[整理]卵圆孔未闭2

[整理]卵圆孔未闭2 卵圆孔未闭(PFO)与不明原因卒中和偏头痛治疗策略 2010-05-26 15:09:02 作者:王广义 候海军 周志彬 冯斌 来源:中国人民解放军总医院 浏览次 数:15 文字大小:【大】【中】【小】 关键字:王广义 卵圆孔未闭 PFO 脑卒中 偏头痛 脑栓塞 近年卵圆孔未闭( PFO)的存在与不明原因或隐源性缺血性卒中发生的关系越来越受到重视。国内外研究发现成年人中约有25,的卵圆孔不完全闭合，千例尸检患者的研究中，PFO检出率为27.3,，30岁以下者为34.3,，80~100岁为20.2,，无性别差异。心脏PFO与病因不明的卒中、偏头痛有关，当右房压高于左房压时左侧薄弱的原发隔被推开，即出现右向左分流，静脉系统微小血栓或未经肺循环过滤的物质经PFO进入体循环引起卒中及偏头痛。据国外统计，有10,~40,的PFO可发生缺血性卒中，即使对该组患者实行抗凝治疗，仍有3,~10,发生脑栓塞。偏头痛患者卵圆孔未闭发生率高达30~40,，有先兆偏头痛患者更高为48-70,。众所周知PFO引发的卒中可致残，引发频繁的偏头痛可使患者自理生活下降，精神障碍，可成为矛盾栓塞的先兆。 1. 卵圆孔未闭(PFO)与不明原因卒中是否需要介入封堵, 1.1 PFO与不明原因卒中的相关性 卒中是我国人群首位的致死原因及最常见的致残原因，约有10,-40,的卒中患者发生卒中原因不明或称为隐源性脑卒中。大量临床数据证实隐源性卒中与PFO密切相关，手术或介入法行PFO封堵术能够有效预防隐源性卒中及缺血性脑病的再发。但是PFO治疗策略在 国内外持续存有争议。 已经证明10,-40,的PFO与隐源性卒中的发生密切相关。美国每年3~10万卒中是PFO所致，由此推算中国至少有15~50万卒中患者是PFO引起。我国偏头痛患病率为0.9,，患偏头痛有时伴功能障碍为原因不明的卒中所致。不明原因脑栓塞患者PFO发生率(39.2,)高于有明确病因的脑栓塞者PFO发生率(29.9,)。特殊职业有潜水史者、飞行员伴偏头痛、TIA发作合并PFO者可致矛盾栓塞，减压病合并PFO者的矛盾栓塞发生率比无PFO者高4.5倍。 2002年PICSS研究(PFO in Cryptogenic Stroke Study)结果强烈支持PFO和隐源性脑卒中的密切相关。多元统计发现PFO介导的矛盾性栓塞是隐源性脑卒中的独立危险因素，其发生与年龄无关。有诸多的病例报道在PFO处捕获栓子， 例1解放军总医院超声证实栓子骑在PFO上 例2:骑在PFO的栓子 手术证实栓子卡在PFO上 深静脉血栓和肺栓塞患者第一年复发卒中的危险性分别增加2.2倍和2.9倍，多数单中心临床研究证实PFO封堵术安全并有效，能显著降低卒中/缺血性脑病的再发率，经导管PFO封堵术现已成为卒中二级预防的手段之一。这些临床证据均证实，PFO介导的隐源性脑卒中具有生物学合理性，矛盾栓塞为脑卒中的病理生理学。 PFO增加隐源性卒中发生的危险因素有以下几种【2】，1. 数据证明PFO大小和隐源性脑卒中的危险相关，与无卒中PFO患者比较，隐源性脑卒中患者PFO大。2.静息状态下存在右向左分流的患者更易患隐源性脑卒中。3.经导管封堵后，有残余分流的比完全封堵的复发脑卒中危险性高。4.合并有房间隔瘤(ASA)患者卒中率显著增高Mas的PFO/ASA研究提示ASA未合并PFO者4年内复发脑卒中或TIA为0;仅有PFO者复发率为5.6,; 而ASA合并PFO者复发率为19.2,。合并ASA者用抗血小板治疗不能得到有效保护，需要经导管PFO封堵术的预防手段。 二级预防的治疗手段(药物或封堵术)观察性研究发现，无论是服用抗血小板药还是口服抗凝药，一年内复发卒中或TIA的风险为3.4,12,。但是，抗血小板和抗凝药组相比，抗凝药组复发的危险较低。口服抗凝药虽为最好的预防手段，但依从性差且出血风险大。因此，PFO为隐源性脑卒中的独立危险因素，介入治疗成为降低风险的独特。 1.2.PFO封堵术及药物对于预防卒中的安全性和有效性 相对于经导管PFO封堵术，药物治疗风险低，但是其有以下缺点[3]:1.药物最主要是增加出血的风险。PICSS和WARSS试验显示药物治疗出血概率为1.5,2.2,，华法林和阿司匹林没有明显区别。尽管出血发生率低，但出血预示者预后不佳，死亡率增加。2.阿司匹林在PFO合并ASA患者中治疗不足以预防复发。3.依从性差，CREDO试验显示只有61,的患者坚持第一年口服两个抗血小板药物。口服抗凝药的依从性更低，因为需要频繁抽血监测INR，且受饮食及患者恐惧出血等因素的影响。在某些情况下如妊娠，药物治疗存在矛盾， 在青年女患者更是应考虑到这一点。 目前大量经导管PFO封堵术研究显示，封堵术预防隐源性卒中发生更为有效[4]。Wöhrle 8个研究998个药物治疗的患者和12个研究2016个经导管PFO封堵的患者。经导管PFO封堵组的卒中或TIA年发生率较低于药物治疗组(1.3vs5.2,)。 Windecker and Meier研究了308个卒中合并PFO的患者4年内不良事件均低于药物治疗组。新一代的封堵器能够达到95,完全封堵。Schuchlenz等报道了280例患者，66例抗血小板治疗，47例抗凝治疗，167例行封堵术，随访2.6年，封堵组的年复发(卒中或TIA)率最低0.6,，抗凝药为5.6,，抗血小板药物为13,，证明封堵PFO后脑血管事件发生率低。 1.3.PFO封堵术用于预防卒中的有效性、循证医学证据 PFO增加隐源性卒中发生的危险因素有以下几种【2】，1.PFO大小和隐源性脑卒中的危险相关，有数据报道，与无卒中的PFO患者比较，隐源性脑卒中患者PFO的大。2.静息状态下存在右向左分流的患者更易患隐源性脑卒中。3.经导管封堵后，有残余分流的比完全封堵的复发脑卒中危险性高。4.合并有房间隔瘤(ASA)患者卒中率显著增高，法国Mas的PFO/ASA研究显示合并ASA者用抗血小板治疗不能得到有效保护，需要经导管PFO封堵术。观察性研究发现抗凝药组复发卒中的危险较低，但口服抗凝药依从性差而且出血风险大。PFO最为隐源性脑卒中的独立危险因素，介入治疗成为降低风险的独特方法。 1.4. PFO和隐源性脑卒中治疗策略 目前大量临床试验及报道强烈支持PFO和隐源性脑卒中为因果关系，矛盾栓塞为其病理生理学机制，PFO已被确立为卒中的独立危险因素，并且经导管PFO封堵代表了一个有价值的治疗手段。特别对于高危患者，封堵术针对矛盾栓塞的病因，消除右向左分流通道，避免长期药物治疗，避免长期使用血液稀释剂，并且避免小量却显著的出血危险。而且，抗血小板治疗对大的PFO或合并ASA时，常常不够，需要进行经导管PFO封堵术。再则，封堵术虽为有创操作，但操作过程只有几分钟，风险和痛苦都很短，不会有任何放射性损害。 Monique等证明了PFO封堵后结果(1年卒中/TIA复发率为0.9,，4年为2.8,)可行。目前为止，还没有公开随机试验来比较经皮PFO封堵术和药物治疗。在美国有两个随机性试验正在进行， CLOSUREI (Evaluation of the STARFlex Septal Closure System in Patients With a Stroke or TIA Due to the Possible Passage of a Clot of Unknown Origin Through a Patent Foramen Ovale) 研究及 RESPECT (Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Est ablished Current Standard of Care Treatment) 研究。但不幸的是，由于入组缓慢，这些随机试验已经受到了阻碍。入组缓慢可能是选择偏差的来源。所有的高危病人都经过经皮PFO封堵术治疗，但不在随机临床实验里面，原因是病人和内科医生都愿意封堵，不愿意入组。试验结论很大程度上依赖于低危病人，这一偏差会缩小两种治疗手段引起的临床事件的不同。CLOSUREII因经费不足未能完成试验。 在我国，每年至少存在着数十万合并PFO的隐源性脑卒中患者，关于经导管PFO封堵术的研究也已经开展起来。但由于认识不足，进展很缓慢。我们已设计对国人进行经导管PFO封堵术的多中心随机性对照试验。由于我国经济水平和医疗制度和国外不同，也许我们不会出现国外的情况。但有了国外的教训，我们应当尽可能使符合条件的患者参加试验，避免大量高危患者不入组而直接进行封堵。 2.卵圆孔未闭(PFO)合并偏头痛是否需要介入封堵, 近年来发现PFO可引起偏头痛，其偏头痛的程度较重，其性质表现为一侧头部的搏动性疼痛，伴有畏光畏声、恶心呕吐，常不能正常工作学习、持续1天或更长。少数偏头痛患者每次伴有发作前的先兆感觉信号，常见有闪光幻觉和其他视觉缺损。 2.1 PFO与不明原因的偏头痛的相关性 国外报道，偏头痛患者卵圆孔未闭发生率为30~40,，有先兆偏头痛患者更是高达48-70,。最近研究表明人群中有12,的患有偏头痛，其中以女性居多。偏头痛先兆的发生 在原因不明的卒中和PFO患者中的比例为52,，而在单纯PFO患者中占48,。另外，在偏头痛患者中MRI证实PFO的发生是没有偏头痛患者的13倍。国内尚无报道，我院通过经颅多普勒(TCD)微泡试验法检测卵圆孔未闭，初步结果与国外一致。所以如果患了偏头痛，再进一步检查是否患了卵圆孔未闭是非常必要的。 通常检查卵圆孔未闭的方法，常用通过静脉注射手振生理盐水法(微泡试验)，使用经颅多普勒超声(TCD)、经胸超声(TTE)、经食道超声(TEE)等手段可以检查出RLS。经胸超声简单无创，但检出率低，配合声学造影，有经验的超声医生才能使检出率达到80,。而经食道超声和经颅多普勒微泡实验法的检出率都相当高，均达95,以上，被称作检测卵圆孔未闭的金;有报道微泡法经颅多普勒超声检出率达99,。经食道超声为有创检查，检查过程要承受痛苦，检查时患者不易配合检查，都限制了其应用。而经颅多普勒微泡试验法克服了以上缺点，为目前最流行的检测卵圆孔未闭的方法。 许多研究通过这些技术，发现有先兆偏头痛(migraine with aura, MA)患者中RLS的患病率较高。有PFO的无先兆偏头痛(migraine without aura, MO)仍然高。 Del Sette 和Anazola通过双侧大脑中动脉和基底动脉的TCD检查结果为，MA患者中有41,存在RLS，患病率显著高于正常人群; 和青年人原因不明的脑梗死或TIA的患病率相当。Schwerzmann等通过TEE研究也发现，在偏头痛和对照组小分流的发生率相同;而偏头痛患者中，中到大分流显著。Wilmshurst等研究了患减压病的潜水员中偏头痛的发生率，存在大分流(特别是自然呼吸时)的RLS中，MA患病率高。结论为大的分流可能诱发偏头痛，特别是MA。 MA和PFO的联系说明两者为共患疾病，可能存在相同的遗传模式。Wilmshurst等了常染色体显性遗传的大PFO或房间隔缺损合并房间隔瘤(ASA)家族，发现偏头痛的遗传性和房间隔异常的遗传相关，这并不是由于两者的基因相邻，而是由于分流的关系，因为一些家庭成员行PFO封堵后，偏头痛能缓解。遗传导致的心内膜发生的不同生长，形成PFO，进一步形成的内皮细胞和血小板相互间的异常使得易患偏头痛。1993年就有人发现，50,的遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)都患有MA，而许多HHT都存在肺部分流(动静脉瘘)，这说明PFO发生MA可能是通过RLS引起的，最近对HHT的研究发现，肺内的动静脉分流和偏头痛有关，更证实了这一说法，偏头痛合并动脉血氧分压降低的患者应想到肺内分流，必要适应行肺动脉造影明确肺动静脉漏所致的肺内分流。 PFO在MA中患病率明显增高，这与对不明原因脑梗死的研究结果一致，说明偏头痛的可能机制是矛盾栓塞。矛盾栓塞引起短暂闭塞的动脉供血区低灌注，引起局部神经系统症状。 Hadjikhani，2001，Proc Natl Acad Sci,USA 的fMRI研究表明，视觉先兆患者的枕叶皮层有短暂性低灌注，TCD和SPECT研究发现，PFO患者更易出现后循环血栓。并且，Kruit,2004,JAMA谈到在频繁发作MA的患者中，亚临床的后循环供血区梗死的发生率增加了15倍。Milhaud, 2001,Neurology认为青年人偏头痛梗死更容易发生在后循环。Couch,1977,Neurology;Zeller，2004和J Neurol Neurosurg Psychiatry偏头痛患者血小板聚集的增加支持这种矛盾栓塞做为偏头痛病因的假说。Buring,1990,JAMA;Bensenor，2001，Cephalalgia;Fragoso,1997，Headache;Wammes,van,2004,Headache都谈到抗血小板药物和抗凝药都在一定程度上减少了偏头痛的发生频率。激发偏头痛的条件为PFO开放及肺内通道的开放，引起偏头痛的物质如:生物胺类(如:5-HT)及一些大分子物质，微泡激活了血小板黏附过程，释放5-HT。左房面封堵器激活左心的内皮细胞激活血小板使5-HT释放增多。Buring,1990,JAMA和Bensenor，2001，Cephalalgia也认为抗血小板药物氯吡咯雷和阿斯匹林对偏头痛的作用支持这一学说。 2.2 PFO封堵术用于预防偏头痛的有效性、循证医学证据 对于有效性显示几项研究都是回顾性的无对照研究，存在方法学的缺陷，都证明了偏头痛可能得益于PFO封堵术。 研究32个PFO和5个房间隔缺损(ASD)。其中29个存在减压病;结论为在一些存在大分流的严重偏头痛患者，PFO封堵可能使偏头痛不再发作或减轻。Schwerzmann等对PFO引起的矛盾栓塞进行了封堵。Reisman等对162个矛盾脑栓塞的患者进行了PFO封堵术。 Azarbal等回顾评估了89个的不明原因卒中患者，偏头痛患病率为42,，其中62,为有先兆者，封堵术后一年，有60,的偏头痛完全缓解(MA缓解率为75,)，其余40,部分缓解。 上述研究表明PFO封堵后偏头痛会明显好转，而非偏头痛的头痛没有像偏头痛一样改善，说明PFO和偏头痛之间存在某一病理生理学机制。然而上述研究也发现，偏头痛好转和PFO封堵程度有相关性。一些不完全封堵的患者，其偏头痛发作频率和强度显著减低。因为在封堵后至少使分流量减少了，所以，PFO和偏头痛的关系可能依赖于分流量的大小。 质疑这些偏头痛患者多是来自矛盾脑栓塞和减压病，不能代表整个偏头痛人群。数据来自回顾，偏头痛频率和严重度的报告存在显著偏差。偏头痛患者回忆超过6年以上。Buring,1990,JAMA和Bensenor，2001， Cephalalgia 认为每天使用抗血小板治疗可能会有助于偏头痛的改善。样本小;非标准化及非随机化。有的患者用Amplatzer伞封堵后出现频繁发作头痛，封堵后的残余分流在持续性偏头痛中的作用。老的封堵器表面有微血栓所致。至少是部分由于化学物质通过PFO的通道而引起的。 2006年3月意大利学者Giardini教授研究发现，封堵PFO治疗脑缺血、偏头痛、长期随访脑缺血、偏头痛，复发率低，结论为经导管封堵PFO是治疗脑缺血和偏头痛的良好方法。PFO应当通过TTE或TEE来明确，因为TCD对RLS敏感，但不能区分是PFO分流还是肺内的分流(如肺动静脉畸形，肺动静脉漏)。 MIST试验(STARFlex封堵PFO)结论为封堵器封堵未闭的卵圆孔治疗偏头痛疗效确切，更长期的MIST数据分析有可能揭示哪些患者更可能对治疗表现出明显的效果，封堵卵圆孔治疗脑缺血长期疗效肯定。许多观察性的研究已经揭示PFO封堵术可以使偏头痛减轻。MIST研究证实了这种关系是确切存在的。虽然目前还没有得到偏头痛完全停止的主要终点，但是次级终点(偏头痛频率/严重度的降低)的阳性发现使得在未来的研究中增加了一些令人感兴趣的地方。 RESPECT试验使用的是Amplatzer(AGA Medical)装置，而CLOSURE试验使用的是CardioSeal装置，这两项研究入选的都是年龄在18~60岁的PFO患者。这些患者都接受了PFO封堵术或是在药物治疗后接受PFO封堵治疗。 由瑞士组织进行的一项国际多中心前瞻性随机研究，比较应用Amplatze封堵器和药物治疗对并发反常栓塞的PFO患者疗效，调查应用Amplatzer PFO封堵器经皮封堵PFO在预防有症状再发性血栓栓塞方面是否优于或相等于药物治疗，以试图证明PFO封堵治疗与药物治疗相比血栓栓塞再发生率较低。导管封堵PFO是预防矛盾栓塞的方法之一，目前已有10余种封堵器用于临床，最常用的封堵器有3~4种，操作较以往简便，成功率高，并发症少。 Carlo等(2009)报告82例偏头痛患有PFO合并亚临床脑MRI损伤经患者，经皮封堵后发现偏头痛发作频数及程度明显减少(P<0.01)。 我国对PFO与不明原因卒中及偏头痛关系的研究甚少，有少数小组实验报道及综述性报道。国内王广义等从2000年3月-2009年8月采用进口AMPLATZER 封堵器和改良的AMPLATZER封堵器经导管封堵卵圆孔未闭120例(其中多孔房缺20例;卵圆孔合并房间隔瘤30例)患者，年龄15岁-72岁(43.2?6.3岁)，其中脑的矛盾栓塞80例，偏头痛40例，封堵后脑的矛盾栓塞未再发生，偏头痛的减少率为90,，偏头痛的程度减轻，偏头痛发作间期逐渐延长。2005年3月解放军总医院针对偏头痛开展了经颅多普勒超声检查， TCD 44例先兆偏头痛被列入研究，年龄15-51岁(30.3岁)其中20例做了封堵术，本研究的患者偏头痛的减少率为85,。 AMPLATZER DEVICE 流行病学资料显示，我国的PFO患病率(尸检)与西方国家相当，而卒中及偏头痛的患病率并不比西方国家低，而较多的偏头痛患者常不去诊所看病，口服APC 或去痛片以缓解症状，而国人的头痛的耐受性比西方国家要好，主要还是认识不够。只是症状较重的患者，有的已经发生了脑梗塞才去医院看病，笔者就曾遇到多名患者，TCD检测有PFO存在，TEE也证实有PFO，患者只是住在神经内科对症处理，为减少患者残疾给社会和家庭带来负担，因此心血管医生和神经病学医生都应该对此引起足够的重视。因此增加国人偏头痛这方面研究经费就显得十分重要。 3.PFO封堵术用于预防卒中和偏头痛的手术的安全性 许多研究都认为经导管封堵耐受性好，虽然有并发症，但是微不足道，不良事件报道在1-8,的患者出现。Wöhrle J总结了11个研究 1970个PFO封堵的患者，0.2,发生TIA，0.3,发生心脏填塞，1.1,发生置入物血栓，但没有死亡、心肌梗塞、卒中或其他引起长期后遗症的事件。较严重的并发症为术后封堵器表面血栓形成，一旦发生，就有必要移除封堵器。加强双重抗血小板治疗可以把封堵器血栓风险性降到更低。新一代的封堵器发生率极低(<0.5,)。并且释放封堵装置导致心脏填塞的发生率不到0.1,。 多项研究显示封堵术后可存在残余右向左分流，这类患者需服抗凝药或抗血小板药一直到残余分流消失。消除矛盾栓塞的风险。随着技术的提高，封堵器不断更新换代，残余分流会逐渐减少。有报道显示，经导管PFO封堵患者有7-15,会新发房颤，经常发生在老年患者及STARFlex装置者，多于封堵术后4周内发生。封堵派认为，它是自限性疾病，能 够自动转复为窦性心律。 4.PFO封堵术的适应症，药物治疗、介入治疗及外科治疗 4.1 药物治疗:包括抗血小板抗凝药物治疗。 4.2 介入治疗:经皮或经导管cardio-seal, starflex, PFO-star, Amplatzer，premere, spiderTM,helex, biostar, solysafe, Figulla等封堵器封堵PFO及经皮经静脉用射频能量粘合继发隔及原发隔，从而使PFO闭合，该方法不在心脏内留置任何器械，手术过程中传送导管始终位于右房，消除了器械进入左房的风险。封堵后偏头痛等症状不再发作，能取得良好效果。介入治疗减少了开胸手术、体外循环的痛苦，并且成功率高，有逐渐取代前者的趋势。 4.3 外科手术治疗:手术缝补PFO，需要开胸手术、体外循环，创伤大痛苦，并发症多，术后恢复慢，患者不愿接受等缺点。 4.4 大多数学者认为有下列适应症应对PFO进行介入封堵术:?具有不明原因卒中病史，同时证实有PFO存在右向左分流者;?有先兆症状的偏头痛合并PFO患者;?PFO合并房间隔瘤;?多孔房间隔缺损;?PFO伴随反复发生肺栓塞并DVT;?右向左分流的大PFO;?10 mm以上的大PFO;?反复发作神经及精神症状;?有PFO的潜水员。目前我们已研制出新的PFO封堵器，正着手进行国人的PFO封堵研究。 NEW PFO DEVICE 如果发现了自己患有卵圆孔未闭，并不是每一个患者都要治疗。因为卵圆孔未闭发生率达人口的四分之一，多数都无症状。如果发现了卵圆孔未闭，可咨询医生，只有一部分的分流量较大，出现并发症的卵圆孔未闭才考虑介入或外科手术治疗。偏头痛患者发生卵圆孔未闭是否要治疗尚无统一标准，但一定要进行综合考虑，因偏头痛发作频繁影响患者自理生活 时可考虑介入封堵治疗。卵圆孔介入封堵手术为治疗不明原因或隐源性脑卒中及偏头痛提供 了一个新的可能治愈的方法，使该病可能不在是一个终身疾病。