[doc] 构型转换与拆分技术在制备D-氨基酸中的应用

[doc] 构型转换与拆分技术在制备D-氨基酸中的应用 构型转换与拆分技术在制备D-氨基酸中的 应用 化亏与生物互程2005,No4 Chemistry&Bioengineering 综遵专论III 构型转换与拆分技术在制备D一氨基酸中的应用 漆剑.,张小林:,陶 (1.南昌大学环境科学与工程学院,江西南昌330029;2. 影..田建文 南昌大学基础化学实验中心,江西南昌330029) 摘要:I)_氨基酸作为医药,农药和食品等的重要组成部分,近年来随着科学研究的不断深入得到了广泛的关注.着重介绍了 经构型转换与拆分技术制备【)_氨基酸的_T-艺方法,尤其是通过不对称转换法及化学拆分法制备【)_氨基酸,并具体例举了r)I脯氨 酸,【)_苯甘氨酸,缬氨酸,|)I对羟基苯甘氡酸的制备过程. 关键词:【)_氨基酸;不对称转换;化学拆分法;消旋化;I.-氨基酸 中图分类号:TQ46文献标识码:A文章编号:1672—5425(2005)04—000l一03 氨基酸是含有氨基的有机酸,是构成蛋白质的基 本单位.组成人体内生命物质的20种基本氨基酸除 甘氨酸外,都有两种互成镜像的对映体——氨基酸 和I一氨基酸.历来认为生命物质中只存在着I一氨基 酸],甚至到了1969年Corrigan在评论许多昆虫中 发现DA时,仍然提出在哺乳动物中尚没有可靠的证 据明存在氨基酸的结论.随着分析方法的发展, 人们相继在海洋动物,陆生动物,脊椎和无脊椎动物, 种子植物和人体中发现了各种r)~氨基酸【={‘,r)~氨基 酸才引起人们的重视,并意识到r)~氨基酸作为医药, 农药和食品等的重要组成起着举足轻重的作用.因此 研究氨基酸的性质和制备T艺对于了解氨基酸 具有重要意义. 到目前为止,普遍采用的制备I)_氨基酸的方法主 要包括j:?不对称合成方法直接制备.这是一种最 简捷的方法.然而,由于不对称催化剂的选择等因素, 反应总收率不高,光学纯度不够,目前绝大多数r)~氨 基酸还不能用此方法制备.?南I一氨基酸或消旋化 氨基酸通过不对称转换制备.不对称转换技术是光学 异构拆分方法中的一种新方法,通过不对称转换由外 消旋体或I一氨基酸直接制备【)I氨基酸,可获得高收 率,高光学纯度的单一光学异构体.?合成外消旋体 然后拆分.这种通过化学合成制备外消旋体,再进行 拆分制备r)~氨基酸是现在国内外普遍使用的方法. 在此作者将以r)~脯氨酸,r)~苯甘氨酸,r)~缬氨酸,r)~对 羟基苯甘氨酸为例,通过不对称转换法及化学拆分法 的制备工艺过程,详细阐述制备r)~氨基酸的构型转换 及拆分技术. l不对称转换及化学拆分法的应用 1.1不对称转换法制备I)_脯氨酸(D-Proline) 不对称转换作为光学活性化合物的拆分方法,较 早是由Havinga等在1954年应用于碘化甲基N一 乙基N一烯丙基苯胺的拆分.它是将过饱和体系中光 学异构体的分步结晶和其对映异构体(或非对映异构 体)的同时消旋化(或差向异构化)相结合,使结晶拆分 和消旋化一锅烩进行,把外消旋混合物转化成一种光 学异构体.这种方法省去了经典拆分中的消旋化步 骤,避免了另一种对映体的损失,使拆分效率大大提 高,也避免了经典拆分方法中因对映体浓度增加而导 致的夹带析出现象,使光学纯度得到了保证... 脯氨酸(D-Pro)是一种重要的手性化合物,既 可用作拆分剂和手性试剂,也可用作合成某些手性药 物的手性中间体.I,脯氨酸是活有机体内一种重要的 五环状氨基酸,它可以通过发酵方法制备或从蛋白质 水解液分离得到,因此价格相对便宜.脯氨酸很难 从天然物质中得到,传统的T艺是以丁二醛为原料经 4步反应合成出DI一脯氨酸,再经过拆分得到脯氨 酸,反应步骤长,总收率低,效益较差.1989年,Shi— raiwa等i以廉价的I一脯氨酸为原料.在酸性溶液中, 在催化剂及手性试剂的存在下,发生不对称转换制备 r)~脯氨酸,反应步骤短,收率较高,转化完全,达到了很 好的经济效益. 洪镛裕等利用不对称转换法由I,脯氨酸制备 收稿日期:2005—01—12 作者简介:漆剑(1982一).女,江西萍乡人,硕士研究生,研究方向;有机化学合戍.电话:0791—8147594.E—mail:qijian一 77@hotmail. corn或andy2003@etang.corn. ?漆剑等:构型转换与拆分技术在制备r)I氨基酸中的应/2005年囊-. 期 I)_脯氨酸.以来源广泛的I一脯氨酸为起始原料,在丁 醛的作用下先消旋化,然后与(2R,3R)一酒石酸成盐, 再利用脯氨酸?(2R,3R)一酒石酸盐在正丁酸中溶 解度远小于I一脯氨酸?(2R,3R)一酒石酸盐的特性,使 前者优先析出;又可进一步促进溶液中I一脯氨酸的消 旋化最终使其几乎全部转化成I)_脯氨酸?(2R,3R)一 酒石酸盐(93.3%);最后经35%氨水游离,得到T)I脯 氨酸?”,转化率达到88.3.反应如图1所示: lIro?(2R.3R)洒酸盐 l『 JJ丁醛催化 Pr(J.(2R)_洒酸盐’?Pm 图1L-Pr0制备D-Pro的工艺 Fig.1ProcessofL-ProproduceD-Pro 1.2不对称转换法制备I)-苯甘氨酸(D-Phenylglycine) 【)_苯甘氨酸(D-PG)是合成氨苄青霉素,氧哌嗪青 霉素,头孢氨苄,头孢克罗等内酰胺类抗生素的重要 原料,其产品主要依赖进口.因此研究I)_苯甘氨酸的 制备方法对合成抗生素的重要原料的国产化和我国抗 生素工业的发展均具有重要意义. 杨艺虹等”利用不对称转换方法制备I)_苯甘氨 酸.将DI一苯甘氨酸(DI一PG)在苯甲醛催化下,以I)- 樟脑磺酸(D-CS)为拆分剂,以冰醋酸为溶剂,进行不 对称转换拆分的I)_苯甘氨酸一樟脑磺酸盐(PG?D- CS),再将氨水中和得I)_苯甘氨酸(D-PG),拆分收率 为95.36,中和收率92.1,总收率87.85. 由DI一苯甘氨酸制备I)_苯甘氨酸的反应过程如 图2所示: 剂 D-PG.D-CS盐’业P(; 图2DL-PG制备D-PG的工艺流程 Fig.2ProcessofDL-PGproduceD-PG 1.3先消旋化再化学拆分制备缬氨酸(D-Valine) 化学拆分法是使外消旋体与手性试剂作用生 成非对映体,利用非对映体物理,化学性质的差异而将 它们分开.针对氨基酸,手性试剂通常是旋光活性的 酸和碱.使氨基酸与手性的酸或碱作用,生成两种非 对映体的盐,利用盐在溶剂中溶解度的差异,通过结晶 的方法将它们分开.分开后的非对映体,用普通的酸 和碱中和,就可以得到氨基酸的旋光异构体,同时,游 离出手性的酸和碱,循环使用. I)_缬氨酸(D-Va1)是极其重要的手性化合物.是 一 直被广泛应用于药物综合体和农业杀虫剂的中间 体,包括抗癌药物,二芳基硼氨基酸化合物和新型的除 虫菊酯杀虫剂.不仅如此,I)_缬氨酸的二碘邻苯二甲 酰衍生物有抗菌性,并且它的青霉胺的衍生物是一种 治疗免疫营养缺乏症的药物,特别对于爱滋病. XuHaiqing等ll用I一缬氨酸通过消旋化和化学 拆分法制备I)_缬氨酸.苯甲酰氯和I)_酒石酸反应生 成D一2,3一二苯甲酰酒石酸酐,后者于丙酮水溶液中水 解得到拆分剂D-2,3-二苯甲酰酒石酸.在醛的催化 下,I一缬氨酸于1()(】,llO?消旋化3h得到DI一缬氨 酸,DI一缬氨酸在无机酸存在下与I)-2,3一二苯甲酰酒 石酸于84,95?反应生成非对映体盐.当温度降低 至15?,I)_2,3一二苯甲酰酒石酸和I)_缬氨酸形成的盐 沉淀出来,用碱处理该盐后得到缬氨酸,收率为 7O,8O,光学纯度达到98以上.反应如图3所 示: L.val壁,DL. val 100~110C Val?D—DBTA盐 Val?D.DBTA盐 图3L-Val制备D-Val的工艺流程 Fig.3ProcessofL—ValproduceD-Val 1.4化学拆分法制备对羟基苯甘氨酸(D-p— HydroxyphenyIgIycine) DX~羟基苯甘氨酸(Dp—HPG)是一种重要的医 药精细化学品,外观为白色结晶粉末,是合成内酰胺 类半合成抗菌素的侧链,用于生产羟氨苄青霉素(俗 称:阿莫西林),头孢克罗,头孢立新,头孢拉定等抗菌 素药物.这些药物用途广泛,既可注射,又可口服,在 临床治疗胃,十二指肠溃疡,弓形体感染等病症均能取 得满意的疗效,因此I)I对羟基苯甘氨酸制备成为近年 来的研究课题. 文献[14]报道了化学拆分法制备D-p—HPG.将 DI一P—HPG在甲醇中以硫酸催化制成甲酯,然后在溶 剂中加入拆分剂加热制成DI一P—HPG甲酯?拆分剂 盐的饱和溶液,再加入或L-p—HPG甲酯?拆分剂 盐晶种,在一定的温度下分步拆分得或I一异构体 盐,I一异构体盐经消旋化后再重复拆分,I)_异构体盐需 经水解,中和得D-p—HPG.常用的拆分剂有手性酒石 酸和樟脑磺酸.工艺流程如图4所示. 漆剑等:构型转换与拆分技术在制备r)I氨基酸中~/2oo5年?4啊 DL.HO D. L DL.H n.剂I H2 分剂 N 水解’中和 水解.中和 图4DL-p-HPG制备D-p—HPG的工艺流程 -HPGproduceD-pHPG Fig.4ProcessofDL-p 2结论与展望 HPG 综上所述,目前在工业技术上常用化学拆分法,不 对称转换法,通过I一氨基酸或消旋化氨基酸的构型转 换与拆分来制备r)I氨基酸,特别是不对称转换法,不 仅提高了拆分率,还将消旋化和拆分同步进行,具有很 高的研究价值. 不过,应该看到,化学拆分法采用的是分步拆分lT 艺,拆分步骤多,操作麻烦,所用的手性拆分剂价格较 贵,设备台套数多且利用率低,生产成本高.不对称转 换的研究也尚有许多不完善之处,如由于催化剂使异 构体的溶解度增大而导致拆分效率降低.还没有一个 系统的理论来指导人们选择高效易得的拆分剂和拆分 体系.因此,寻找一种更有效的构型转换及拆分的方 法,比如生物基因法,或在不对称转换中选择更好的拆 分剂来提高拆分效率以及光学纯度是摆在我们面前的 一 项重要课题.一_日.拆分方法有了新的突破,医药行 业以及基因T程行业将会有突破性的发展,它所带来 的可观经济效益和社会效益将极大促进我国制药领域 的发展. ? 参考文献: [1]梅乐和,姚善泾.关怡新.等.氨基酸的生物转化与拆分技术研 究的新进展[J].中国医药T业杂志.199【J.30(5):235—238. [2]CorriganJJ.D-Aminoacidsinanimals[J].Science?1969?164: 142—149. [3]赵南生,余志立.氨基酸存人体的来龙上脉:人体巾1氨基酸, 氨基酸氧化酶,天冬氨酸氧化酶研究进展[J]氨基酸和生物 资源.1995.17(2):43. [4]赵南生.氨基酸广泛存在于生命物质IfI;犬于生物分子手性研 究发展的评述[J].生命的化学.1996.16(1):43 [5]传洲.未本美,郑颖平.等.不对称转换方法制备型氨基酸 [J].科技进展.2002.(12):2卜25. [6]郭秀斌.刘庆彬.薄海静.等.不对称转换存a氨基酸拆分巾的应 [J].化学研究与应川.1998.10(5):46,1I69. 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ApplicationofConfiguration’STransformationand ResolutioninthePreparationofD—AminoAcids QIJian,ZHANGXiao-lin’,,TAOYing’,TIANJian-wen: (1.CollegetJJEnvironmentalSciem’eandEngineering,Nan,hangUniversity,Nan,hang330029,(,hina; 2.Basi(ChemistryExperimentalCentre,Nan,’hangUniversity,Nan,hang33 0029,China) Abstract:Withscientificresearchconstantlydeepening,moreandmoreattentionshavebeenpaidtotheD- aminoacids,whichhavebeenknownasimportantcomponentofmedication,pesticide,foodstuffandSOon. Methodsofconfiguration’stransformationandresolutioninproducingD-am inoacidswerereported. Especially D-aminoacidsproducedbyasymmetrictransformationandchemicalresolution,andpreparationprocessesofD- proline,D-phenylglycine,D-valineandD-p—hydr0xyphenylglycineweret akenforexample. Keys:D-aminoacids;asymmetrictransformation;chemicalresolution;racemization;I.-aminoacids O