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乳腺分叶状肿瘤EGFR、Ki67的表达和意义-临床医学论文

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乳腺分叶状肿瘤EGFR、Ki67的表达和意义-临床医学论文乳腺分叶状肿瘤EGFR、Ki67的表达和意义-临床医学论文 作者:蔡敏 孔香云 王妍 刘志艳 周志强 马榕 张庆慧【摘要】 目的:探讨乳腺分叶状肿瘤(PT)中EGFR、Ki67的表达和意义。方法:采用免疫组织化学EnVision两步法,检测33例乳腺分叶状肿瘤间质细胞中EGFR和Ki67的表达,比较良性、交界性和恶性PT中EGFR、Ki67表达的差异。结果:EGFR在良性PT中的阳性表达率为33.3,(5/15),交界性PT为80.0,(8/10),恶性PT为100,(8/8),恶性PT的强阳性表达率为62.5,(5/8),...
乳腺分叶状肿瘤EGFR、Ki67的表达和意义-临床医学论文
乳腺分叶状肿瘤EGFR、Ki67的表达和意义-临床医学论文 作者:蔡敏 孔香云 王妍 刘志艳 周志强 马榕 张庆慧【摘要】 目的:探讨乳腺分叶状肿瘤(PT)中EGFR、Ki67的表达和意义。方法:采用免疫组织化学EnVision两步法,检测33例乳腺分叶状肿瘤间质细胞中EGFR和Ki67的表达,比较良性、交界性和恶性PT中EGFR、Ki67表达的差异。结果:EGFR在良性PT中的阳性表达率为33.3,(5/15),交界性PT为80.0,(8/10),恶性PT为100,(8/8),恶性PT的强阳性表达率为62.5,(5/8),EGFR在良恶性PT病变中的表达有统计学意义(P<0.05)。Ki67蛋白的阳性表达率在良性PT组为13.3,(2/15),均为弱阳性表达,交界性PT为60.0,(6/10),恶性PT为100%(8/8),其中50.0,(4/8)为强阳性表达,Ki67蛋白表达在良恶性PT病变中有统计学意义(P<0.05)。EGFR和Ki67抗原表达与PT组织学分级相关。在良性PT中EGFR和Ki67表达率低,交界性、恶性PT表达率高,随着PT级别的增高,其表达率和表达强度增加,两指标呈正相关(r=0.6073,P<0.001)。结论:EGFR和Ki67有可能作为判断PT恶性度的指标。EGFR在交界性和恶性PT中的高表达,提示针对EGFR的靶向治疗在恶性难治性PT术后辅助治疗中有一定的临床应用前景。 【关键词】乳腺肿瘤?分叶状肿瘤?受体?表皮生长因子?Ki67 ExpressionofEGFRandKi67inphyllodestumorsofthebreastanditsclinicalsig nificance. 【ABSTRACT】 Objectives:ToevaluatetheexpressionofEGFRandKi67aswellasthEirclinicalsignificanceinphyllodestumors(PT)ofthebreast.Methods:TheexpressionofEGFRandKi67instromawasobservedin33mammaryPT(benign,15;borderline,10;andmalignant,8)usingEnVisionimmunohisto-chemistry,toevaluatethecorrelationoftheexpressionwiththedegreeofmalignancy.Results:ThepositiverateofEGFRexpressionwas33.3,(5/15)inbenignPT,80.0, (8/10)inborderlinePT,and100,(8/8) inmalignantPT,respectively.TheexpressionofEGFRshowedasignificantdifferencebetweenbenignandmalignantlesions(P<0.05).ThepositiverateofKi67was13.3,(2/15)inbenignPT,80.0,(6/10)inborderlinePT,and100, (8/8)inmalignantPT,allofbenignPTstainedweaklypositive,50.0, ofmalignantPTstainedstronglypositive.Thedifferencewasalsosignificant(P<0.05).TheexpressionofEGFRandKi67wereassociatedwiththeprogressioningradesofPTofthebreast.TheexpressionsinbenignPTwerelowerthanthoseinborderlineandmalignantPT.ThestainingintensityofEGFRwascorrelatedpositivelywiththatofKi67(r=0.6073,P<0.001).Conclusion:EGFRandKi67maybeusedasindicatorstodetectthedegreeofPTmalignancy.ItissuggestedthattherapytargetingofEGFRmightbepromisingintheadjunctivetreatmentofmalignantPT. 【KEYWORDS】Breastneoplasms?Phyllodestumor?Ki67 乳腺分叶状肿瘤(PT)是一种少见的双相分化的纤维上皮肿瘤,常 发生在44,52岁的成年女性,约占全部乳腺肿瘤的0.3,,1.5,。 肿瘤由上皮细胞和间质梭形细胞成分构成,常呈分叶状结构而得名,1,。PT的组织学特征与恶性度分级及临床预后相关,2,3,,因此寻找反映其生物学行为的客观指标非常重要。 表皮生长因子受体(EGFR)是原癌基因CerbB-1的表达产物,在人类许多肿瘤中过表达并与临床预后不良相关,因此研究PT中EGFR的表达情况及其临床应用价值是一个重要的研究领域。本实验通过33例乳腺分叶状肿瘤间质细胞中EGFR和增殖细胞周期相关核抗原Ki67的表达情况,分析评价EFGR和Ki67与PT组织学分级以及两指标表达之间的相关性,探讨在PT诊断分级和临床诊断中的辅助生物学标记作用,希望为PT的临床治疗提供一个新的思路。 1 材料与方法 1.1 研究对象 山东大学齐鲁医院1998,2005年乳腺分叶状肿瘤33例,均为女性,年龄19,71岁,平均年龄41岁。肿瘤大小1.2,17.0cm,平均7cm。经两位医师复查HE切片。根据WHO(2003)乳腺肿瘤组织学:肿瘤边缘有无浸润,间质细胞增生程度,细胞的异型性,核分裂象计数,有无坏死和出血,有无异源性的间质成分,对PT的分级进行综合性分析判断。33例PT中良性15例,交界性10例,恶性8例。 1.2 试剂及方法 鼠抗人EGFR和Ki67单克隆抗体、PV9000试剂盒、DAB酶底物显色剂均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。组织经10,福尔马林固定、石蜡包埋,4μm连续切片,0.01M枸橼酸盐(pH=6.0)抗原修复液中微波修复15min,按试剂盒要求步骤进行操 作。用已知阳性标本作为阳性对照,以PBS代替一抗作为阴性对照。 1.3 结果判定 EGFR染色阳性表现为细胞膜和胞浆呈棕黄色或浅黄色,以细胞膜更明显。不着色为阴性(-);着色阳性细胞数>10,为阳性,其中着色强度弱为弱阳性(+),着色强度中等为阳性(++),着色强为强阳性(+++)。对于异质性明显的肿瘤,如果同一切片中同时存在(+)、(++)、(+++)的情况,以高级别评分。Ki67阳性表现为细胞核呈棕黄色着色而胞浆不着色,每张切片随机取10个阳性高倍视野,每个高倍视野计数100个癌细胞,根据阳性细胞占全部细胞的比例平均值将其分为:阳性细胞数<10,为阴性(-);10,,25,为弱阳性(+);26,,50,为中度阳性(++);>50,为强阳性(+++)。 1.4 统计学分析 采用SPSS11.0统计软件包进行数据处理,采用χ2检验或Fisher精确概率检验及Spearman等级相关分析,以P<0.05作为有统计学意义的标准。 2 结果 2.1 良性、交界性和恶性PT中EGFR和Ki67的表达 由表1、表2可见,在良性、交界性及恶性PT级别增加的过程中,EGFR和Ki67阳性表达依次增高。EGFR在良性PT中的阳性表达率为33.3,(5/15),均为弱阳性或中度阳性表达;交界性PT表达阳性率为80.0,(6/8);恶性PT表达率为100,,其中62.5,(5/8)为强阳性表达(图1-A,B,C)。交界性PT和恶性PT中EGFR阳性表达率均明显高于良性PT(χ12=7.788,χ22=16.534,P<0.05),交界性PT和恶性PT中EGFR表达差异无统计学意义(χ2=4.317,P>0.05)。Ki67蛋白的阳性 表达率在良性PT组为13.3,(2/15),均为弱阳性表达;交界性PT为60.0,(6/10);恶性PT为100,(8/8),其中50.0,(4/8)为强阳性表达(图1-D,E,F)。交界性PT和恶性PT中EGFR表达均明显高于良性PT(χ12=8.088,χ22=17.710,P<0.05),交界性PT和恶性PT之间表达无统计学意义(χ2=4.172,P>0.05)。 2.2EGFR和Ki67在PT中表达的相关性分析等级相关分析显示,两指标表达之间有显著正相关性,r=0.6073,P<0.001。见表3。 3 讨论 PT是一种不常见的肿瘤,1838年首次被德国的JohannesMüller描述称为叶状囊肉瘤,1982年WHO根据组织学的特征,将其分为良性、恶性和交界性三类。当前许多研究者一直沿用此标准,而少数研究者则喜欢划分为良性和恶性,而没有交界性。PT两个主要临床特点是局部高复发率和一定的转移潜能,4,,交界性、恶性PT更常发生。前者报道发生率从20,到65,不等,常因外科手术切除不完全所致,5,,远处转移发生率为25,,40,,研究显示转移潜能与间质生长过度、肿瘤大小、间质异型性、有丝分裂活性等形态学指标有关,其中间质生长过度是标记PT侵袭性的一个重要的独立性指标,6,。但是通过评价组织学特点来预测临床结果是很困难的,任何类型的PT都有可能发生局部复发和远处转移。 现在认为PT的组织病理学表现和生物学行为不完全相关,单一的组织病理学特征在PT的良恶性鉴别方面的价值相对局限,7,。因此近十几年来国内外学者把研究重点转向生物学标记方面,如p53,Ki-67, PCNA,c-myc,c-kit,PDGF和VEGF等[1,8-12]。但这些标记在不同PT分级中的表达及其与临床生物学行为的关系究还不清楚,国外研究报道结果也不一致,国内相关报道非常少。 表皮生长因子受体(EGFR)是利用酪氨酸激酶活性启动信号转导的4种密切相关受体(EGFR或C-erbB1,H-ER2/neu或CerbB2,HER3或CerbB3,HER4或CerbB4)家族成员之一,基因定位于7p13,7p12上,编码170kDa的跨膜蛋白。是正常乳腺发育和泌乳所必需的。EGFR途径参与促进肿瘤发生和生长的几个过程,包括细胞增殖和抑制凋亡,血管生成和转移。研究报道,EGFR的过表达不仅和许多肿瘤的进展和预后差相关,如乳腺癌、肺癌、胶质细胞瘤、头颈部肿瘤、膀胱癌、结直肠癌、卵巢癌和前列腺癌等[13];还与激素治疗、细胞毒药物和放疗的抵抗有关[14]。相当多的实验证据显示,EGFR驱动的自分泌通路是肿瘤治疗的合理靶点,它可以用作抗肿瘤制剂的选择性位点,有效的抑制EGFR激活通路,成为肿瘤靶向治疗最成功的领域。单克隆抗体(MAb-s)和EGFR酪氨酸激酶活性小分子抑制剂是最有前景的两种治疗方法,2003年FDA已经批准Gefinitib(EG-FR酪氨酸激酶抑制剂)应用于非小细胞型肺癌(NS-CLC)的临床治疗[15]。 Kersting等[16]对PT中EGFR和ki67的表达进行检测,发现在19,的PT中EGFR过表达,其中良性PT过表达率为12.5,,交界性10,,恶性63,(P=0.001),且过表达几乎仅局限于间质细胞。本实验中EGFR在PT中的总阳性表达率为64,,在良性、交界性和恶性PT的表达率分别为33,、80,和100,,良性PT中表达均为弱至中度阳 性,恶性PT62,为强阳性。显示EGFR表达与PT分级呈显著相关性。EGFR和Ki-67的表达之间有正相关性,证实EGFR在促进PT间质细胞增殖方面的作用。 Ki67是一种非组蛋白核蛋白,存在于整个细胞周期中。一些研究证实,Ki67的测定是区别良恶性肿瘤的一种有用的参数。Witte等[17]发现低增殖活性的PT主要是良性的,而高Ki67表达的则说明是恶性PT,这种相关性同样被Shpitz,4,等证实。本研究发现,87,的良性PT中Ki67表达为阴性,而恶性PT全部有Ki67的表达,交界性肿瘤Ki67表达阳性率为60,,交界性和恶性PT较良性PT显著增高(P<0.05),交界性和恶性PT无显著差异,与以往的研究结果相同,显示Ki67表达和PT的组织学分级相关。同时本研究还发现Ki67和EGFR蛋白主要表达于紧邻上皮下的间质细胞,说明这层具有高度增殖活性的细胞是形成PT间质的发生部位,支持PT起源于导管周围间质而不是小叶内间质细胞的假说。 现在PT的组织学类型仍是判断临床结果预后的基本信息,本组研究结果证实,PT间质细胞中EGFR和Ki67蛋白的表达和组织学良恶性呈正相关性,预示着可以把它们用作PT恶性度的辅助标记,将其表达与PT组织学参数结合起来,可能有助于制定出更客观、合理的PT诊断标准,为预测PT的生物学行为和临床结果提供参考。 当前对PT最有效的治疗方法是手术切除,对放疗和化疗均不敏感。临床上某些恶性PT术后肿瘤反复复发,甚至侵及肋骨到达胸腔而难于手术切除。本实验中EGFR在交界性和恶性PT中呈高表达的结果, 提示EGFR高表达有可以作为PT的术后单克隆抗体(MAbs)和EGFR 酪氨酸激酶活性小分子抑制剂治疗的一个新靶点,这对难以手术切除 的PT术后辅助治疗有一定的临床应用前景。 【参考文献】 [1]ChanYJ,ChenBF,ChangCL,etal.Expressionofp53protEinandKi67antigeninphyllodestumorofthebreast[J].JChinMedAssoc,2004,67(1):3-8. 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