别嘌呤醇与心肌保护

别嘌呤醇与心肌保护 陕西医学杂志1994年7月第23卷第7期429 8GembruchU,KnopfleG.ChattefJeeM, a/.F~?at—tr~eetetdiagnosisof]~etalcongenital heartdheasehytransv~g/naltwndemenslonaland dopplereehoeardlography.OhatetGynecol(U.Sj,15 19~75(3pt2)??96 9WImioffJW,Hui日m蛆TW,StewanPA.打 a/.Fetalcardiacflowvelocitiesinthe1ateist tme目tefofpregnancyIatrlmsvahal”doppler 8tudy?JAcc,1991I17(6)i1357 10LewinakyRM.FaxlneD.RitchieJW,a/.18 “l?r.navanald0ppleri?ntofthe.feta1. cerebralei3onlation.ohatetGynecol(U.S)- 1991?78(4)i637--10 l1A1--Gha~llW,ChitaSk.ChapmanMGeta1.17 Evideneeofredistributionofcardiacoutputin asymmetricalgrowthretardation.BrJO~tet oyn?.101~nsland),1989I96(6)It9718 12Reed甩,AppletoncP.h柚DJ-dHuman fetsltrlcusp.ndmitraldccelerationtimet ehangnswithnormalpregnancyandintrauter一19 iaegrowth~etardafion—AmJObstetGyneeol (U.S)?1989;161(6pt1)i1532 13ArduiniD-RizzoG.MaTIcu?S,a/.Short— termeffectsoftastefUL1oxygenadministra-20 tiononhlOodflowvelodtywaveforiTl~in heahhyandgrowth——retardedfetuses.AmJ Venousdopplerultreaonographyinthefetu~ withnonimmuneh~rOps.AmJObstetGy? necol(U?S),1991I164(1pt1)i33? 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GudmundssonS,HuhtaJC,WoodDC,,eta1.别V鲁醇, 和Ij,,,f另嘌呤醇与心肌保护 (1993年8月16日收穑) 肋导 汕头市中心医院外三斟(5ls031)里尘查一R々72 西安医科大学第一附属医院心胸外科(710061)李兆志审校 近年来,国外学者已从基础和临床两方面 证实了别嘌呤醇对缺血再灌注损伤心肌具有保 护作甩.并将该药用于瓣膜置换和冠脉搭桥术 以及术前左心室功能较差的患者,取得了较好 的效果. 氧自由基和心肌缺血再灌注损伤 心肌缺血时,细胞内ATP大量分解并依 次分解为AMP腺苷和次黄嘌呤,使胞浆中的 次黄嘌畸浓度明显增加.同时,由于ATP合成 减少,能量减少漕日胞内钙离子浓度增加,钙离 ,子激活蛋白水解酶使黄嘌呤脱氢酶迅速转变为 黄嘌呤氧化酶(x0),再灌注时,分子氧重新进 入缺血组织.XO催化次黄嘌呤,使其分解为黄 嘌呤并进一步分解为尿酸,从中生成氧自由 基叫. 目前认为,氧自由基对心肌的损伤主要发 430陕西医学杂志19-94年7月第23卷第7期 生在再灌注早期其机理是氧自由基通过脂质 过氧化反应破坏生物膜结构.其特征是:?细胞 内钙超载??心肌细胞肿胀并引起缺血后血流 减少,影响心肌收缩,舒张功能??心肌利用氧 能力明显降低I?损害血管内皮细胞结构及功 能,减少再灌注区域血流,促进心肌再缺血 g愫呤醇的药理学 别嘌呤醇的化学结构与嘌呤的天然降解产 物次黄嘌呤相似.它可以抑制x0,而且它可作 为x0反应的底物转化为活性代谢物羟瞟呤 醇.后者同样是一种xO抑制剂.低浓度的别嘌 呤醇是XO的底物,可竞争性地抑制其活性I高 浓度时,别嘌呤醇则是一种非竞争性酶抑制荆. 该药口服后易从胃肠道吸收,其生物利用度约 为80.服药后2,6h达血药峰浓度.其半衰 期约lh.羟嘌1日窜醇的血浆半衰期约28h别嘌 呤醇和羟瞟呤醇可分布在全身体渡中在达到 稳定血药浓度时,约60,70的别嘌呤醇是 羟嘌呤醇的形式随尿排泄. 别嘌呤醇心肌保护作用的研究 l971年,Dewall口首次提出别瞟呤醇可减 轻犬和绵羊心肌的缺血损害,并认为别嘌呤醇 可通过阻止缺血心肌细胞内ATP消耗和改善 冠脉血流保护心肌.Grum口等通过对离体兔, 大鼠!i几缺血再灌注研究发现离体免心肌中 缺乏xa而l矢鼠心肌组织中该酶魄活性较蒿. 别嵘呤醇对免心肌的保护作用可能是通过5? 一 棱苷酸酶,保存AMP和腺苷,有助于从嘌呤 中再台成ATP,使组织对ATP的需求大大降 低?而对大鼠的保护作用可能是通过抑制XO 和廉酸的生成,改善了左室功能.Goelin【?等用 免进行心肌缺血再灌注研究发现,别嘌呤醇可 在心肌缺血阶段保存细胞和线粒体的ATP,再 灌注时,它可阻止左室压降低和细胞内Na, ca积累以及质膜Na一K一ATP酶,肌质 阿K一Ca抖,ATP酶减少.Chambers等对 l组离体大鼠工作心脏模型发现,室温下术前 口服别嘌呤醇或将其加入心脏停搏液中,该药 或明显改善大鼠心肌缺血后的心功能;但在低 温下,别嘌呤醇仅在加入心停搏液中有效其原 因可能是由于多次心脏灌注停搏液致使别嘌 醇从缺血心肌中被冲掉,或缺血{起膜的渗透 性改变.阻止了再灌注早期别嘌呤醇对血管内 皮细胞产生氧自由基的即刻效应. 在临床研究中,1979年Adaehi口等首次报 道了体外循环心内直视手术病人术前口服别嘌 呤醇,可使术后心脏自动复跳率明显提高,心肌 细胞超微结构得到保护.Engiandn等对45例 行冠脉搭桥或瓣膜置换手术病人,其r,10例 „术前口服别嘌呤醇观察,结果发现体外循环后 服药组病人血浆中的过氧化氢浓度明显降低, 而对照组中的过氧化氢浓度明显增加. RashidE等对90倒行冠脉搭桥术患者,其中45 例术前,术后口服别嘌呤醇,发现用药组术后心 律失常发生率为6.6,正性肌力药物使用率 为4.4,未发现术后梗塞及使用辅助循环 支持;而对照组上述四项指标分别为33.3, 26.6,17.7和l1.1.Tabayashi等观察 了90例冠脉搭桥或瓣膜置换术病人,并将其分 为3组,第一组3O倒为对照组,第二组30倒 (术前口服别嘌呤醇总量为1200mg),第三组 30例(术前总量2400mg),结果第三组病人血 清中AST,CPK,LDH和LDH水平低于第 一 ,二组第二组上述指标虽低于第一组,但无 统计学意义另步卜,第二,三组血浆中的别嘌呤, _.醇浓度无明显差异,但第三组中羟嘌呤醇的浓? 度明显高于第二组 别嘌呤醇心肌保护的作用机理 根据上述研究,所得的结果和对作用机理 的推测有所不同.由于XO的存在具有种属差 异性.加上别瞟呤醇本身所具有的药理特性,故 其可能的作用机理是:?阻止缺血心肌ATP 消耗,并通过嘌呤补救途径再合成ATP;?抑 制XO,从而阻断了氧自由基的产生;?直接清 除氧自由基有人信为别嘌呤醇属于芳香类化 台物,该类化合物本身具有清除氧自由基的能 力. 别嘌呤醇的用药途径,时机和用途 别瞟呤醇的用药途径分为口服或加入?L-脏 停搏液两种.口服应至少在术前12h给药,以便 陕西医学杂志1994年7月第23卷第7期43l . ?..: 使之在体内充分嚷收并达到?窟的组织浓度以 及使别嘌呤醇代谢为羟嘌呤醇.Spectorri认 为当次黄嘌呤,黄嘌呤底物浓度增加时.羟嘌呤 醇对超氧阴离子的抑制作用优于别嘌呤醇.另 外.羟嘌呤醇具有即刻的抑制作用,并随着时间 的延长呈现进行性的抑制作用?而别嘌呤醇本 身就是XO反应的底物J无即刻作用,仪在转 化为羟嘌呤醇后才出现进行性的抑制作用.别 嘌呤醇也可以加入心脏停搏液中.由于别嗫呤 醇不溶于水,故应首先将其溶于碱性溶液中,再 加入停搏液中使用.用药剂量可分为大,小剂量 两种.应用大剂量的原因主要是基于别嘌呤醇 本身具有清除氧自由基能力以及产生更多的羟 嘌呤醇.由于目前对用药剂量,途径和时机尚无 定论,故临床试验应进一步研究最佳用药剂量, 时机及途径. 参考文献 lIvlcCordj?M.Oxygen--derivedfreeradicals .mpostischlmlctissuein扣ry.NEng|JMed, 1985l3l2}159 2DewallRA.VaskoKB.StamleyEL.. 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