细支气管肺泡癌

细支气管肺泡癌 关键词: 细支气管肺泡癌  细支气管肺泡癌 (bronchioloalveolar carcinoma, BAC)在 wHO分类中归于肺腺癌。自1876年 malassez 报道本病以来～尽管进行了广泛的研究～不但病因发病机理未阐明～而且其组织发生、亚型分类、以及究竟是肺腺癌的亚型～还是肺癌的独立类型等等均无统一认识。近年来发达国家的一些研究资料表明～ bAC的发生率明显上升。 barsky等,1,统计分析了1955，1990年1 527例肺癌各种类型构成比的动态变化发现～鳞癌从 56.1%(1955，1960年)下降至22.2%(1986，1990年),同期～肺腺癌(包括 bAC)从14.6%上升至46.5%～大大超过鳞癌。 bAC的增长尤为显著～1955，1960年仅占肺癌的5%～70年代以来迅速上升～至1990年已达24%～几乎与鳞癌相等。而非 bAC肺腺癌变化不明显～表明肺腺癌的上升主要是 bAC发生率增长所致。这与 auerbach(美国1991年)和 ikeda(日本1911年)的研究结果大致相同。 bAC患者平均年龄低于非 bAC腺癌～前者为59.2?11.5岁,后者为64.1?13.5岁。女性肺癌1/4以上为  bAC～十分突出,1,。 一、 bAC的组织学分型 bAC在镜下观察其基本特征和4项诊断(周围型病灶、非来源于中央支气管、肿瘤细胞沿肺泡间隔生长、肺外无原发性腺癌)已被广大病理工作者接受。有关亚型分类尚无统一意见。各家从自己的认识提出各自的组织学亚型～如 manning等将 bAC分为?型和?型两个亚型。阎培莎、李维华根据组织结构和细胞形态将 bAC分为4型即肺泡型、乳头状型、粘液型和混合型。近期的文献将 bAC分为3型,2,:粘液型、非粘液型和硬化型。 1.粘液型:约占 bAC的42%～形态改变与 maning等的?型 bAC和阎培莎、李维华,3,的粘液型基本相同。细胞呈杯状细胞样～光镜、电镜和组织化学检查均具粘液细胞的特征～往往无间质纤维化～间质无慢性炎症细胞浸润～形态学上很难与转移性腺癌～特别是来自结肠和卵巢的腺癌鉴别。 2.非粘液型:约占48%～与 manning等提出的?型 bAC基本相同。细胞呈立方形或柱状～表面拱出～可有多核巨细胞～嗜酸性核包涵体。间质常有一定程度的结缔组织增生～淋巴细胞浸润,电镜观察见瘤细胞有 clara细胞或?型肺泡上皮细胞分化的特点。?型肺泡上皮细胞分化的 bAC可出现核内包涵体～其性质未 确定～一般认为是表面活性物质阿朴蛋白 (surfactant apoprotein)。 3.硬化型:约占10%。光镜、电镜下观察均与非粘液型相同。不同之处在于本型肿瘤中央区有硬化灶。有作者将此型归类于“疤痕”～是疤痕诱发癌～还是癌引起的结缔组织增生反应导致硬化?尚不清楚～有实验证明肿瘤内的胶原是新生的～支持疤痕是结果而不是原因。以上3型以非粘液型预后较好。 从组织学分型可以看出～ bAC实际上是一类异源性肿瘤～可能来源于细支气管上皮的 clara细胞、化生的粘液细胞或?型肺泡上皮细胞。有人认为来源于支气管上皮的干细胞～向不同方向分化从而显现不同的表型。 二、 bAC的大体分型,1，3, bAC发生于细支气管肺泡～故大体表现为周围型或弥漫型～周围型肺癌约41%为 bAC。根据肿瘤结节的数量～周围型分为单个结节型和多结节型。单个结节型约占38%～多结节型25%～弥漫型37%～多结节型又可以进一步分为3型:(1)1个肺叶内有多个互不相连(多中心)病灶(占16%),(2)一侧肺累及多个肺叶(6%),(3)双侧肺受累(3%)～过去认为多结节是气道或淋巴道肺内播散的结果。最近有文献报道～部分病例结节是多克隆起源～提示多结节型不一定都是肺内转移～也可能是多中心发生～多结节型可以发展成为弥 漫型。 bAC的临床表现和预后与大体分型关系密切～例如多数患者病变累及一侧肺～且病灶位于肺外周部～单个结节～不影响大支气管～可以长期无症状～40%，60%患者因其它原因做胸部 x线检查时发现。弥漫型患者预后较差。 三、 bAC的免疫组织化学 bAC的免疫组化研究比较广泛～涉及肿瘤的标记～基因蛋白～生长因子～以及肿瘤的间质成分等。 1.表面活性物质阿朴蛋白(SAP):是从肺表面活性物质中提取的一种非血清蛋白～分子量7 200，10 000～其抗体可与表面活性物质特异性结合～对诊断?型肺泡上皮分化的 bAC有特异性,3,。此外～还有分子量为35 000的阿朴蛋白 sAP35。 2.KP16D3蛋白: kP16D3单抗是用猴的肺泡灌洗液经层析提取～ kP16D3蛋白～再用蛋白免疫小鼠制备的单抗～ kP16D3蛋白由?型肺泡上皮细胞合成、贮存、分泌～正常的和增生的 clara细胞、?型肺泡上皮细胞免疫组化染色均阳性(反映 clara细胞与?型细胞在胚胎发生学上有联系)～非粘液型 bAC阳性～粘液型 bAC、鳞癌、腺泡状腺癌、小细胞癌均阴性。其特异性、敏感性均比 sAP强。文献报道用于 bAC诊断的特异性抗体均系各个实验室自己制备～还不能广泛应 用。 3.CD44V6,4,: cD44是跨膜糖蛋白家族～其异构体 cD44V6与肿瘤的侵袭和转移有关。向粘液细胞分化～不管是 bAC粘液型或非 bAC腺癌均不表达 cD44V6～向?型肺泡上皮或 clara细胞分化的细胞是否表达取决于其生长方式和瘤细胞与间质的关系。沿肺泡呈浸润生长的瘤细胞高水平表达,浸润生长过程中随间质反应的增强逐渐消失表达～表明 cD44V6～表达与肿瘤的浸润进展相关。 4.整合蛋白(Integrin),5,:二聚体的跨膜蛋白～由α1-6～ v～β1，4等亚单位组成～介导细胞与细胞～细胞与周围基质之间的相互作用～从而影响一系列生理、病理过程～包括肿瘤的浸润转移等。支气管与肺泡上皮表达的亚单位和表达强度不完全相同～不同表型的肿瘤表达的亚单位也不一样～ bAC的表达与正常的肺泡上皮基本一致～α1,3～β1强表达～α v弱表达～其它亚单位皆不表达～非 bAC腺癌α3.6.V.β1强表达～β4中度表达～整合蛋白的免疫组化染色可以用于鉴别 bAC与非 bAC腺癌和转移性腺癌。 5.表皮生长因子和转化生长 1因子,6,:生长因子是参与细胞增殖分化的调节因子～有些癌基因可以直接表达生长因子～若持续大量表达可通过 自分泌刺激使具有相应受体的细胞持续生长～乃至恶变。有关 bAC与生长因子的关系报道甚少～我室用免疫组化方法检测了 bAC和增生的细支气管肺泡上皮(BAH)的表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α、β(TGFα、 tGFβ)、表皮生长因子受体(EGFR)、转化生长因子β受体-1(TBR-?)、以及细胞信息传递的关键成分蛋白激酶 c(PKC)～结果正常细支气管肺泡上皮、小血管内皮细胞 eGF、 tGFα均阴性。 bAC、 bAH阳性～ bAC的阳性率与阳性强度比 bAH高～轻中度不典型增生 eGF、 tGFα表达弱阳性～重度不典型增生表达强阳性～正常细支气管肺泡上皮、小血管内皮细胞 eGFR、 pKC少量细胞阳性～ bAC、 bAH表达均增加～二者阳性率无差异～但强阳性率 bAC高于 bAH。 以上结果揭示不典型增生～尤其是重度不典型增生和癌变的细支气管肺泡上皮细胞可合成分泌 eGF～ tGFα～ tGFβ～通过自分泌作用于自身的 eGFR～ tβ r-1～可能对细胞的增生～恶性转化和癌细胞的生长起重要作用。 6.细胞外基质,7,:有作者用免疫组化方法研究了 bAC和非 bAC腺癌细胞基质的层粘连蛋白(LN)～纤维粘连蛋白(FN)～?型和?型胶原。发现粘液型、非粘液 型以及硬化型边缘部位的癌有完整的基膜,硬化型中央部包埋在纤维间质中的腺体和非 bAC腺癌一样～基膜断裂消失。另有报道～?型 bAC(Manning分类)LN和?型胶原包围瘤细胞形成基膜结构～与邻近正常组织的基膜一样呈线状。 fN广泛分布于肺间质～并沿基膜呈斑点状分布～?型 bAC?型胶原和 fN呈斑点状或线状～ lN消失或在细胞周围呈断裂的短片～与非 bAC腺癌所见相同。作者认为根据基膜的表现只有?型 bAC符合 wHO的标准。 四、 bAC的癌基因变化 尽管癌基因的致瘤作用受到人们的重视和研究～但有关 bAC癌基因变化的文献报道不多～且实验结果不完全一致。 1.ras基因: ras基因是具有生物学普遍意义的原癌基因～由 k-ras～ h-ras和 n-ras 组成 ras家族～其表达产物为 p21蛋白～被认为是肿瘤发生的“启动因子”。 rusch等,8,用 pCR扩增、寡核苷酸杂交技术检测20例 bAC的 ras基因～仅2例有 k-ras第12密码子突变～经扩增产物测序证实～这2例均为第?期～有吸烟史。20例均无 h-ras、 n-ras突变～看来 ras基因突变并不常见～不是 bAC发生的重要因素～吸烟似与  k-ras突变有一定联系。 marchetti等,9,用同样方法检测了50例 bAC～50例非 bAC腺癌的 k-ras基因～36%的 bAC、26%的非 bAC有 k-ras第12密码子点突变～ gGT? tGT(48%),或 gGT? gTT(43%),或 gGT? gAT(9%)～ bAC与非 bAC基本相同～而10例粘液型全部有 k-ras突变～40例非粘型仅9例(23%)、8例硬化型仅2例(25%)K-ras突变～粘液型明显高于其它3型～后三者之间无差异。作者认为 bAC为一类异源性肿瘤～粘液型的生物学特性不同于其它型。 2.p53:有野生型和突变型二种～前者为抑癌基因～后者为癌基因～ p53基因突变或缺失是许多肿瘤发生的原因～有人认为几乎所有的肺癌都有 p53基因的异常～用免疫组化方法检测非小细胞肺癌约50%～ p53蛋白强阳性表达。有关 bAC p53变化的报道不一。 kitamura等,10,研究了细支气管肺泡上皮不典型增生(AAH)、 bAC和不典型增生样癌(早期 bAC)p53蛋白(Do-7)表达:轻度 aAH、高度 aAH、 aAH样癌、 bAC的阳性率分别为8%、37%、64%、65%～结合肿瘤大小和 ki-67免疫组化染色结果分析～作者认为 aAH、 aAH样癌是 bAC 发展的不同阶段～也有报告～蛋白(B12)阳性并不常见。 3.p16,11,:属抑癌基因。 marchetti用 pCR-SSCP Southern杂交～ dNA序列分析方法研究了30例有淋巴结转移和33例无转移的非小细胞癌切除肺标本(含7例 bAC)～有转移30例中5例原发灶和转移灶都有 p16基因突变～其中1例 bAC第132密码子突变 gCG? cCG(Ala? pro突变型)～无转移病例皆无突变～作者认为非小细胞肺癌  p16基因突变不常见～仅见于转移患者。 综上所述～ bAC与非 bAC腺癌不同～有其特殊的临床病理表现～越来越多的学者主张将 bAC从肺腺癌中分出来～列为肺癌的一个独立类型。肺腺癌患者吸烟率并未增加～ bAC患者30%从不抽烟～看来吸烟与 bAC关系不大～ bAC病变很像羊的肺腺瘤病～后者是病毒感染引起～偶有报道牧羊人患弥漫性 bAC者～但没有病毒感染的直接证据。 bAC具有发病年龄较低～男女性别无差别～病变多灶性等等特点～故人们又重新提出病毒病因的问题,1,。 参考文献 1  barsky SH. Cameron R, Osa nn KE, et al. Rising Incid ence of Bronchioloalveolar lung carcinoma and its Unique Clinicopathologic Features. Cancer, 1994,73:1163-1170. 2  barkley JE,  Green MR. Bronchioloalveolar carcinoma. J Clin Oncol,1996,14:2377-2386. 3 阎培莎、李维华.细支气管肺泡癌光镜、电镜及免 疫组织化学的比较观察.中华病理学杂志～1988,17:167-169. 4  ohori NP, Coppola D, Landreneau RJ. CD44V6 expression in primary bronchioloalveolar carcinoma and conventional pulmonary adenocarcinoma. Mod Pathol, 1996, 9:507-512. 5  koukoulis GK. Warren WH, Virtanen I, et al. Immunolocalization of integrins in the normal lung and in pulmonary&n bsp;carcinoma. Human Pathol, 1997,28:1018-1025. 6 曾庆富～蒋海英～颜亚辉～等.细支气管肺泡细胞 增生和细支气管肺泡细胞癌内生长因子和蛋白激酶 c 的表达.中国组织化学与细胞化学杂志～1998～7:83-85. 7 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