替考拉宁致粒细胞减少症的病例分析

替考拉宁致粒细胞减少症的病例分析 病例征集卡 标题: 替考拉宁致粒细胞减少症的病例分析 药师姓名: 魏丽娜 单位: 青岛大学附属医院 【病史简介】 初诊日期 2014 年 12 月 27 日 性别 男 年龄 32岁 体重 64 KG 其他 患者主诉及伴随疾病: 恶心呕吐4月，血液透析1月，反复发热半月，心前区不适1周 现病史: 4个月前患者发现泡沫尿及夜尿增多，于我院门诊检查示血肌酐894umol/L，查双肾缩小，诊断为“慢性肾脏病5期”，给予金水宝胶囊、尿毒清颗粒等中成药物治疗。1月前患者行股静脉置管并给予血液透析治疗。半月前患者受凉后出现发热无寒战不伴有咳嗽、咳痰，体温最高38.2?，给予新癀片治疗后体温可降至正常，近半月来反复低热，平均体温在36.2?~37.5?之间。1周前患者出现心前区不适，为阵发性疼痛伴胸闷憋气，心电图检查未见明显异常，心脏B超显示心包积液(大量)，心包填塞，心功能LVEF65%，于当地医院治疗无明显缓解，遂入我院治疗，近一个月体重约增加4kg。 既往病史和家族史: 既往体健，否认家族遗传史 既往用药史、过敏史:(包括治疗用药、治疗时间、给药方案、疗效评估、不良反应等) 既往体健，无慢性疾病及服药史，否认食物及药物过敏史。 体格检查: T 35.9?，P 72次/分，BP 123/75mmHg，贫血貌，听诊双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，心浊音界向左侧扩大，心音遥远，左前臂内瘘可触及震颤，听诊血管杂音响亮，双下肢中度凹陷性水肿。 实验室检查: 9 血常规(12.26):血白细胞计数9.8×10/L，中性粒细胞77.6%，中性粒细 99胞计数7.6×10/L，血红蛋白76g/L，血小板计数133×10/L， 血生化(12.26):谷丙转氨酶 683.5 U/L，谷草转氨酶 388.6 U/L，血肌酐799.2umol/L，血钙2.19mmol/L，血磷2.7mmol/L，二氧化碳20.0mmol/L 影像学检查: 心脏B超(12.22)显示心包积液(大量)，心包填塞，心功能LVEF65% 肾脏B超(12.26):双肾大小约10.2×6.2×5.4cm，实质回声增强，符合慢性肾实质损害表现; 最终诊断: 导管相关性感染、 慢性肾脏病5期、慢性肾小球肾炎、心包积液、心功能III级 治疗和转归: 患者住院期间主要治疗方案见表1，根据患者院前病史及辅助检查显示，患者双肾缩小，皮质回声增加，显示慢性肾脏损害，血肌酐799.2umol/L，计算肌酐清除率为10.57ml/min，为慢性肾脏病5期。根据K/DIGO指南慢性肾脏病一体化诊疗原则给予患者血液透析，同时给予保肝、治疗贫血、补钙降磷、抑酸等慢性肾脏病对症治疗。治疗过程中患者出现股静脉置管感染，给予替考拉宁治疗，治疗11天后发生粒细胞减少症，给予换药并加用粒细胞刺激因子后好转，并于1月16日出院，具体血常规变化情况见表2。 表1 患者住院期间主要治疗药物 药物名称 剂量 用法 频率 起止时间 异甘草酸镁注射液 150mg Iv drip Qd 12.28~1.9 10%葡萄糖注射液 250ml 重组人促红细胞生成素 4000u Ih Qj135 12.28~1.16 碳酸钙D3片 600mg Po Tid 12.28~1.16 注射用泮托拉唑钠 40mg Iv drip Qd 12.29~1.9 0.9%氯化钠注射液 100ml 莫沙必利片 40mg Po Qd 12.31~1.2 注射用替考拉宁 400mg Iv drip St 1.1 0.9%氯化钠注射液 100ml 注射用替考拉宁 200mg Iv drip Qd 1.2~1.11 0.9%氯化钠注射液 100ml 重组人粒细胞刺激因子 100mg Ih Qd 1.11~1.14 注射用哌拉西林他唑巴坦钠 2.25g Iv drip Q8h 1.12~1.16 0.9%氯化钠注射液 100ml 表2 患者住院期间血常规变化 日期 白细胞计数 中性粒细胞计数 淋巴细胞计数 红细胞计数 血小板计数 99912912.27 9.8×10/L 7.6×10/L 1.42×10/L 2.51×10/L 133×10/L 9991291.3 4.86×10/L 3.63×10/L 0.79×10/L 3.07×10/L 83×10/L 9991291.11 0.82×10/L 0.23×10/L 0.37×10/L 3.09×10/L 127×10/L 9991291.14 8.49×10/L 6.27×10/L 1.10×10/L 3.32×10/L 142×10/L 【主要诊疗过程及诊断】(提示:主要诊断过程、药学服务、药师参与药物治疗的切入点及参与过程的描述) 患者1月1日血透上机10min出现畏寒发热，体温最高至39.2?，考虑为导管相关性感染，急查血培养，考虑导管相关性感染最常见的病原菌为表皮葡萄球 [1,2]菌为主的G+球菌，经验性给予替考拉宁静滴治疗后体温逐渐下降，但仍波动于37~38?。11日患者再次出现发热伴畏寒体温至39?，无皮疹及其他不适。 99血常规化验显示:白细胞计数0.82×10/L，中性粒细胞计数0.23×10/L，临床药师分析患者病情后，考虑为替考拉宁所致的粒细胞减少症，建议停用该药，同时临床医师考虑再次发热不排除医院获得性感染，决定加用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗。同时给予物理降温，粒细胞刺激因子100mg qd皮下注射治疗，14日复查 99血常规:白细胞计数8.49×10/L，中性粒细胞计数6.27×10/L，恢复正常，停用粒细胞刺激因子治疗。16日患者体温降至36.5?，停用哌拉西林他唑巴坦。 【分析与】(提示:体会、感悟、针对治疗过程的分析等) 1. 药物引起的粒细胞减少症与粒细胞缺乏症 9血中性粒细胞绝对值低于2.0×10/L，称为中性粒细胞减少症(Granulocytopenia)，由于其占粒细胞大多数，故又称粒细胞减少症，当中性粒细 [3]9胞绝对数低于0.5×10/L时称为粒细胞缺乏症(Agranulocytopenia)。粒细胞减少症的临床表现一般为纳差、乏力、低热等非特异性表现，由检查血常规发现。而粒细胞缺乏症则可出现寒颤、高热、出血、肌肉疼痛等症状，进而发展为严重感染甚至危及生命，并且导致住院时间延长，住院费用增高，病死率增高等一系列 [4]问题。 粒细胞减少症一般发生在用药3周内，最短可在数小时发生。其血液学特点是周围血中白细胞减少，单核细胞和嗜酸性粒细胞增多，红细胞和血小板一般无变化。临床表现为反复感染、发热、寒战、乏力、黏膜溃疡、咽喉痛等。 2. 药源性粒细胞减少症的发病机制 药物是引起粒细胞减少和缺乏的主要原因，目前其发病机制仍不十分清楚， [5]但一些影响因素和关键产物已经被人家知晓。其可能的发病机制包括:?中毒学说:药物直接作用于骨髓，影响细胞代谢，抑制细胞生长发育，如抗癌药、氯丙嗪等;?过敏学说:个体对药物感受性不同所致，药物对血细胞是无毒的，但由于患者对药物过敏因此正常剂量也可引起中性粒细胞减少，称过敏性粒细胞减少症;?免疫学说:药物作为一种半抗原，在敏感者体内与白细胞蛋白结合形成全抗原，刺激机体产生抗白细胞抗体致白细胞破坏或溶解使白细胞减少。 3. 致粒细胞减少症的常见药物 常见可导致粒细胞减少症的药物包括:解热镇痛药、甲硫咪唑、H受体阻2断剂、抗生素、磺胺及其他抗菌药。常见引起粒细胞减少的抗生素包括:氯霉素、青霉素、氨苄西林、羟苄西林、甲氧西林、苯唑西林;此外，头孢噻吩、头孢氨苄、利托霉素、呋喃妥因、新生霉素、链霉素、甲砜霉素亦偶有报道引起粒细胞 [6]减少症。 4. 糖肽类致粒细胞减少症的比较 替考拉宁为新型糖肽类抗生素，由游动放线菌产生，由5个具有类似结构的糖肽组成复合物，结构与万古霉素相似。但由于其特有的乙酰取代基，使其亲脂性为万古霉素的30~100倍，更易渗入组织和细胞，半衰期长大约为30-180h，只要由肾脏排泄，仅2%-3%被代谢，该药为时间依赖性抗生素，当血药浓度>10mg/L时具有抗菌活性，而对于心内膜炎、骨关节等深部感染则要求血药浓 [7]度>20mg/L，可静脉或肌肉注射。该药为时间依赖性抗生素，作用机制与其他糖肽类相似，主要通过使胞壁黏肽所必需的基本结构双糖十肽合成受阻，使细菌细胞壁和膜的完整性遭到破坏，导致细菌死亡。 [1]目前可追溯的替考拉宁引起白细胞减少的报道最早为1989年，该药疗效与万古霉素相似，不良反应却明显少于万古霉素，不会发生红人综合征，且粒细 [8]胞减少、耳毒性等风险低于万古霉素。常见的不良反应包括皮疹、药物热、肾毒性、听力下降、肝功能异常，胃肠道反应和血液学异常等。其中替考拉宁对血液系统影响主要表现为血小板减少和中性粒细胞下降，剂量对其发生率可能有影响，一般在使用较大剂量或血药谷浓度>20mg/L时易出现，一般来说疗程较剂量 [1]对粒细胞的影响更大。 万古霉素导致粒细胞减少通常发生在用药后7天或更长，并且与血药浓度并不十分相关，当停止给药后，白细胞和中性粒细胞均能在2-5天内回升至正常水平。而同时替考拉宁所致的粒细胞减少多发生在用药后11天，并且两药存在交叉反应性，即当一种药物出现粒细胞减少时，换用另一种时再发粒细胞减少的风 [9]险性很高，该结论仍需进一步研究证实。 5(患者粒细胞减少与用药相关性分析 患者入院时白细胞及中性粒细胞计数正常，1月3日复查血常规时，中性粒 9细胞计数已有下降趋势，11日复查血常规白细胞计数0.82×10/L，中性粒细胞计 9数0.23×10/L，但血小板计数和红细胞计数并未发生明显减少。 从患者所用药物中，临床药师查阅12月28日至1月11日之间患者所用药物中唯有替考拉宁和泮托拉唑的不良反应中提及粒细胞减少。其中替考拉 宁主要表现为血小板和中性粒细胞减少，而泮托拉唑主要表现为粒细胞减少。而 患者未出现血小板减少征象。 从患者用药时间考虑，患者于11日中性粒细胞计数最低。泮托拉唑所致粒 [10]细胞减少多发生在用药1~3d，停用后3天内多可自行恢复，而患者于29日已 开始用药， 9日已停用该药，逻辑时间上不符。替考拉宁所用时间为1日至4 日，以及10日，停用该药加用粒细胞刺激因子后血常规恢复正常，因此考虑为 替考拉宁所致的粒细胞减少可能性大。 6. 药师的收获和体会 替考拉宁所致的粒细胞减少的不良反应较为少见，一般发生在大剂量应用 时。该患者发生粒细胞减少考虑与其疾病所致体内药物排泄减少，血药浓度偏高 有关，药物体内蓄积导致毒性相关。临床药师在对患者的监护过程中应加强对血 常规的监护，另外对于药物尤其是抗菌药物的用法用量及血液透析剂量调整应加 强重视，为临床治疗安全性提供帮助。 【参考文献】 [1] Marschall J, Mermel LA, Fakih M, et al. 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International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2015; 53(5):356-62. [8] 李艳, 刘晓阳. 替考拉宁的临床应用进展及安全性评价. 中国医院药学杂志 2008; 28(12):1015-7. [9] Hsiao S-H, Chang C-M, Tsai J-C, et al. Glycopeptide-induced neutropenia: Cross-reactivity between vancomycin and teicoplanin. Annals of Pharmacotherapy 2007; 41(5):891-4. [10] 曾忠荣, 黄宗清, 王启琴. 泮托拉唑致白细胞减少的病例分析. 中国药师 2008; 11(10):1225-6.