胸腺肽α1的作用机制和临床应用

胸腺肽α1的作用机制和临床应用 胸腺肽α1的作用机制和临床应用 ISSN1007—8738细胞与分子免疫学杂志(ChinJCellMollmmuno1)2006,22(4 胸腺肽0c1的作用机制和I临床应用 547 文章编号:1007—8738(2006)04—0547—03 张久聪,董茜,邵彬 (第四军医大学口腔医学系,陕西西安710032;武警陕西总队医院传染病科,陕西西 安710054) [关键词]胸腺肽otl;作用机制;临床应用 [中图分类号]R392.12[文献标识码]A 胸腺肽1(thymosinalpha.1,Ted)是Low等..在20世纪 70年代末期从胸腺素第5组分(TF5)中分离纯化的一种小分 子生物活性多肽.Ted能够增加抗原或致有丝分裂原激活的 T细胞分泌IFN,IL-2和IL.3等多种细胞因子及T细胞表面 细胞因子受体的表达,影响前体NK细胞的募集.使其在暴 露于细胞因子后变得更有细胞毒性.Ted作为免疫调节剂已 广泛用于各种疾病的诊断和治疗,如AIDS,感染,变态反 应,自身免疫病,神经内分泌疾病,各类肿瘤的治疗以及化 疗后的免疫功能的恢复等.但目前大多数医学界人士仍否认 或忽视Ted的治疗效果,主要的原因是由于有关这方面研究 资料的缺乏.鉴于此,我们对Ted的作用机制和临床应用进 行综述. lT的作用机制 Ted是由28个氨基酸组成的多肽,其组成为:Ac.Ser. Asp?-Ala?-Val??Asp??Thr??Ser??Ser?-Glu?-lie?-Thr?-Thr?-Lys??Asp??Leu??Lys?? Glu.Lys.Lys.Glu.Val—Val—Glu—Glu—Ala.Glu.Asn.OH.相对分子 质量(肘)为3108,PI为4.2.美国SciClone公司生产的药品 日达仙(Zadaxin)是一种人工化学合成的Ted,每支产品含 Ted1.6mg,供皮下注射.该产品的pH为6.8,血浆半衰期 约2h.每次注射后使外周血中Ted的浓度增加约50,100 倍,2h后可达50g/L.在慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型 肝炎(CHC)的治疗中,每周2次注射,在肿瘤患者化疗过程 中,每周2次或每天1次注射,应要根据具体情况给药. Ted属于一种生物反应调节剂(biologicalresponsemodifi— ers,BRMs).正常成人血浆中Ted的浓度大约0.1,1L, 内源性的Ted可以在血浆中检测到,但是目前内源性Ted的 来源,调节和释放机制仍然未知.Ted广泛存在于胸腺上皮 细胞,外周血,大脑,垂体,精液,滤泡液和羊水中,尽管 Ted的作用机制还不太清楚,但已经发现其在机体免疫应答 过程中扮演重要的角色,并且认为其可能是通过增强T细胞 收稿日期:2006—03—13;接受日期:2006一o4—06 作者简介:张久聪(1985一),男,甘肃景泰人,2002年级学员 2004年级学员.Correspondingauthor Tel:029?82313733:E.mail:shaobin2008@163.com 功能而调节免疫系统的,概括起来大致有以下几个方面: 1.1免疫调节作用(1)诱导和促进胸腺细胞的分化和成 熟:Ted可促进胸腺内的骨髓干细胞转化为T淋巴细胞.并 进一步分化为T细胞不同的功能亚群,这是Ted最基本的调 节作用.(2)刺激干细胞增殖并增加NK细胞,CD4,CD8 T细胞的产生:将Ted加入骨髓干细胞与胸腺上皮共同培养 时,可增加CD4T细胞的数量,及IL-7的产量(胸腺生成素 的刺激因子).在大鼠结,直肠癌中,Ted和IL.2能够逆转 化疗后受抑制的CD4T细胞数量.Ted增强患者体内 CD3,CD4和CD8T细胞的产物,特别是CHB和癌症患 者,以及甲型流感病毒感染小鼠和应用皮质醇后免疫功能受 抑制的小鼠.在多个动物模型,实验者和HIV感染的患者 中,还发现Ted具有增强NK细胞活性的作用,在病毒感染 性疾病中十分重要j.(3)在肿瘤坏死因子(TNF.)存在 或不存在的条件下,Ted可促进骨髓来源的树突状细胞(DC) 成熟分化并增强其功能,而DC直接影响T细胞的成熟和分 化.研究表明7j,Ted不但促进表达CD4的树突状细胞 的分化并活化其标志分子,而且能促进CD4的表达并提高 由TNF.诱导的成熟标志分子的上调水平.(4)Ted增加 Thl细胞因子的产生:Ted可增加IFN一,IL-2及IL-3的产 生,通过丝裂原或抗原的激活增加IL.2受体的表达.Thl反 应伴随着显着的抗病毒反应,Th2反应则伴随着病毒感染的 持续和免疫逃逸.在CHC的治疗中,Ted可增加病毒阳性患 者外周血单个核细胞(PBMC)中Thl细胞亚群和IL-2的产生. (5)调节海马神经元突触传递的作用:胸腺内皮产生的胸腺 激素除了具有免疫调节作用外,还活跃于神经系统及内皮周 围.有研究报道,摘除了胸腺的小鼠在认知能力和记忆上 有所衰退,提示胸腺激素对认知过程和神经系统功能有调节 作用.还有研究表明,鼠的中枢神经系统特定神经丛可表达 Ted,激活由蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)调节的几 种信号传导通路,激活有丝分裂原活化的蛋白激酶(p42/44 MAPK),从而活化骨髓干细胞来源的巨噬细胞..(6)减少 T细胞凋亡:Ted可对抗地塞米松诱导的胸腺细胞凋亡,降低 地塞米松或抗CD3抗体诱导的荷瘤小鼠中T细胞的凋亡, 其机制可能与增加PKC和cAMP,增加抗凋亡的bcl-2基因和 减少前凋亡蛋白基因bax,bad和fas的表达有关. 1,2抗病毒作用(1)增加MHC.I类分子的表达:病毒感 染的细胞或肿瘤细胞减少MHC.I类分子的表达,故可逃逸 548ISSN1007—8738细胞与分子免疫学杂志(ChinJCellMolImmuno1)2006.22(4 免疫系统的监视.在培养细胞中加入Totl可增加MHC—I类 分子的表达,从而提高免疫系统对肿瘤细胞识别的功能,识 别MHC—I类分子表达缺陷的细胞.Ted增加免疫识别受 染细胞的机制可能与NFKB的抗凋亡,IL一2产量的增加和谷 胱甘肽的效应等相关.(2)抑制病毒复制:在治疗CHB的动 物实验中,Totl可显着降低循环血中病毒的量.实验还表明, 与安慰剂相比较,Totl能降低肝细胞癌的发病率.此外 Ted还可抑制培养的多种非小细胞肺癌细胞系的生长,抑制 体内肿瘤细胞的生长,防止小鼠肺腺瘤和大鼠乳腺癌的发 生. 1.3调节基因表达通过基因芯片技术从人PBMC中提取 出的mRNA的分析发现,Totl不仅可以诱导MAP激酶级联基 因(MAP-kinasecascadegenes),上调细胞因子基因(IFN一, NGF-13),MHC—I和MHC一1I类分子相关基因,而且还能上调 一 系列的免疫反应调节基因(如MIG,MCP一3,RANTES,SDF一 1,DC—CK1,STCP-1,ENA-78等),3种同的Toil样受体基 因,IL一18,整合素-B5,IL一15受体和粒酶A基因等,提示了 Totl有刺激抗原递呈细胞的作用.而IL-7,干细胞生长因子 和造血蛋白1基因表达的上调则提示了其在免疫细胞生长中 的作用.这些新的发现都在蛋白质水平运用不同方法得 以证明,它们将有助于进一步揭示Totl的作用机制. 2临床研究及应用 2.1在AIDS治疗中的应用过去2O年,胸腺制剂曾根据 其制备类型及生化组成在临床上作为免疫治疗剂试用于免疫 缺陷病患者.由于前期的临床研究显示,Totl联合疗法在治 疗感染和肿瘤中获得颇有希望的结果,故在临床上已进行了 不少的I/1I期临床研究.其中有一研究将叠氮胸苷(AZT), Totl和IFN-联合用于治疗AIDS的研究,表明可提高CD4 T细胞的数量,降低HIV的滴度,且毒性作用不明显.但若 CD4T细胞的数目在200/txL以下时,Tot1加聚乙二醇 (PEG)-IL-2的联合疗法就为无效.Totl在AIDS临床治疗中 的应用,一方面可提高抗病毒的疗效,另一方面可逐渐恢复 患者的免疫功能,抵抗致命性的继发感染.虽然CD4T细 胞的计数在HIV感染中已被用于作为一种判定患者预后的指 标,但此免疫指标在免疫缺陷症治疗中的意义仍不明确. 2.2在CHB治疗中的应用Totl初步试用的结果表明其在 肝功能的恢复中具有良好的效果.近年来,Totl开始用于 CHB的治疗,美国进行的?期,?期实验的结论不尽一致, 其反应率分别为75%和25%.国内13个单位联合进行了 Ted治疗乙型肝炎的临床研究,Totl组96例,治疗后HBV DNA及HBeAg两项转阴者45例(46.9%),Totl加干扰素组 54例,两项转阴者33例(61.1%).意大利的研究资料表明, 停药后1—5个月内仍可使78%的患者保持疗效.还有一些 国外的资料,由于例数不多,结果有些矛盾.我们"在相关 的临床荟萃分析中总结了Ted治疗CHB的疗效,通过对国外 7个研究Ted单用治疗CHB的随机对照实验进行临床荟萃分 析,发现Ted单用的疗效(38%)几乎是对照组(13%)的3 倍,与IFN治疗相比,不仅表现在能有效地减少HBV的复 制,不良反应较少,机体有较好的耐受,而且诱导了一个持 续的递增的血清AIJT复常和HBVDNA的清除,从而认为 Ted单用治疗CHB能取得较好的临床治疗效果.近年来已有 较多采用Ted和IFN—或拉米夫定联合治疗CHB的报道,并 取得了良好的效果. 2.3在CHC治疗中的应用CHC的治疗已有1O余年的历 史.9O年代初,单用IFN治疗,仅有不到10%的CHC患者获 得持续性肝功能改善和HCVRNA阴转,远期疗效不佳.目 前,治疗CHC的方法仍有限,特别对于基因型1型.所以, 寻求新的CHC的治疗途径迫在眉睫.近年来,Ted已开始用 于CHC的治疗,由于患者对Ted的治疗表现出较好的耐受 性,故可能成为一种较好的治疗药物,具有广泛的临床应用 价值.我们对国外7个样本(共202例)的应用Ted治疗CHC 的随机对照实验进行了临床荟萃分析,发现Ted治疗组的疗 效(50%)几乎是对照组(12%)的4倍,在统计学上差别显 着.提示,Ted单用或联合其他药物治疗CHC能取得较好的 治疗效果,与IFN和利巴韦林治疗相比较,不仅能有效地减 少HCV的复制,不良反应少,机体耐受较好,而且诱导了一 个持续的递增的血清ALT复常和HCVRNA的清除. 2.4在重症肝炎治疗中的应用重症病毒性肝炎患者处于 体液免疫亢进,细胞免疫功能低下的状态,应用Ted治疗后, 可增进患者细胞免疫力(如IL一2,IFN-,IFN一分泌的增加), 同时可抑制对人体有害的炎症因子,减轻肝脏损伤的程度, 提高重症病毒性肝炎患者的生存率.动物实验证实,Ted能 促进中性粒细胞和NK细胞的活性,从而提高抗菌素的疗效, 并能降低由于长期应用抗生素后并发真菌感染的副作用.研 究表明,在内科综合治疗的基础上,加用Ted调节人体免疫 功能,能够使重症肝炎患者的临床症状和体征明显好转,肝 功能明显改善,不良反应少,患者的耐受性增加. 2.5在肿瘤治疗中的应用肿瘤的发生,发展及转归与机体 的免疫功能密切相关,当机体免疫功能下降或肿瘤细胞的发 生超出免疫监视和免疫清除时,就可能形成肿瘤.恶性肿瘤 患者存在明显的免疫功能紊乱,主要表现为细胞免疫功能的 下降.化疗又可进一步抑制其已经降低的免疫功能.应 用Ted治疗后,多项免疫学指标包括T细胞亚群,尤其是NK 细胞活性得以明显改善,对进行化疗的晚期恶性肿瘤患者应 用Ted具有明显的辅助治疗的作用.Giuliani等…的报道表 明,Ted可提高肿瘤相关抗原的表达,增强MHC—I类分子的 表达,并可通过诱导特异性的CD8T细胞,激发CTL的杀 伤效应.Stefanini等报道了应用1治疗肝细胞癌的疗 ISSN1OO7—8738细胞与分子免疫学杂志(ChinJCellMo】Immuno1)2006,22(4 效.认为Tctl治疗期间,CD16及CD56细胞的计数增加, 随后CD8T细胞的计数亦增加.Garaei等综述了Tctl联 合疗法治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和恶性黑色素瘤的研究, 认为Tctl联合治疗组的生存率明显地高于对照组,对瘤体不 大者的疗效更显着.Rasi等叫认为连续注射Tctl可提升白 细胞数,恢复NK的活性.Tcd治疗肿瘤,一方面是由于提高 了T细胞抗肿瘤的功能,另一方面使机体因肿瘤及化疗药物 引起的低下的抗感染力有所提高.现已证实Tctl对下列肿瘤 治疗有效:恶性黑色素瘤,肺癌,白血病,鳞状上皮细胞癌及 直肠结肠癌,其中治疗黑色素瘤和肺癌的研究报道较多.总 之,对肿瘤患者使用Tctl进行辅助治疗是有积极意义的,能 够增强患者的免疫功能,减轻放(化)疗引起的毒副作用,提 高患者的生活质量. 3结语 综上所述,Tctl作为一种生物反应调节因子,可促进T 细胞及NK细胞的分化与成熟,促进致敏T细胞经各种有丝 分裂原或抗原激活后分泌各种细胞因子及增加IL-2受体的表 达,并增强Th细胞的免疫功能,从而使机体能更有效地发挥 其免疫防护作用.Tctl作为一种免疫调节剂正越来越受到医 学界的重视,其对免疫缺陷病,慢性乙型肝炎,慢性丙型肝 炎,重型肝炎及肿瘤等疾病的治疗效果较明显,具有较高的 临床研究价值和应用前景.目前,关于其可能的机制尚处于 实验室探索阶段.以上研究的例数还较少,还需要更多的病 例,更深入的实验来证明Tcd的具体作用机制,以为今后其 在临床上更好的应用奠定理论基础. 参考文献: [1]LowTL,GoldsteinAL.Thymosins:structure,functionandtherapeu— tieapplications[J].Thymus,1984,6(1—2):27—42. 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