[doc] 21世纪肝移植走向

[doc] 21世纪肝移植走向 21世纪肝移植走向 传染病信息2005年第18卷第3期?103? 21世纪肝移植走向 王自法沈中阳 天津市第一中心医院东方器官移植中心天津300192 1963年3月1日Starzl等首先在美国科罗拉多大学为1 例3岁先天性胆管闭锁症患儿施行原位肝移植,揭开了人类 肝移植的序幕.但由于当时手术技术还欠成熟,免疫抑制剂也 仅局限于类固醇和硫唑嘌呤,移植效果不理想.直到20世纪 70年代末,肝移植的1年存活率还很低,所以那时人们眼中, 肝移植还是十分危险和不可靠的.随着外科技术的不断完善, 特别是1979年,环孢素A(CsA)的出现彻底改变了临床移植 的面貌.CsA的使用使肝移植的存活率从30%提高到70%以 上.1983年美国国立卫生研究院(NIH)正式确认肝脏移植 是终末期肝病的最佳治疗方法.从此在西方国家肝移植手术 的例数迅速增加.目前,全球肝移植的总例数已达10万以上, 5年存活率已达75%,80%,长期生存的患者中近半数可做 部分或全部工作.最长生存者已超过33年.国内肝移植的 开展也几经曲折,后经不断努力国内的肝移植工作逐渐开展 起来.2003年,年例数超过1200例,2004年已达2000例.其 中天津市第一中心医院2003年共实施肝移植手术256例, 2004年507例,创造了单一中心年度肝移植例数世界第一, 是目前亚洲最大的器官移植中心.肝移植已成为很多终末期 肝病患者的最后希望,越来越多的人由于进行了肝移植手术 而重获新生,使原本毫无希望的人们又回到社会中重新开始 新的生活.进人21世纪,肝移植的发展已步人其辉煌的时代, 但仍面临以下几个方面的很大的挑战. 1供肝的缺乏仍将是一个有待解决的问题 肝移植作为终末期肝病的有效治疗手段,已经得到医师, 患者的认可和社会的接受,从而得以广泛开展.器官移植技术 的成熟,使肝移植适应证的范围逐渐扩大.理论上讲,任何局 限于肝脏的终末期疾病,肝脏功能失代偿时,用所有常规的内 外科疗法不能治愈,均适合行肝脏移植.概括起来有2类: ?肝脏疾病严重到威胁患者生命,患者存活1年的可能性小 于50%;?各种肝病导致患者的生活质量降低.因此,等待移 植的患者越来越多,供肝缺乏已成了肝移植的主要矛盾.目前 全球每年有数以万计的终末期肝病患者在等待供肝的过程中 死亡_ll.愈来愈突出的供肝的缺乏,促使人们积极寻找供肝来 源和开展不同的肝移植手术方式. 1.1活体肝移植1989年9月,Strong等成功的为1例先天 性胆道闭锁的l1个月大的男婴实施了活体供肝部分肝移植 术(relatedlivinglivertransplantation).活体供肝部分性肝移植 术优点在于:?供者的血液循环稳定,不存在供肝灌注不足的 问题;?由亲属提供供肝,其组织相容性良好,术后排斥反应 较轻,患者与移植肝的存活率高;?肝移植手术不受供体时 间,地点的限制,冷缺血时间短.近年来活体部分亲属供肝移 植发展较快.在亚洲,由于东方文化的影响,供体器官捐献极 其匮乏,因而刺激了活体肝移植的发展.日本京都大学在这方 面做了大量工作,居世界领先地位.目前,在亚洲许多肝移植 中心,器官来源不得不依靠活体供肝者,活体供肝的适应证也 扩展至扩大左肝及扩大右肝叶的肝移植,这使供者捐肝体积 增大,承担发生肝衰竭的风险也增大.因此该手术有很高的技 术要求,必须由具有丰富肝切除和肝移植经验的外科医生完 成. 1.2劈裂式肝移植随着肝移植的普及和肝移植各项技术 的发展,供肝缺乏的问题尤其是儿童供肝缺乏的问题也突出 的摆在人们面前.从理论上讲,肝脏实际上可被认为是由具有 独立生存能力的2个部分组成,即左半肝和右半肝.每一部分 具有相应完整的门静脉,动脉和胆道系统.1988年Pichlmayr 等首先报道将一个供肝分离为二,供2个受者移植;同年, Strong等也成功地完成了同一术式的肝移植.劈离式肝移植 对于择期受者,在临床上已广泛应用,其在不影响成人肝移植 效果的基础上,使儿童患者等待移植手术的时间明显缩短. 1.3异种肝移植很久以来人们就试图使用动物的器官来替 代丧失功能的人体器官,异种肝移植遇到的主要障碍即异种 移植排斥反应始终困扰着人们.1993年,Starzl首先报道2例 狒狒一人肝移植,分别存活70d和26.虽然初步尝试的结 果并不理想,但人类毕竟迈出了异种肝移植的第一步.由于灵 长目动物较为稀少,不适宜作为异种肝移植供肝的主要来源, 近年来,大量从猪到人肝移植的基础研究和转基因在异种移 植中的应用使人们看到了希望.现在已获得转人补体调节蛋 白(CRP)基因动物,实验证明其能够抑制超急性排斥反应, 并已达到临床可接受的要求.我们相信通过基因工程的各种 手段,针对异种排斥反应的其他有关主要因素修饰供体猪在 新世纪中将使临床异种肝移植成为可能_]1. 2新型免疫抑制剂的开发与免疫耐受 临床肝移植发展至今,所取得的成功很大程度上依赖于 免疫抑制治疗的发展.1979年,Calne首先将CsA应用于临 床,显着提高了肝移植的效果,使肝移植的1年存活率提高了 1倍多.但随着其临床的广泛应用,肾毒性,神经毒性,齿龈增 生,多毛症和高血压等不良反应逐渐被认识.1989年Fung首 次将他克莫司(FK506)应用于临床,发现其免疫抑制特异性 与环孢素类似,而且效力更强;对顽固性急性和慢性排斥反应 的逆转率较高,特别适用于CsA和激素难治性排斥反应.临 床肝移植研究观察表明,FK506的应用使患者生存率达到 90%,甚至更高,优于以往所能达到的治疗水平.研究结果表 明CsA和FK506在肝移植后都有较好的预防急性排斥反应 功能,又均有相似的肾毒性,轻度神经毒性,但多毛,齿龈增 生,高血压等并发症多见于环孢素,少见于FK506,而高血糖, 糖尿病则相反.CsA和FK506已成为肝移植的主要免疫抑制 剂.1996年,美国食品药品管理局(FDA)批准酶酚酸酯 ? 104?InfectDisInfo,2005,Vo1.18,No.3 (MMF)进入临床应用,MMF有阻断T和B细胞增殖作用,与 CsA和FK506均有协同作用,明显减少急性排斥率,也对单克 隆抗体(OKT3)或大剂量激素无效的难治性排斥作挽救治疗 有效,MMF没有明显的肝肾毒性和骨髓抑制,不引起高血压, 糖尿病.其不良反应主要为腹泻,口服吸收好,不须监测浓度, 应用方便,目前在许多移植中心已几乎完全替代了硫唑嘌呤, 构成新的三联.此外多克隆抗体(ALG和ATG),OKT3以及 CsA的新剂型如Neoral和rapamycin联合使用,对肝移植后急 性排斥反应有良好的效果.肝移植术后免疫抑制剂的应用不 当出现很多相关的毒副作用,尤其是其肾毒性,部分患者不得 不最终施行肾移植,同时也给患者及其家庭带来了严重的经 济负担.而人们梦寐以求的目标是患者长期接受移植物,不须 应用免疫抑制剂,即免疫耐受性.美国匹兹堡大道了22 例接受小肠,肝脏/小肠和多个内脏移植的患者,17例(77%) 肠移植患者在移植前接受了供体骨髓,移植肠在移植前又接 受了照射.在12例符合停用小剂量FK506标准的患者中,9 例(75%)患者仍未出现排斥反应.如果治疗结果非常理想,患 者仍不出现排斥反应,可以进一步减少FK506剂量至1片, 每周2,3次,用1年,然后完全停药.虽然这些研究结果是初 步的,但有理由相信部分患者将出现免疫耐受. Starzl曾预言,移植外科在本世纪将会垄断整个外科领 域.随着供肝来源问题的解决和抗排斥反应的进一步突破, 我们坚信肝移植将步入一个辉煌的时代. 参考文献 lrungJJ,RaoAS,MolmentiDEP,eta/.Futureoftransplantation (includingxenografting).4thedition.Philadelphia:WBSaunders Company.2O0o:l997-2o08 2StarzlTE,RaoAS,MuraseN,eta/.Willxenotransplantationever befeasible?JAmCollSurg,l998,l86(4):383—387 3StarzlTE.rungJ.TzakisA.eta1.Baboon—to—humanlivertrans. plantation.Lancet.1993.34lf8837):65—7l 4rungJJ,EliasziwM,.r0doS,eta/.Thepittsburghrandomizedtrial oftacrolimuscomparedtocyclosporineforhepatictransDlantation. JAmCollSurg,l996,l83(2):l17一l25 5MihatschMJ.KyoM.MorozumiK.eta/.Thesideeffectsofcy- closporineAandtacrolimus.ClinNephro1.1998.49(6):356—363 (2005一O7一l2收稿2005一O7一l5修回) ? 临床经验交流? 干扰素联合复方甘草甜素治疗 慢性乙型肝炎疗效观察 1.3.2治疗结果比较2组A复常情况见表1,病毒及 HBeAg指标转阴情况见表2. 表1治疗后2组A变化比较 沈效军注:2组比较,’P<o.05,”P>0.05 江苏省东台市人民医院东台224200 1临床资料 1.1病例选择根据2000年9月西安全国传染病学术会议 修定的《病毒性肝炎防治方案》标准Il1,选择2002年7月一 2005年4月期间门诊及住院慢性乙型肝炎(乙肝)患者102 例,其中:男性71例,女性31例;年龄15,51岁,平均35.5 岁;病程1,8年.肝功能:A80,200U/L,TBIL/DBIL正常, A/G>1.0.乙肝病毒指标:HBsAg,HBeAg,HBcAb,HBVDNA 阳性.排除慢性重型肝炎及肝硬化患者,排除妊娠及精神病史 患者.按同期随机分组,治疗组55例,对照组47例,2组观察 病例在病情,病程等方面具有可比性. 1.2治疗方法治疗组用IFN—一2b干扰素,每次肌注3 MU,1/d,连续应用30d后改为隔131次,1年为1个疗程;复 方甘草甜素片剂口服,3/d,1次2片,疗程6个月.对照组使 用干扰素肌注,疗法疗程与治疗组相同. 1.3结果 1.3.1常见症状及体征变化治疗组中,47例患者乏力,纳 差,肝区不适,失眠等症状,1个月后明显缓解.对照组中21 例患者也有明显缓解.治疗组中,32例患者肝脾肿大,1个月 后恢复正常.对照组中有12例肝脾肿大患者1个月后恢复正 常. 表2治疗结束时2组乙型肝炎病毒指标阴转情况 注:2组比较,’P>O.05,”P<O.05 1.3.3不良反应2组在初期治疗过程中均有发热,头痛等症 状,随时问推移,发热等症状均不同程度得到缓解,治疗组中 有2例患者发生低钾,1例患者出现面部浮肿,均通过对症治 疗缓解;对照组有1例患者出现皮疹,通过对症治疗而缓解. 2讨论 本文通过复方甘草甜素与干扰素联合使用,使HBeAg, HBVDNA阴转率明显高于对照组,肝炎临床症状的改善,肝 功能恢复均明显优于对照组.认为:临床效果可靠,且无明显 不良反应. 参考文献 l中华医学会传染病与寄生虫病学分会,肝病学分会.病毒性肝炎 防治方案.传染病信息,2000,l3(4):141—150 (2005-06-26收稿2005—07—15修回)