2.角质层的厚度

2.角质层的厚度 第十四章 经皮吸收制剂 教学内容 第一节 概述 第二节 经皮制剂的研究 第三节 经皮吸收制剂的制备 第一节 概 述 经皮传递系统或称经皮治疗制剂(transdermal drug delivery systems，transdermal therapeutic systems，简称 TDDS，TTS)系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂(Patch)。 该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。 经皮给药系统除贴剂外还可以包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。 一、TDDS的发展与特点 皮肤一般被认为是防御与排泄器官，主要抵御外来物质侵入机体 和防止体内水分和营养成分的损失。 1974年美国上市第一个Transderm,Scop镇晕剂东莨菪碱和 1981年抗心绞痛药硝酸甘油的透皮吸收制剂用于临床以来～出现了 很多具有全身治疗作用的经皮吸收制剂～包括硝酸甘油、雌二醇、芬 太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等。 由于角质层的限速屏障作用～除了硝酸甘油等少数药物以外～大 部分药物透过皮肤的能力比较差。因此～在经皮给药系统中～对大多 数药物包括高分子药物～均利用技术手段来改善皮肤的透过性。 经皮给药制剂与常用普通剂型，如口服片剂、胶囊剂或注射剂等 比较具有以下优点: , 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活; , 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副 作用; , 延长有效作用时间，减少用药次数; , 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者 可以自主用药，也可以随时停止用药。 TDDS的其局限性: , 皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大多数药物 透过该屏障的速度都很小，一般给药后几小时才能起效，且 多数药物不能达到有效治疗浓度。 1 , 水溶性药物的皮肤透过率非常低，虽然可以通过扩大给药面 积或多次给药来增加透过程度，但这种方法容易增加对皮肤 的刺激，患者顺应性差。 , 一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成 TDDS。 二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 (一)皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。 2, 正常成人的皮肤表面积为1.5~2.0 m，占全血1/3的血液在皮 肤中流动。 , 厚度随部位不同而不同，一般在0.5~4 mm 之间。表皮又分 为角质层、透明层(stratum lucidum)、粒层(stratum granulosum)和棘层(prickle cell layer)。 , 角质层是由死亡的角质化细胞和纤维化蛋白组成，是影响药 物吸收的主要屏障。角质层的厚度随身体部位不同而异。 , 皮肤中的水分含量在角质层中只占10,25%，到了表皮层深 部水分增多，在表皮下部可达到70%。 , 皮肤表面的pH值约为4.2,5.6，偏酸性。到达皮肤深层逐渐 变为中性，接近于体液的pH值7.4。 经皮吸收过程除了经角质层由表皮至真皮的透过吸收途径以外，也可以通过皮肤的附属器官吸收。 人体皮肤中存在很多毛孔和汗腺，大分子药物、离子型药物等主要通过毛孔、汗腺及皮脂腺等附属器官吸收。 对中性药物来说，主要是在毛孔和汗腺之间的角质层通过被动扩散的方式吸收。 药物的经皮吸收除了受皮肤生理结构的因素影响之外，主要还受药物和基质的理化性质、药物分子大小、极性、与水的相互作用、脂溶性等的影响，且在吸收初期主要受附属器官的影响。 (二)药物在皮肤内的转移 药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径: 1(透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环。 2 药物经皮吸收的主要途径。 角质层细胞间是类脂质分子形成的多层脂质双分子层。药物的经皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层中的药物浓度之差以被动扩散的方式进行转运。 药物通过角质层经皮吸收的全过程有: ? 制剂中的药物向角质层转移; ? 药物在角质层扩散; ? 由角质层向下层组织转移; ? 在生长表皮和真皮中扩散; ? 被真皮上部的毛细血管吸收; ? 向体循环转移。 在整个渗透过程中含有类脂质的角质层起主要的屏障作用。 因此～药物的脂溶性越高越易透过皮肤。 2(通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 , 毛囊、汗腺和皮脂腺总面积小于皮肤总表面积的1%，在大多 数情况下不是药物的主要吸收途径，但对于离子型药物及水溶 性大分子，由于在角质层中的透过速率很慢，难以通过含有类 脂质的角质层，因此对这些物质来说附属器官是主要的吸收途 径。 , 经皮离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物透过皮肤吸收 的主要通道。 三、经皮吸收制剂的分类 经皮吸收制剂大致可分为以下四类: (一)膜控释型 膜控释型 TDDS(membrane-moderated type TDDS)的基本构造主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。transderm,nitro(硝酸甘油)和transderm,scop(东莨菪碱)，estraderm(雌二醇)，catapres,TTS(可乐定)均为膜控释药的TDDS。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成，封闭性强，对药物、辅料、水分和空气均无透过性、易于与控释膜复合，背面方便印刷商标、药名和剂量等文字。 3 (二)粘胶分散型 粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion-type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。 , 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不 渗透背衬层上。 , 为增强压敏胶与背衬层之间的粘结强度，通常用空白压敏 胶先行涂布在背衬层上，然后覆以含药胶，在含药胶层上 再覆以具有控释能力的胶层。 , 由于药物扩散通过的含药胶层的厚度随释药时间延长而不 断增加，故释药速度随之下降。 , 为保证恒定的释药速度，可以将粘胶层分散型系统的药库 按照适宜浓度梯度制备成多层含不同药量及致孔剂的压敏 胶层。 , 由于扩散距离的延长而引起的速度降低，随着浓度梯度或 孔隙率的增加而得到补偿。 (三)骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix,diffusion type TDDS)。 也可以在复合后再行分割。 压敏胶层可直接涂布在药膜表面，也可以涂布在与药膜复合的背衬层上。 “Nitro,Dur”硝酸甘油TDDS就属于该类型，其骨架系由聚乙烯酸、聚维酮和乳糖等形成的亲水性凝胶，制备成圆形膜片，与涂布压敏胶的圆形背衬层粘合，加防粘层即得。 (四)微贮库型 微贮库型TDDS(microreservoir-type TDDS)兼具模控制型和骨架型的特点。 其一般制备方法: 先把药物分散在水溶性聚合物(如PEG)的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。 4 第二节 经皮吸收制剂的研究 一、影响药物经皮吸收的因素 (一)生理因素 l(皮肤的水合作用 角质细胞能够吸收一定量的水分，自身发生膨胀和降低结构的致密程度，高程度的水合作用最终可使细胞膜破裂。水合作用使药物的透过变得更加容易。 角质层的含水量达 50%以上时，药物的透过性可增加 5,10倍，水合作用对水溶性药物吸收的促进作用较对脂溶性药物显著。 2(角质层的厚度 人体不同部位角质层的厚度大致顺序为，足底和手掌,腹部,前臂,背部,前额,耳后和阴囊。 不同药物的渗透可能有部位选择性。 硝酸甘油这类透过性很强的药物在人体许多部位的透过性差异并不大。 角质层厚度的差异也与年龄、性别等多种因素有关。 3(皮肤条件 角质层受损时其屏障功能也相应受到破坏，湿疹、溃疡或烧伤等创面上的透过率有数倍至数十倍的增加。 用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似效果，可能是因为角质层中类脂的溶解或被提取后形成透过通路。 某些皮肤疾病如硬皮病、牛皮癣、老年角化病等使皮肤角质层致密，减少药物的透过性。 随着皮肤温度的升高，药物的透过速度也升高，一般温度每升高10?，皮肤透过速度增加1.4,3.0倍。 4(皮肤的结合作用与代谢作用 皮肤结合作用是指药物与皮肤蛋白质或脂质等的结合，而且是可逆性结合。结合作用可延长药物透过的时间，也可能在皮肤内形成药物贮库。药物与组织结合力愈强，时滞和贮库的维持时间也愈长。 药物可在皮肤内酶的作用下发生氧化作用、水解作用、结合作用和还原作用等，但是皮肤内酶含量很低，血流量也仅为肝脏的7%，而且TDDS的面积很小，所以酶代谢对多数药物的皮肤吸收不产生明显的首过效应。 5 (二)剂型因素与药物的性质 1(药物剂量和药物的浓度 TDDS的首选药物: , 剂量小、作用强的药物，日剂量最好在几毫克的范围内，不 超过10,15mg; , 半衰期短需要频繁给予的药物; , 常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用的药物。 2(分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成正比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小。 由于从TDDS至皮肤的转运伴随着分配过程，分配系数的大小也影响药物从TDDS进入角质层的能力。如果TDDS中的介质或者某组分对药物具有很强的亲和力，且其油水分配系数小，将减少药物进入角质层的量，进而影响药物的透过。 3(pH与pKa 有机弱酸或有机弱碱药物以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。 表皮内的pH值为4.2,5.6，弱酸性环境，而真皮内的pH值约为7.4，故可根据药物的pKa值来调节TDDS介质的pH值，使其离子型和分子型的比例发生改变，提高其透过性。 选用与离子型药物所带电荷相反的物质作为介质或载体形成电中性离子对也利于药物在角质层的透过。 4(TDDS中药物的浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。 但增加浓度的方法在低浓度范围内具有实际意义，而对于那些溶解度已经较高的药物或浓度较高的系统则意义不显著。 5(熔点与热力学活度 熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。通过透过膜的大部分药物的稳态透过量(Jss)与膜两侧的浓度梯度成正比，且其浓度梯度与透过膜脂质层中药物的溶解度成正比。 药物溶液在理想状态下，溶解度的对数值与熔点的倒数成正比。因此，熔点低的药物易通过皮肤。但脂溶性很强的药物，生长 6 表皮和真皮的分配也可能会成为主要屏障。所以，用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均应有较大的溶解度。 另外，药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，而其活度在饱和状态下最大。因此，在饱和溶液中，药物透过皮肤速度的增大与基质中的药物浓度成正比。当达到饱和浓度以上时为定值。通过对药物进行修饰以增大药物活度的方法可以提高药物的经皮透过量(Jss)。 二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂 经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。 理想的药物吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。 常用的经皮吸收促进剂可分为如下几类: ? 表面活性剂:阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂; ? 有机溶剂类:乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基 甲酰胺; 艹? 月桂氮酮及其同系物; 卓 ? 有机酸、脂肪醇:油酸、亚油酸及月桂醇; ? 角质保湿与软化剂:尿素、水杨酸及吡咯酮类; ? 萜烯类:薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。 1(表面活性剂 自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型化合物主要增加角质层类脂流动性，它们刺激性最小，但透过促进效果也最差。离子型表面活性剂与皮肤的相互作用较强，但在连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。 2(二甲基亚砜(DMSO) 应用较早的一种促进剂，有较强的吸收促进作用。与角质层脂质相互作用和对药物的增溶性质是其主要吸收促进机理。 3. 氮酮类化合物 艹月桂氮酮(laurocapam)，也称Azone。本品为无色澄明液体，卓 不溶于水，与多数有机溶剂混溶，与药物水溶液混合振摇可形成乳浊液。本品对亲水性药物的吸收促进作用强于对亲脂性药物，Azone 7 主要作用在角质层部分，即作用于角质层的细胞间脂质的胆固醇，神经酰胺(ceramide)等物质。 其他该类促进剂还包括以下化合物:α-吡咯酮(NP)，N-甲基吡咯酮(1-NMP)，5-甲基吡咯酮(5-NMP)，1，5-二甲基吡咯酮(1，5-NMP)，N-乙基吡咯酮(l-NEP)，5-羧基吡咯酮(5-NCP)等。此类促进剂用量较大时对皮肤有红肿、疼痛等刺激作用。 4(醇类化合物 醇类化合物包括各种短链醇、脂肪酸及多元醇等。结构中含2,5个碳原子的短链醇(如乙醇、丁醇等)能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。但短链醇只对极性类脂有较强的作用，而对大量中性类脂作用较弱。 5(其他吸收促进剂 挥发油如薄荷油，桉叶油，松节油等。这些精油的主要成分是一些萜烯类化合物。这些物质具有较强的透过促进能力，且能够刺激皮下毛细血管的血液循环。 氨基酸以及一些水溶性蛋白质能增加药物的经皮吸收，其作用机理可能是增加皮肤角质层脂质的流动性。氨基酸衍生物，如二甲基氨基酸酯比Azone具有更强的吸收促进效果和较低的毒性和刺激性，其酯基的改变对吸收促进作用有很大影响。 与角质层类脂成分类似的磷脂以及油酸等易渗入角质层而发挥吸收促进作用。以磷脂为主要成分制备成载药脂质体也可以增加许多药物的皮肤吸收。 三、促进药物经皮吸收的新技术 为了使更多的药物特别是一些亲水性较强及分子量较大的药物，如多肽及蛋白质药物能经皮吸收，TDDS研究的极为重要的内容就是寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法。 1. 物理学方法(physical approach) ? 除去角质层(striping of stratum corneum); ? 角质层的水化作用(hydration of stratum corneum); ? 离子渗透法(iontophoresis); ? 电致孔法(electroporesis); ? 超声波法(phonophoresis); ? 温热热能法(thermal energy); ? 无针注射系统，包括无针液体注射器(liquid injection)和无 8 针粉末注射器(powder injection)。 2. 化学方法(chemical approach) ? 脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs); ? 角质层去脂质化(delipidization); ? 化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer); ? 前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。 3. 生物学途径(biochemical approach) ? 生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs); ? 皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of skin metabolism inhibitor)等。 (一)离子导入技术 1(离子导入技术的原理 离子导入技术(iontophoresis)是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子(如吸附或离子胶团增溶)亦可采用这一技术给药。 ? 离子导入:离子型药物经皮吸收的途径主要是通过皮肤附 属器官，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径，这些亲水性 孔道及其内容物是电的良导体。当在皮肤表面放置正、负 两个电极并导入电流时，电流经由这些通道透过皮肤在两 电极间形成回路，皮肤两侧具有的电位差即成为药物离子 通过皮肤转运的推动力，离子型药物通过电性相吸原理， 从电性相反电极导入皮肤; ? 电渗析:当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生 定向移动，液体中的离子即随着进入皮肤，此即电渗析现 象。同时在生理pH值下，阳离子比阴离子获得更大的动 量，在阳离子移动方向上引起净体积流，进而引起渗透压 差，形成药物扩散的又一驱动力; ? 电流诱导:当电流加到皮肤上时，孔道处的电流密度相对 其他部位要高得多，从而引起皮肤组织结构的某种程度上 的变化，形成新的孔道。 2(影响离子导入有效性的因素 ,1,药物的解离性质:药物的导电性能越好～导入的效果越 9 好。在相同浓度下～一价离子较多价离子的导入效率高。当在导入介质中有其他离子如缓冲盐离子时～这些离子将与药物离子发生电流竞争而减少药物的透过。 ,2,药物浓度:药物离子浓度高～导入的药量增多。一些在水中溶解度很小的药物～如果在其他溶剂中有更大溶解度且能解离～则有利于药物的透过。 ,3,介质pH值:介质的pH值对药物的解离产生影响～例如盐酸利多卡因在pH值5时解离度最大～透明质酸酶在pH值5.2的水溶液中导入量最高,纤维蛋白溶酶在pH值8.6有最佳效果～而多肽和蛋白质在等电点时的导入效果最差～一般以调节pH值在等电点以下为宜。 ,4,电流:离子型药物的透过速度应与电流强度成正比。但加大电流强度也相应增强对皮肤的刺激性～甚至损害皮肤～所以一 ,2 般使用直流电流密度在0.5mA〃cm以下～人体皮肤的痛阈约为 ,20.5mA〃cm。 ,5,离子电极:在使用铂电极和氯化锂的导入实验中～因为水的氧化电位低于铂～在溶液中发生水的氧化～生成的氢离子不仅使溶液的pH值下降～还由于氢离子的电迁移性高于锂离子～从而使锂离子的导入效率下降。如果改用银电极进行相同试验～银的氧化电位较水低～氧化反应主要在电极上发生～生成的银离子与溶液中氯离子反应生成氯化银沉淀～相对增加了锂离子的导入。 (二)超声波技术 超声波促进药物经皮吸收的作用机制可分为两种: , 超声波改变皮肤角质层结构，在超声波作用下角质层中的 脂质结构重新排列形成空洞。 , 通过皮肤的附属器产生药物的传递透过(convective transport)通道。主要是在超声波的放射压和超微束 (microstreaming)作用下形成药物的传递通道。 影响超声波促进药物吸收的因素主要有超声波的波长、输出功率以及药物的理化性质。一般用于促进药物透皮吸收的超声波波长选择在90 kHz到250 kHz 范围内。 (三)无针注射系统 无针注射系统有两种，即无针粉末注射系统和无针液体 注射系统。 10 , 无针粉末注射系统:利用超高速无针注射系统经皮导 入固体药物的方法，该方法是利用氦气的超高速流体 通过对固体粒子进行加速的方法，将药物粉末透过角 质层释放到表皮和真皮表面。 此系统的最大特点是无需在角质层上做功就可以把 固体药物粉末通过皮肤释放到体内。 无针注射系统的特点是患者可以自行给药，可以避 免由注射针头带来的病毒、微生物等物质的感染。同时， 可以把不易透过皮肤的大分子物质、蛋白质类、固体粉 末直接打入到皮肤中产生吸收。 , 无针液体注射系统:通过压力的作用，经装置中的微 小细孔把药物溶液打入到皮下或皮内，药物溶液在皮 内形成药物贮库，使贮库中的药物达到缓慢释放和吸 收的目的。 四、经皮吸收制剂的研究内容 (一)经皮吸收制剂的处方研究步骤 处方设计一般按以下步骤进行: 第一步:根据药物的理化性质和药物动力学性质进行可行性分析: , 从药物分子量、分子结构、溶解性能、油水分配系数、 解离常数和化学稳定性估计药物经皮透过性能; , 根据药物的剂量、生物半衰期、消除速度常数、分布 容积、最小有效血药浓度、静脉滴注治疗的有效剂量 和剂量—效应相互关系等分析经皮给药的可行性，确 定要开发的药物。 第二步:建立药物的分析方法进行方法学研究。 第三步:设计经皮给药系统: , 了解药物的经皮透过速率，测定体外药物的透过速率 与时滞。如果药物的透过速率达不到临床治疗要求， 应该用合适的吸收促进剂或前体药物。 , 研究药物在皮肤内的代谢、结合或吸附能力，考察辅 料及pH值等条件对药物透过速率的影响。 第四步:根据体外释放试验和体外透皮试验结果，筛选给药系统的处方组成，包括药物贮库组成，高分子材料和压敏胶 11 等。按选择的最佳处方制备样品，进行药效学、皮肤刺激性、过敏性等试验。制定质量，对所制备的制剂中药物的含量与释放度进行加速稳定性试验。 第五步:进行经皮给药系统的药物动力学研究，并建立稳定、专一的血药浓度的分析方法，选择参比制剂，与之比较血药浓度—时间曲线下的面积，计算药物动力学参数。 第六步:在临床上研究经皮给药系统与药动学参数，考察皮肤部位、年龄、性别所引起的药动学差异及同一部位皮肤重复用药可能产生的药动学变化。制定完善的生产工艺和生产过程中的质量控制方法，整个生产过程要严格按照GMP的要求进行生产。 (二)药物透过速率的计算 经皮吸收药物的速度论很难用简单的室模型加以解释。但是我们可以推测经皮吸收制剂中的药物向血液循环的转移应该经过以下几个过程: ? 基质中的药物经过扩散作用到达皮肤表面; ? 从基质到皮肤表面的药物在角质层中产生分配; ? 角质层中的药物产生分配; ? 药物从角质层向其他表皮层转移; ? 表皮层中的药物进行扩散; ? 药物由表皮向真皮转移; ? 真皮中的药物经过扩散通过毛细血管吸收向血液大循 环转移。其中影响药物透过皮肤的最大限速屏障为角 质层产生的阻力。 角质层中药物透过速率(吸收速度)J(dQ/dt)可用下式表示: dQKDJACsPACs,,,,,, scdth 式中，Cs—基质中药物的浓度;Psc—角质层中药物的透过系数;A—透过有效面积;K—角质层与基质间的分配系数;D—角质层中药物的扩散系数;h—角质层厚度。 通常其透过速率一定，属于零级反应过程。但是，经皮吸收制剂给药后，透过皮肤的药物不能立即达到零级反应过程，即到达稳态的药物浓度需要经过一定的时间，把经皮给药后到达稳态药物浓度所需要的时间称为滞留时间(lag time)。 12 滞留时间: 2h, t lag6D (三)经皮吸收的药动学解析 经皮吸收主要以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。但是，药物的吸收过程除了经皮透过过程以外，还包括透过后的体内吸收过程，所有的过程只用扩散方程式很难解释清楚。因此，该过程必须利用隔室模型进行解释或者同时用扩散模型和隔室模型两种方法结合起来进行解析。详细内容参见有关文献。 (四)体外经皮吸收的研究 1(透皮扩散池 在TDDS处方和工艺研究中主要利用各种透皮扩散池模拟药物在体透皮过程，用来测定药物的释药性质或经皮透过性质、选择促进剂、筛选处方等。 透皮扩散池应能保证整个透过或扩散过程具有稳定的浓度梯度和温度，尽量减少溶剂扩散层的影响等。 扩散池由供给室(donor cell)和接收室(receptor cell)组成，在两个室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般装入药物及其载体，接收室填装接收介质。 常用的扩散池有直立式和卧式两种。 搅拌条件也是保证漏槽条件的重要因素之一，速度过小，接收室体积过大和过高都可能造成皮肤下局部浓度过高或整体溶液浓度不均匀，常用的扩散池一般采用电磁搅拌。 2(扩散液和接收液 (1)扩散液:对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液作为扩散液，并加入数粒固体药物结晶以维持扩散中的饱和浓度。对于一些溶解度较大的药物，可以酌用其一定浓度溶液，应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。 (2)接收液:最简单的接收液是生理盐水或磷酸盐缓冲液。在接收液对药物的溶解性能很小，很快就达到饱和浓度的情况下，为了维持有效浓度梯度，可选用不同浓度PEG 400和乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。 3(皮肤种类和皮肤分离技术 (1)皮肤种类 人体皮肤是经皮给药研究中最理想的皮肤样品，在-20?以 13 下贮存的新鲜皮肤，使用时间可维持数月以至一年。 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。不同动物差异较大，相同动物的生长周期也对透过性有很大影响。 一般认为，以家兔、小鼠、无毛小鼠(裸鼠)皮肤的透过性较大，其角质层厚度大约为人皮肤的1/8,1/2，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等。也有采用新鲜蛇蜕以及一些人工膜作为透皮模型的研究。 (2)皮肤分离技术 皮肤样品如不需要立即用于实验，可真空密闭包装后置-20?保存，临用前取出，根据研究目的分别制取全皮、表皮、角质层等。人体皮肤和无毛小鼠无需脱毛处理，其他一些长毛动物的皮肤，根据不同要求，可分别进行脱毛或剃毛，但必须注意不损伤角质层，经去毛的动物皮肤立即以生理盐水淋洗，置4?生理盐水中保存备用。 14 第三节 经皮吸收制剂的制备 一、膜材的加工和改性 (一)膜材的加工方法 根据所用高分子材料的性质，膜材可分别用做TDDS中的控释膜、药库、防粘层和背衬层等。 膜材的常用加工方法: , 涂膜法是一种简便的制备膜材的方法。 , 热熔法是将高分子材料加热成为粘流态或高弹态，使其变 形为给定尺寸膜材的方法，包括挤出法和压延法两种，适 合于工业生产。 1(挤出法 根据使用的模具不同分为管膜法和平 膜法。管膜法是将高聚物熔体经环形模头以膜管的形式 连续地挤出，随后将其吹胀到所需尺寸并同时用空气或 液体冷却的方法。平膜法是利用平缝机头直接根据所需 尺寸挤出薄膜同时冷却的方法。挤出法生产的膜材的特 性与材料的热熔与冷却温度、挤出时的拉伸方向及纵横 拉伸比有关。 2(压延法 将高聚物熔体在旋转辊筒间的缝隙中 连续挤压形成薄膜的方法，因为高聚物通过辊筒间缝隙 时，沿薄膜方向在高聚物中产生高的纵向应力，得到的 薄膜较挤出法有更明显的各向特异性。 (二)膜材的改性 为获得适宜膜孔大小或一定透过性的膜材，在膜材的生产过程中，对已制得的膜材需要作特殊处理。 , 溶蚀法 取膜材用适宜溶剂浸泡，溶解其中可溶性成分如 小分子增塑剂，即得到具有一定大小膜孔的膜材，也可以 在加工薄膜时就加进一定量的可溶性物质作为致孔剂，如 聚乙二醇、聚乙烯酸等。 , 拉伸法 此法利用拉伸工艺制备单轴取向和双轴取向的薄 膜。首先把高聚物熔体挤出成膜材，冷却后重新加热至可 拉伸的温度，趁热迅速向单侧或双侧拉伸，薄膜冷却后其 长度或宽度或两者均有大幅度增加，由此高聚物结构出现 裂纹样孔洞。 15 二、制备工艺 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要分三种类型:涂膜复合工艺、充填热合工艺及骨架粘合工艺。 , 涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料(压敏胶)溶液 中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机 溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上 保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜 叠合或粘合。 , 充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定 量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保 护膜。 , 骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却， 切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。 三、经皮给药系统的高分子材料 (一)膜聚合物和骨架聚合物 1(乙烯,醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate coPolymer，EVA) 可用热熔法或溶剂法制备膜材。 2(聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC) 是热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学稳定性高，机械性能强，用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30%,70%的增塑剂，称为软聚氯乙烯。 PVC对油性液体相容性较强，一般在膜中液体成分含量可达 50%(W,W)，仍能保持稳定分散状态。但若药物亲水性较强且含量较高时，在长期贮存后可能析出，释药速度显著加快。 3(聚丙烯(polypropylene，PP) 是一种有较高结晶度和较高熔点的热塑性高聚物，吸水性很低，透气性和透湿性较聚乙烯小，抗拉强度则较聚乙烯高。 PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性等，可耐受100?以上煮沸灭菌，用于一般薄膜的分子量较低，用于双向拉伸薄膜的分子量较高。 4(聚乙烯(polyethylene，PE) 是一种具有优良耐低温性能和耐化学腐蚀性能的热塑性高聚物，较厚的薄膜可耐受90?以下的热水，在烃类溶剂中也需较高温度下才能溶解。PE安全无毒，有很好的防水性能但气密性较差，根据生产中使用的压力，PE可分为高压聚乙烯和低压聚乙烯两种，前者又称为低密度 PE或支化 16 PE，后者又称为高密度PE或线性PE。线性PE具有更高的结晶性、熔点、密度和硬度，渗透性也较低。 5. 聚对苯二甲酸乙二醇酯(polydiethylene terephthalate，PET) 在室温下具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高熔点和玻璃化温度，在加工薄膜时，采用双向拉伸工艺能够得到具有适宜结晶度、透气性很小和高拉伸性能的产品。PET化学性能稳定，在加工中很少需要加入其他辅助剂，故安全性很高。 (二)压敏胶 压敏胶(pressure sensitive adhesive，PSA)是指那些在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。 药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容及具有防水性能等要求。 1(聚异丁烯(PIB)类压敏胶 系无定形线性聚合物，能在烃类溶剂中溶解，可用做溶剂型压敏胶，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐水性，外观色浅而透明。一般可以不加入另外的增粘树脂和防老化剂等。 2(丙烯酸类压敏胶 该类压敏胶主要有溶液型和乳剂型两类。溶液型压敏胶一般由30%,50%的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成，具有稳定性好，胶层无色透明，对各种膜材有较好的涂布性能和密着性能，剥离强度和初粘性也很好，但其粘合力及耐溶剂性较差，在高温时更差。 3(硅橡胶压敏胶 硅橡胶压敏胶的玻璃化温度低，柔性，透气性和透湿性良好，耐水、耐高温和耐低温，化学稳定，一般使用其烃类溶液，是比较好的一种压敏胶材料，但价格相对较高，另外，本品的粘基力小，基材表面处理以及防粘纸的选择常成为生产TDDS的关键技术。 (三)背衬材料、防粘材料与药库材料 1(背衬材料 背衬材料是用于支持药库或压敏胶等的薄膜，应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好的阻隔性能，同时应柔软舒适，并有一定强度。常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。其他可以使用的背衬材料还有PET、 17 高密度PE、聚苯乙烯等。 2(防粘材料 这类材料主要用于TDDS粘胶层的保护。常用的防粘材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材，有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。 3(药库材料 可以使用的药库材料很多，可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等，如卡波沫、HPMC、PVA等均较为常用，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。 透皮吸收制剂的质量控制 TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分: , 体外评价包括含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性的测定 及粘着性能的检查等。含量均匀度检查和含量测定，可以根据不同 的药物，参照药典有关规定制定相应标准。在释放度与透皮速率之 间可能存在一定的相关性，或可以通过TDDS的人体生物利用度 及体内外相关性研究来确定释放度指标。 , 体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。 一、经皮吸收制剂释放度测定法 释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。 根据《中国药典》2005年版二部附录XD的规定，释放度所用的搅拌浆、容器按药典附录XC第二法溶出度测定法，所不同的是固定制剂的支架部分用网碟装置又称夹层贴剂支架法，该装置避免了溶出杯底部死体积的存在。 测定方法与判断标准详见《中国药典》2005年版二部附录。 在透皮贴剂的研究中，如果皮肤是药物透皮吸收的限速屏障，则TDDS的释放度实验仅仅是起到控制产品质量的一种间接作用。 二、其他一些质量控制 《中国药典》2005年版二部附录透皮贴剂部分另有重量差异、面积差异及含量均匀度测定等质量控制。 粘性是TDDS制剂的重要性质之一。TDDS制剂必须具有足够的 18 粘性，才能牢固地粘贴于皮肤表面上并释放药物。通常粘性胶带在使用过程中要测定下列三种力:粘附力、快粘力和内聚粘力。粘合特性可参考各国药典对胶布的要求，并根据TDDS的应用提出特殊要求。 1(粘附力(adhesive strength)的测定 粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度为180?，即PSTC-1法(PSTC，pressure,sensitive tape council)。180?剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。 2(快粘力(tacking strength)的测定 是指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。TDDS系统在应用时靠的是手指压力，因此快粘力是很重要的性质。测定快粘力的方法有多种: (1)拇指试验(thumb tack test): 是一种经验方法，可作定性检查。即用拇指压在胶粘层中，然后撕下，通过感觉来判断粘性的大小。 (2)滚球试验(rolling ball tack test) 从倾斜角为22.5?的斜面板上将不锈钢球(直径6/16英寸)滚下，钢球经过放在水平位置的粘胶面，测定钢球经过的距离，并用此来表示粘力的大小。 (3)剥离快粘力试验(peel tack test): 根据PSTC-5法，将胶带(TDDS系统)依靠自身重量轻轻贴于不锈钢板上，以约30mm/min的速度拉开，剥离角为90?。将胶带自钢板上剥离的力即为快粘力。 3.内聚力(cohesive strength)的测定 内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持粘力来量度。这是压敏胶本身分子间结合力的测定。 如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。 测定剪切力常用方法如下:从药物系统中揭去防粘层，一半贴于不锈钢上，其下挂一定重量的砝码。记录其落下的时间或读取在一定时间内移下的距离。 贴剂应保持下列四种力的大小关系:粘附力(胶粘剂与基材间粘附力)>胶粘剂的内聚力>粘着力(胶粘剂与皮肤间的粘附力)>快粘力。如果这四种力配合不协调，就可能出现种种问。 19 (三)经皮吸收制剂生物利用度的测定 经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法，尿药法和血药加尿药法。常用方法是对受试者的生物样品，如血样或尿样进行分析。 经皮给药系统生物利用度测定的关键是体液中药物浓度的测定，由于药物经皮吸收的量小，血药浓度往往低于一些 14 3 分析方法的检测限度，因此有时用C或H标记的化合物来测定。如果分析方法具有足够的灵敏度，可以用适宜的方法，如HPLC，高效液相串联质谱仪法，直接测定血浆或尿中的原形药物的量，求出AUC计算生物利用度。 AUC/DTDDSTDDS生物利用度, (18-3) AUC/Diviv 式中，AUC和AUC—分别为经皮给药制剂和静脉注TDDSiv 射给药后血药浓度-时间曲线下的面积;D和D—分别为TDDSiv经皮给药制剂和静脉注射给药的剂量。 20 21