2010成人斯蒂尔病诊断及治疗指南

成人斯蒂尔病诊断及治疗指南 中华医学会风湿病学分会 1概述 斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎,但相似的疾病也可发生于成年人,称为成人斯蒂尔病(adultonsetStill’sdisease,AOSD)。本病曾称为“变应性亚败血症”,1987年以后统一称为AOSD。 本病病因尚不清楚。临床特征为发热、关节痛和(或)关节炎、皮疹、中性粒细胞增多,严重者可伴系统损害。由于无特异性的诊断方法和,诊断及鉴别诊断较为困难。诸多资料证明某些疾病的早期阶段,如肿瘤、感染性疾病、类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎/多肌炎(PM/DM)、干燥综合征(SS)等风湿性疾病,酷似AOSD样的特征。故需排除肿瘤、感染以及其他结缔组织病后才考虑其诊断。某些患者即便诊断为AOSD.也需要在治疗中密切随诊,以进一步除外上述疾病的可能。本病男女患病率相近,散布世界各地,无地域差异。好发年龄为16~ 35岁,亦可见到高龄发病。 2临床表现 2.1症状和体征 2.1.1 发热:是本病最常见、最早出现的症状。80%以上的患者呈典型的弛张热,体温常达39℃以上。 2.1.2 皮疹:是本病的另一主要表现,约见于85%以上患者,典型 皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹。有时皮疹形态多变,可呈荨麻疹样皮疹。皮疹主要分布于躯干、四肢,也可见于面部。本病皮疹的特征是常与发热伴行,常在傍晚开始发热时出现,次日晨热退后皮疹亦消失。 2.1.3 关节及肌肉症状:几乎100%患者有关节疼痛,关节炎在90%以上。膝、腕关节最常累及,其次为踝、肩、肘关节,端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。发病早期受累关节少,以后可增多呈多关节炎。不少患者受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏,故晚期有可能出现关节僵直、畸形。肌肉疼痛常见,约占80%以上。多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛,部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。 2.1.4 咽痛:多数患者在疾病早期有咽痛,有时存在于整个病程中,发热时咽痛出现或加重。退热后缓解。可有咽部充血,咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大,咽拭子培养阴性,抗生素治疗无效。 2.1.5 其他临床表现:可出现周围淋巴结肿大、肝脾大、腹痛(少数似急腹症)、胸膜炎、心包积液、心肌炎和肺炎。较少见的有肾脏损害、中枢神经系统异常、周围神经系统损害。少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血、严重贫血及坏死性淋巴结病。 2.2 实验室检查 2.2.1 血常规及红细胞沉降率:在疾病活动期,90%以上患者中性粒细胞增高,80%左右的患者血白细胞计数≥15x109/L。约50%患 者血小板计数升高,嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。几乎100%患者红细胞沉降率(ESR)增快。 2.2.2 肝酶:部分患者肝酶轻度增高。 2.2.3 血液细菌培养:阴性。 2.2.4 类风湿因子(RF)和抗核抗体(ANA):阴性,仅少数患者可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高。 2.2.5 血清铁蛋白(SF)和糖化铁蛋白:SF升高和糖化铁蛋白比值下降对诊断AOSD有重要意义。本病SF水平增高,且其水平与病情活动呈正相关。因此SF不仅有助于本病诊断,而且对判断病情是否活动及治疗效果有一定意义。糖化铁蛋白比值下降是本病的另一个实验室特征,比SF更具特异性。为了防止铁蛋白被蛋白水解酶降解,健康人铁蛋白的50%~80%被糖基化,本病由于糖基化的饱和作用使糖化铁蛋白下降至<20%,但是糖化铁蛋白不能作为评价疾病活动和疗效的指标,因为它在疾病缓解很多个月后仍然是减低的。 2.2.6 滑液和浆膜腔积液:白细胞增高,呈炎性改变,其中以中性粒细胞增高为主。 3 诊断要点 3.1 诊断标准 本病无特异性诊断方法,是建立在排除性诊断的基础上,国内外曾制定了许多诊断或分类标准,但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的是美国Cush标准和日本标准(即Yamaguch标准)。 3.1.1 Cush标准 必备条件:①发热≥39℃;②关节痛或关节炎;③RF<1:80;④ANA<1: 100。 另需具备下列任何2项:①血白细胞≥15x109/L;②皮疹;③胸膜炎或心包炎;④肝大或脾大或淋巴结肿大。 3.1.2日本标准 主要条件:①发热≥39℃并持续1周以上;②关节痛持续2周以上;③典型皮疹;④血白细胞≥15x109/L。 次要条件:①咽痛;②淋巴结和(或)脾肿大;③肝功能异常;④RF和ANA阴性。 此标准需排除:感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿性疾病。符合5项或更多条件(至少含2项主要条件),可做出诊断。 3.2 诊断及鉴别诊断 3.2.1 诊断要点 如出现下列临床表现及阳性的实验室检查结果,应疑及本病。①发热是本病最突出的症状,出现也最早,典型的热型呈弛张热,一般每日1次。②皮疹于躯干及四肢多见,也可见于面部,呈橘红色斑疹或斑丘疹,通常与发热伴行,呈一过性。③通常有关节痛和(或)关节炎,早期呈少关节炎,也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。④外周血白细胞显著增高,主要为中性粒细胞增高,血培养阴性。⑤血清学检查:多数患者RF和ANA均阴性。⑥多种抗生素治疗无效,而糖皮质激素治疗有效。 3.2.2 鉴别诊断 在诊断AOSD之前应注意排除下列疾病。 3.2.2.1 恶性肿瘤:白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤。AOSD患者65%可出现淋巴结病。骨髓穿刺检杳及淋巴结活检虽然在AOSD中无特异性,但本病诊断需排除其他疾病,对于反复发作、治疗效果不明显者,一定要多次行骨髓穿刺及淋巴结活检,以减少误诊、漏诊。尤其应注意淋巴瘤。还有随访报道支气管肺癌、纵隔肉瘤样癌、腹膜后网织细胞肉瘤等。常规体检基础上可予胸部X线片、腹部及妇科超声、胸腹部CT、肿瘤标志物等筛查肿瘤,骨髓穿刺、骨扫描是排除肿瘤的有效手段,必要时辅以胃镜及肠镜等内窥镜、正电子发射计算机断层扫描(PET)、淋巴结活检及皮肤活检等病理组织检查。 3.2.2.2 感染性疾病:在感染性疾病中要特别注意败血症、组织器官的脓肿和某些病毒感染。病毒感染(乙型肝炎病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等),亚急性细菌性心内膜炎,脑膜炎双球菌菌血症,淋球菌菌血症及其他细菌引起的菌血症或败血症,结核病,莱姆病(Lyme病),布鲁杆菌病,梅毒和风湿热等。 3.2.2.3 其他结缔组织病:RA、SLE、原发性SS、PM、混合性结缔组织病等,还有血管炎:如结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、血栓性血小板减少性紫癜、大动脉炎等。这些疾病有各自特点,对于持续有关节炎症状的患者,定期行X线摄片,RF、抗核周因子(APF)、 抗角蛋白抗体(AKA)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体等自身抗体检查除外RA,并观察AOSD是否向RA转化,抗核抗体谱(ANAs)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)等自身抗体的检查有助于鉴别诊断。到目前为止尚未发现AOSD有相对特异的自身抗体出现,这对于与其他结缔组织病鉴别极为重要。 4 治疗 本病尚无根治方法,但如能及早诊断、合理治疗,可以控制发作、防止复发。急性发热炎症期的治疗可首先单独使用非甾类抗炎药(NSAIDs);对单用NSAIDs不缓解,加用糖皮质激素,常用泼尼松0.5~1mg·kg-1·d-1;仍不缓解或激素减量复发,加用改变病情抗风湿药物(DMARDs),首选甲氨蝶呤(MTX);病情控制不满意,在MTX 基础上,联合其他DMARDs,部分难治或重症患者,可配合糖皮质激素冲击治疗,必要时予生物制剂。缓解后逐个减停DMARDs,到单予MTX维持,同时递减激素用量,过渡到仅予NSAIDs,然后停药观察。 4.1 NSAIDs 急性发热炎症期的治疗可首先单独使用,约有1/4左右AOSD患者,经合理使用NSAIDs可以控制症状,使病情缓解,通常这类患者预后良好。一般NSAIDs需用较大剂量,病情缓解后应继续使用1~3个月,再逐渐减量。定期复查肝功能、肾功能及血常规,注意不良反应。 4.2 糖皮质激素 对单用NSAIDs无效,症状控制不好,常用泼尼松0.5~1mg·kg-1·d-1, 待症状控制、病情稳定1~3个月以后可逐渐减量,然后以最小有效量维持。有系统损害、病情较重者应使用中到大量糖皮质激素。病情严重者如顽固发热、重要脏器损害、严重血管炎、ESR极快、常规DMARDs联合治疗半年以上效果差,需用大剂量激素(泼尼松≥1.0mg·kg-1·d-1),也可用甲泼尼龙冲击治疗,通常剂量每次500~ 1000mg,缓慢静脉滴注,可连用3d。必要时l~3周后可重复使用,间隔期和冲击后继续口服泼尼松。长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症。及时补充防治骨质疏松的相关药物,如抑制破骨细胞的双膦酸盐、活性维生素D。 4.3 DMARDs 激素仍不能控制发热或激素减量即复发者,或关节炎表现明显者,应尽早加用DMARDs。使用DMARDs时首选MTX;单用MTX仍不缓解,或转入以关节炎为主要表现的慢性期时,在此基础上,采用联合其他DMARDs策略。如患者对MTX不能耐受或疗效不佳可改用或联合使用来氟米特(LEF),在使用LEF基础上还可与其他DMARDs 联合。常用的DMARDs如下。 4.3.1 MTX:口服、肌肉注射或静脉注射均有效。口服60%吸收,每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用。临床多采用每周1次给药。常用剂量为7.5~20mg/周,个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹,少数出现骨髓抑制、肝功能受损和肺间质病变,也可引起流产、畸胎和影响生育能力。服药期间,应定期查血常规和肝功能。 4.3.2 LEF:剂量为10~20mg/d。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞、血小板下降等,也有引起间质性肺炎的报道,服药初期应定期查肝功能和血常规。因有致畸作用,故孕妇禁服。 4.3.3 抗疟药:有氯喹(每250mg)和羟氯喹(每片100mg或200mg)2种。该药起效慢,服用后3~4个月疗效达高峰,至少连服6个月后才能宣布无效,有效后可减量维持。用法为:氯喹250mg/d,羟氯喹200~400mg/d。本药有蓄积作用,服药半年左右应查眼底。另外,为防止心肌损害,用药前应常规查心电图,有窦房结功能不全、心率缓慢、传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和耳鸣等。国外报道羟氯喹安全性较氯喹明显提高。 4.3.4 硫唑嘌呤(AZA):口服后约50%吸收。常用剂量1~ 2mg·kg-1·d-1,一般100mg/d,维持量为50mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制(包括白细胞及血小板减少、贫血)。胃肠道反应有恶心、呕吐,可有肝损害等。服药期间应定期查血常规和肝功能等,用药最初前8周,应每周至少复查全血细胞计数1次。 4.3.5 柳氮磺吡啶(SASP):一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。使用方法:每日250~500mg开始,之后每周增加500mg,直至每日 2.0g,如疗效不明显可增至每日3.0g,如4个月内无明显疗效,应改变治疗。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨 酶增高和可逆性精子减少,偶有白细胞、血小板减少,对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。 4.3.6 环孢素A(CsA):口服起始量为3~5mg·kg-1·d-1,维持量为2~3mg·kg-1·d-1。常见的不良反应包括:高血压、肝毒性、肾毒性、神经系统损害、继发感染及胃肠道反应等。 此外,重症患者还可使用环磷酰胺(CTX)治疗。CTX有冲击疗法及小剂量用法,两者相比较,冲击疗法不良反应较小。冲击疗法为500~1000mg/m2体表面积,每3~4周1次,均经静脉滴注。小剂量为1~2mg·kg-1·d-1,一般100mg/d,维持量为50mg/d。常见的不良反应包括:恶心呕吐、骨髓抑制、出血性膀胱炎及膀胱癌(我国较少见)、肝损害及黄疸、脱发、感染、致畸和性腺抑制。DMARDs用药过程中,应密切观察所用药物的不良反应,如定期观察血常规、ESR、肝功能、肾功能。还可定期观察血清铁蛋白,如临床症状和体征消失,血常规正常,ESR正常,血清铁蛋白降至正常水平,则提示病情缓解。病情缓解后首先要将激素减量,但为继续控制病情,防止复发,DMARDs应继续应用较长时间,剂量可酌减。 4.4 生物制剂 是难治、复发、重症和高度活动的AOSD的治疗新途径,抗肿瘤坏死因子-α、抗白细胞介素(IL)-1受体制剂和抗IL-6受体制剂等国外已开始用于治疗AOSD。 4.5 其他 部分植物制剂,如雷公藤多苷、青藤碱、白芍总苷已应用于多种 风湿性疾病的治疗。在本病慢性期,以关节炎为主要表现时亦可使用。 5 预后 AOSD患者的病情、病程呈多样性,少部分患者1次发作缓解后不再发作,有自限倾向。而多数患者缓解后易反复发作。还有慢性持续活动的类型,最终表现为慢性关节炎,出现软骨和骨质破坏,酷似RA。需强调指出的是AOSD是一种排除性诊断的疾病,至今仍无特定的统一诊断标准。即使在确诊后,仍要在治疗、随访过程中随时调整药物,以改善预后;且长期观察随访,注意转化为诸如肿瘤、感染和其他疾病等,从而修订诊断,改变治疗方案。