曲美他嗪综述

曲美他嗪综述 曲美他嗪的临床应用进展 赵立坤 学号20071061 曲美他嗪[Trimetazidine,TMZ,化学名为1-(2,3,4-三甲氧苄基)呱嗪盐酸盐]是一种优化心肌能量代谢的抗心肌缺血药物。近年来,随着介入治疗和冠状动脉搭桥术的开展,冠心病患者的预后得到进一步改善,但是药物治疗仍然是基础。在药物治疗中,除了常规的冠心病二级预防外,优化心肌能量代谢途径成为新的干预手段。TMZ作为一种心血管疾病治疗的辅助药物(其中以万爽力为代)，国内外都做了相关的临床研究。本文就其药理作用机制和在心血管疾病治疗中的临床应用作如下综述。 1.药物动力学 曲美他嗪口服后吸收迅速，曲美他嗪20mg单次口服后,1.8 h达到血浆浓度峰值,血浆浓度峰值为53.6μg.L-1。曲美他嗪20mg,po, bid×15 d后,血浆浓度峰值可达到84.8μg.L-1。曲美他嗪20mg单次口服后,浓度时间曲线下面积可达508.9μg.h.L-1,而20 mg,bid长期服用后,浓度时间曲线下面积可达831.4μg.h.L-1。曲美他嗪生物利用度高,可达88.7%。曲美他嗪蛋白结合率约为16%,血浆分布容积为318.6L[1]。曲美他嗪T1/2为6 h,80%药物从肾脏排泄(其中62%为原形)。曲美他嗪总清除率为37.45 L.h-1。曲美他嗪不影响肝酶活性,对地高辛、茶碱类等药物的药物动力学无明显影响[1]。 2.药理作用机制 2.1 影响心肌细胞代谢: 正常心肌的能量来源主要是葡萄糖和脂肪酸氧化代谢。前者分为无氧酵解和有氧氧化。糖酵解虽然只产生5%,10%的三磷酸腺苷(ATP),但对离子平衡起重要作用。脂肪酸氧化代谢产生等量ATP的耗氧量比糖代谢高,因此其产生ATP的效率要比糖代谢低。当脂肪酸代谢增强时,葡萄糖氧化代谢受阻,不但会使耗氧增多,还使糖酵解的产物(如乳酸)积累。而清除这些代谢废物不但消耗大量ATP,还使细胞内pH值下降,酸化加重,影响Ca2+平衡。心肌缺血改变从根本上说是一个代谢紊乱问题,即二磷酸腺苷(ADP)氧化磷酸化速率与ATP分解速率失衡,能量供应难以满足心肌组织的代谢需要。当心肌缺血时,冠脉血循环中的脂肪酸升高,心肌的能量代谢以脂肪酸代谢为主,不但使心肌收缩力下降,心肌细胞功能和结构受损。减少脂肪酸的氧化,提高葡萄糖、丙酮的氧化磷酸化是一条有效的治疗途径。TMZ的药理作用机制主要在于影响细胞尤其是心肌细胞的代谢。TMZ通过激活丙酮酸脱氢酶或者抑制内毒碱棕榈酰基转运酶-1,达到抑制脂肪酸的氧化磷酸化,使心肌细胞的氧化底物从脂肪酸转变为葡萄糖, 促进葡萄糖的利用,提高心肌细胞产生能量的效率并由此减少脂肪酸氧化后带来的副作用[2]。Mody等[3]采用正电子扫描成像技术研究兔心肌组织葡萄糖的代谢率(rGMU)。他发现冠脉结扎前给予TMZ,无论是缺血区心肌组织还是缺血区周边心肌组织,rGMU均明显升高。有学者报道[4],经99mTc成像方法研究证明TMZ能维持缺血心肌的细胞代谢。由此可 ,使其在缺氧情况下,耗氧减少,产生能量的效率提高。 见,TMZ改善心肌代谢状况 2.2 对线粒体的作用: 线粒体在心肌细胞中起两方面的重要作用:(1)合成ATP;(2)维持Ca2+的平衡,二者都有赖于H+电化学梯度得以维持正常。在生理状况下,TMZ能提高Ca2+通透性,从而提高整个心肌细胞的能量代谢[5]。在缺氧状况下,线粒体内Ca2+超负荷可以引起线粒体肿胀、氧化磷酸化障碍。TMZ可与膜上的可通透性蛋白结合并使之失活以抑制Ca2+引起的线粒体肿胀[6]。 [7]研究了TMZ对呼吸链的影响,他发现以抗坏血酸一丁二胺为基质时,TMZ能保护Veitch等 其缺氧状态下呼吸链的活性。 2.3 提高组织对缺氧的耐受力: 心肌细胞膜和肌浆网的完整性对于维持细胞功能有重要意义。缺血及再灌注时都会造成其结构的破坏。Ruiz-meana等[8]发现培养的心肌细胞预先给予TMZ 100μmol/L,在缺氧状态下,心肌细胞的乳酸脱氢酶(LDH)渗出量明显低于对照组。台盼兰染色试验显示,TMZ组中细胞肌浆网完整性的比率显著高于对照组。Fantin等[9]亦有类似发现,并且认为它能够提高心肌对缺氧的耐受力是与其改变脂类代谢有关。Scntex等[10]发现TMZ能干预磷脂代谢,明显提高3-肌醇的利用率,从而提高细胞膜上磷脂的转换率,维持其缺氧状态下的膜结构稳定状态。 2.4 消除氧自由基: 氧自由基在细胞损伤中,特别是在心肌缺血和再灌注损伤中起重要作用,电子自旋共扼术可以直接检测超氧阴离子的存在。Maupoil等[11]发现,在离体大鼠心脏再灌注液中加入TMZ后,再灌注区氧自由基浓度下降20%。Guarniri等[12]通过酶学及化学荧光法,已证明了TMZ能对抗黄嘌呤过氧化酶催化氧自由基的产生。 2.5 抗中性粒细胞和血小板聚集: 心肌缺血及再灌注过程中,中性粒细胞的聚集对于心肌细胞的损伤过程起重要作用。Willams等[13]发现以兔为缺血再灌注模型,如结扎前给予TMZ 2.5mg/kg,则缺血再灌注后其治疗组在缺血危险区的白细胞数明显低于对照组(P<0.01),但在供血正常区无明显区别。这表明TMZ能抑制白细胞向缺血部位聚集,减少组织损伤程度。此外,TMZ还能够减少血小板内 环磷酸腺苷(cAMP)的含量,从而抑制血小板聚集[14]。 2.6 调节细胞内的pH值 细胞内pH值对于细胞代谢也具有重要影响,尤其是在缺氧状况下,细胞内酸化不断加深,细胞功能会严重受损。心肌缺血时,由于无氧糖酵解增强及血流冲洗作用停滞,酸性代谢产物在细胞内聚积,细胞内pH明显下降,当恢复血流灌注后心肌的细胞内pH可迅速恢复正常,同时却伴随着缺血心肌损伤的加重。这是由于再灌注恢复时,激活了Na+-H+交换,在排出细胞内H+的同时,使大量Na+进入细胞内,激活Na+-Ca2+交换,导致细胞内Ca2+超负荷,从而加重缺血心肌的损害[15]。TMZ能调节心肌细胞内pH值,明显提高细胞内对酸的缓冲能力达55%,65%,减慢氯化铵带来的细胞内酸化[16]。TMZ的这种作用呈剂量依赖性。如果给予 ,3小时,则经Na+-H+交换被转入胞内的酸将显著降低。 TMZ达2 3. 曲美他嗪的临床应用: 3.1曲美他嗪治疗稳定性心绞痛 曲美他嗪最初应用于治疗稳定型心绞痛，这方面的研究较多，美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)、欧洲心脏病学会(ESC)都在各自的《稳定型心绞痛治疗指南》一文中指出曲美他嗪作为代谢类药物用于治疗稳定型心绞痛。 关于曲美他嗪治疗稳定性心绞痛，国内外均做了临床研究。1994年TEMS研究发现单用万爽力与普奈洛尔相比同样能提高运动耐量，改善心肌供血，普奈洛尔是通过减少心肌耗氧来改善心肌缺血，而万爽力能通过改善代谢来实现这一目的，并且HOLTER监测结果显示，万爽力组治疗后无痛性缺血发作，尤其早晨明显减少，而普奈洛尔不能减少无痛性缺血发作，TIBET ,IMAGE,Ferguson研究均认为血流动力学药物联合治疗不比单一治疗更有效 。而Michaelides等完成的一项随机、对照、双盲研究入选53例对于普奈洛尔控制不良得患者，共治疗60天发现普奈洛尔联用万爽力要比加用二单硝酸异山梨酯更能显著减少每周平均心绞痛发作次数(P<0.01),并延长st段压低1mm时间，这说明普奈洛尔联合万爽力能更好的改善心绞痛症状并提高运动耐量。欧洲的多中心临床试验TRIMPOL-1选取700例(男615、女85)经冠状动脉造影证实的稳定型心绞痛患者,在继续常规抗心绞痛治疗(长效硝酸酯或β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂)下,联合曲美他嗪20 mg、每日3次,治疗4周,前后对照。结果发现曲美他嗪显著延长患者运动时间(P<0.01),增加患者做功(P<0.01),延长ST段下移1 mm时间(P<0.01)和心绞痛发作时间(P<0.01)。此外,曲美他嗪还显著减少患者心绞痛发作次数(P<0.01)和硝酸酯类药物用量(P<0.01)。证明曲美他嗪在短期内即可改善心绞痛患者的临床情况。在TRIMPOL-II研究中[17],联合曲美他嗪和美托洛尔治疗冠心病稳定劳力型心绞痛(426例),治 疗组在总做功、ST段下移1 mm时间、心绞痛发作时间、最大ST段下移、心绞痛发作频率、硝酸酯类消耗量、心绞痛程度各方面均较美托洛尔加安慰剂有显著改善。说明曲美他嗪对单药(美托洛尔)治疗欠佳的患者更有益。欧洲进行的ETTIC研究[18]入选185例给予100 mg/d阿替洛尔运动试验仍呈阳性的患者,分为两组,分别加用曲美他嗪或单硝酸酯类,持续2个月。两组治疗后ST段下移明显延迟(P<0.01),组间无差异性。曲美他嗪组和单硝酸酯组分别有23%和19%的患者运动试验呈阴性,组间无显著差异性。两组临床症状的改善分别是63%和54%。并且相对于硝酸酯类药物来说,曲美他嗪具有更好的耐受性(无头痛),而且不具有血流动 [19]对2003年10月以前的23个研究(1378例)进行了荟萃分析，发现力学效应。Ciapponi等 与安慰剂相比，曲美他嗪组减少心绞痛发作次数和硝酸酯类用量，提高运动耐量，不良反应少、耐受性好，不影响血流动力学。相对与安慰剂，曲美他嗪单用或联合用药均是有效的。在治疗稳定型心绞痛患者时，曲美他嗪至少与a受体阻滞剂或钙离子拮抗剂同样有效。Cochrane数据库于2006年发布了一项关于万爽力治疗稳定性心绞痛疗效的荟萃分析，表明常规治疗基础上加用万爽力后每周心绞痛发作次数减少40%(P<0.0002),这说明血流动力学药物联用万爽力疗效更佳。因此万爽力不论单用或与传统的抗心绞痛药物联用，对稳定性心绞痛的疗效均是肯定的，而且很少有患者因副作用而终止研究。国内一项随机对照研究共入选了121例稳定性心绞痛患者随机分为万爽力组63例和对照组58例，对照组常规服用硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂，血小板抑制剂，β受体阻滞剂，和钙离子拮抗剂，，万爽力组在服用以上药物的基础上加用万爽力20mg每日三次，用药前后观察心绞痛发作次数，持续时间及硝酸甘油用量、用药期间心血管危险事件发生率、活动平板试验，运动试验的主要观察指标由运动总时间，运动总做功，运动至st段压低1mm的时间，运动至ST断压低的最大程度，静息和运动高峰时的心率，收缩压和率压积。治疗八周后，万爽力组较对照组硝酸甘油消耗量减少42%(P<0.05),运动持续时间延长11%(P<0.05),运动总做功增加28%(P<0.001),运动ST段压低1mm时间延长37%，运动后ST段压低得最大幅度减少23%(P<0.001),而静息和运动高峰时的心率，收缩压，率压积均无明显变化，心血管危险事件发生率，万爽力组明显低于对照组(P<0.05)说明万爽力改善心肌供血不是通过降低心肌耗氧量或减少心肌对氧的需求来实现的。在心肌耗氧量不变的情况下增加心脏做功，说明在同样的氧耗下有更多的ATP产生以支持心脏做功，提示万爽力可以优化心脏细胞代谢，是一种有效的抗心绞痛药物[20]。国内另外一项研究入选了一周内经两次运动试验结果为阳性，且运动持续时间变异低于10%的稳定型心绞痛患者 40例，一组在原抗心肌缺血药物得基础上服用万爽力20MG每日三次，另一组仅服用基础抗缺血药物，考察指标为运动平板试验 前后ST段的变化，硝酸甘油的用量等治疗十二周，显示出万爽力组在各个考察指标均优于对照组，，同样说明万爽力减少心肌耗氧，减轻心肌缺血.[21]. 传统的抗心绞痛药物,通过3个途径起作用:(1)减少心肌氧的需要;(2)改善心肌血流和氧的供给;(3)限制血小板-内皮的相互作用。这些药物均对血流动力学有影响。当使用药物达到最大血流动力学效果时，增加相似作用机制的药物不能增加益处，联合应用血流动力学药物治疗则临床试验未能证实有显著作用，而以上的研究显示,曲美他嗪不同于传统的抗心绞痛药物,它可通过改变能量代谢的途径起作用,是一种具有心肌细胞保护作用的药物[22],其作用 -酮酰基辅酶A硫解酶,抑制长链脂肪酸的机制可能与如下几方面有关:(1)通过抑制线粒体3 氧化,后者伴随丙酮酸脱氢酶活性的增加,明显提高心肌葡萄糖的氧化率,增加心肌缺氧时利用氧的效能;(2)减少心脏缺血时细胞内酸中毒和无机磷积聚,并增加再灌注时的肌酸再磷酸 减少缺血时由于自由基产生所造成的细胞损害作用,保护线化;(3)减轻细胞内钠和钙的堆积, 粒体功能和能量代谢;(4)抑制白细胞向缺血部位聚集,减少组织损伤.曲美他嗪通过这些途径,从而使心肌细胞在缺血缺氧情况下得到保护,从细胞水平实现抗缺血作用。 3.2曲美他嗪治疗不稳定性心绞痛 目前曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛仍属探索阶段，国外研究较少，可能是其机制与稳定型心绞痛不同。 国内有一项随机、双盲、对照的临床试验[23]，入选了78例不稳定性心绞痛患者，年龄40,80岁，将患者随即分为对照组和万爽力组，对照组常规给予硝酸酯类、钙离子拮抗剂、低分子肝素。万爽力组在常规治疗的基础上加用万爽力20mg，tid，治疗三周，观察用药前后心绞痛发作的频度，程度，缓解及消失的时间，硝酸甘油的消耗量，胸闷、胸痛、气促、乏力、及心悸等冠心病主要症状的改善情况，用药前后的12导联心电图，同时测定用药前后的血、尿、便及肝、肾功能、血糖、血脂、心肌酶，肌钙蛋白I等，结果万爽力组治疗心绞痛总有效率为94.7%，对照组总有效率为 64.1%，两组比较差异有统计学意义 ,万爽力组治疗后对心电图改善的疗效显著，总有效率为69.2%，对照组总有效(P<0.001) 率为48.7%。两组差异有统计学意义(P<0.05)说明万爽力 与传统药物治疗相结合，通过改善缺血心肌的能量代谢，提高了对不稳定性心绞痛的疗效。李国明等[24]对103例不稳定型心绞痛患者随机分为2组，在常规治疗基础上，加用曲美他嗪，发现曲美他嗪组较常规组能有效地改善不稳定型心绞痛症状，明显减少缺血发作次数、总缺血时间和ST段最大下降幅度，对血流动力学无影响。结果提示在常规治疗的基础上加曲美他嗪，能更有效地改善不稳定型心绞痛患者心肌缺血。王勇[25]选择不稳定性心绞痛患者86例,随机均分为两组:常规 治疗组给予硝酸盐制剂、β-受体阻滞剂或钙拮抗剂、低分子肝素等,联合治疗组在常规治疗的基础上加用曲美他嗪20mg,tid。两组均治疗12周,观察治疗前后心率、血压、收缩压与心率乘积、每日硝酸甘油用量、24h心电图ST段最大下移幅度、总下移时间及24h缺血的次数及不良反应。结果:与常规组比较,在缺血发作次数、ST段最大下降幅度、总缺血时间减少、每日硝酸甘油用量指标上联合治疗组比常规治疗组显效率更高、疗效更好,有显著性差异(P<0.01)。 不稳定性心绞痛的病理特征是病变冠状动脉斑块的易损性,包括斑块的破裂或炎症伴有 导致心肌供血骤然减少，心肌缺血主要是一种代偿事件, 心肌缺血缺血栓形成及血管的挛缩, 氧时，酸性代谢产物的产生和潴留导致细胞内酸中毒，细胞内ATP和磷酸肌酸产生减少，游离脂肪酸堆积和氧自由基产生造成心肌细胞损伤，最终使预后恶化，近年来，对心肌疾病的代谢治疗已经引起人们的广泛重视，改善心肌能量代谢对减少心肌缺血所引起的损害有积极作用。曲美他嗪在改善心肌代谢障碍的同时有抑制冠脉血小板血栓形成的作用，故在治疗不稳定性心绞痛中也起到预防并发症的作用。 3.3曲美他嗪治疗心肌梗死 欧洲的多中心研究EMIP-FR选择19725例急性心肌梗死患者作随机、双盲、安慰剂对照研究,将患者是否给予溶栓治疗分层。在患者溶栓的同时给予曲美他嗪40 mg静脉注射,然后60mg/d持续静脉给予48 h。结果显示,曲美他嗪和安慰剂之间的短期病死率(35 d)无统计学差异(P=0.98)。但在两个分层之间却有相反的趋势,溶栓组的曲美他嗪和安慰剂治疗的短期病死率分别是11.3%和10.5%(P=0.15),非溶栓组的短期病死率分别是14.0%和15.1%(P=0.14),而非溶栓组的单项分析(per-protocol analysis)得出的病死率13.3%和15.1% (P=0.027)。以上结果说明曲美他嗪并不能减少心肌梗死溶栓治疗的死亡率,但对于非溶栓治疗的患者却可能带来益处。Guler等[26]将44位急性心肌梗死患者,采用双盲、交叉设计,先随机分为2组获得曲美他嗪或安慰剂,5天后做次级量运动试验,然后两组患者交换给予曲美他嗪或者安慰剂5天,再次检查次极量运动试验。结果发现,尽管给予曲美他嗪的时间只有5天,但给予曲美他嗪的患者只有18.1%ST段在运动试验中下移,而安慰剂组是38.6%。给予曲美他嗪患者的运动试验阳性数量显著降低(P=0.018)。并且该试验也得到曲美他嗪延长ST段下移1mm时间(P<0.031)、运动持续时间(P<0.025)的结果。说明曲美他嗪在短期内即可明显改善心肌梗死患者的运动耐量。Kokov等[27]将75例AMI患者溶栓治疗后分为2组，一组应用曲美他嗪，另一组对照。治疗6个月后发现曲美他嗪较对照组可以明显抑制左心室重构的发生。国内有一项入选68例因急性心肌梗死早期静脉溶栓的患者，随即分为万爽力组和对照组[28],万爽 力组在常规治疗的基础上于溶栓前后给予万爽力口服,两组患者入院时抽取静脉血行心肌酶学检测,此后每四小时重复一次 ,观察CK 和CK-MB峰值浓度、发病至峰值时间及发病至恢复时间。记录溶栓治疗后2小时内出现的心律失常。在溶栓治疗2周后行超声心动图检查，测定左室射血分数和室壁运动指数。结果CK和CK-MB峰值浓度显著低于对照组(P<0.05),发病至CK和CK-MB峰值时间和恢复正常时间、再灌注心律失常均显著低于对照组(P<0.05)两周后左室射血分数显著高于对照组，室壁运动指数显著低于对照组(P<0.05)提示万爽力不仅可以缩小梗死面积，而且可以减少再灌注损伤，从而改善左室收缩功能。 使游离脂肪酸代谢减少,从而使在急性心肌梗死时，曲美他嗪可以抑制游离脂肪酸代谢, 心肌内以葡萄糖代谢为主产生脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少,从而刺激丙酮酸脱氢酶,间接使葡萄糖氧化得到加强[29-31]。线粒体调控细胞凋亡机制已被广泛认同。缺血引起心肌 心肌再灌注会引起心肌细胞发生凋亡损伤直接的始动因素是缺氧。缺血持续足够长时间后, [29]。在心肌缺血的治疗中,一方面要尽可能在缺血早期及时进行再灌注治疗,改善心肌细胞的血液供应;另一方面要采取细胞保护,即抑制细胞凋亡,改善细胞的功能状态。曲美他嗪,首先在1964年作为抗心绞痛药物引入临床,近年的研究表明,它在细胞水平发挥抗缺血的作用,而不引起血流动力学的改变或血管的舒缩,具有维持线粒体功能、增加ATP合成和对抗氧自由基损伤的作用[30-32]。 3.4曲美他嗪在PCI中的应用 经皮冠状动脉介入(PCI)治疗作为冠心病的一种有效治疗手段，在近年来发展迅速，术中术后死亡、紧急冠脉搭桥等严重并发症发生率逐渐下降，但以肌钙蛋白、CK-MB升高为表现的心肌损伤仍较常见。PCI后心肌损伤发生机制目前认为主要有:(1).短暂冠脉闭塞及冠脉痉挛[33];(2).多次球囊扩张、单次球囊扩张时间过长、扩张压力过高[34];(3).病变处血栓及内膜夹层形成，引起血管完全或次完全闭塞，这种情况由于支架的应用已不是主要的原因;(4).微血管栓塞[35]。早期的研究认为PCI后心肌微损伤并不提示预后不良，然而近年来的长期随访研究[36-37]表明冠脉介入治疗术后的心肌损伤标记物的升高较未升高者死亡率及再发心脏事件的机率明显要高。由于万爽力可以部分阻断游离脂肪酸的β-氧化，可使心肌的能量代谢优选底物由脂肪酸变为葡萄糖，提高心脏做功/耗氧量比值，恢复正常糖酵解和葡萄糖氧化耦连[38]。缺血-再灌注动物模型研究证明，万爽力能够减少缺血-再灌注损伤，限制中性粒细胞浸润和血小板聚集，还具有抗氧化作用[39]。 2007年,月英国心脏病学“HEART”杂志发表了一项最新研究成果[40]，由Bonello等的对照研究纳入266例需要接受PCI手术介导的单支血管病变的患者，随机分为两组，其 中一组术前30分钟口服负荷剂量的万爽立60mg，不用万爽力的作为对照组，分别于术前、术后6、12、18、24小时测患者血浆肌钙蛋白，水平，结果显示与对照组相比PCI术前30分钟口服负荷剂量万爽力60mg组在术后各个测量时段cTnI均显著降低(P,0.001)且cTnI释放总量显著低于对照组(,,0.05)结果证实在PCI术前30分钟口服万爽立60mg，可有效减少心肌再灌注损伤的发生，预防PCI引起的MI。研究过程中万爽力60mg 显示出良好的耐受性。Labrou等[41]将50例急性冠脉综合症拟接受PTCA治疗的患者随即分为两组，一组在传统治疗的基础上加用万爽立治疗,次,日，另一组仅给予传统治疗，药物治疗均在术前,周开始，术前及术后48小时内检查学肌钙蛋白，和肌酸磷酸激酶同工酶，结果显示:万爽立组在各个时间点肌钙蛋白，水平均显著低于传统治疗组，而CK-MB水平呈显著下降趋势。另一项双盲、随机、和安慰剂对照研究观察强化药物治疗无效的心绞痛患者，前降支PTCA过程中首次球囊扩张后给与万爽立治疗，,,,静脉弹丸式注射，通过血管成形术导丝记录冠脉内心电图，以此评价继发于球囊扩张[导致管张动脉暂时闭塞]的心肌缺血。结果显示，首次球囊扩张后给予万爽立治疗能延迟冠脉闭塞相关的st段改变(,,0.023)，降低,,段最大抬高幅度(,,0.024)(还能将低,波最大改变幅度(,,0.001)，显著减小球囊扩张过程中,,段及,波改变的曲线下面积分别是,,0.002和,,0.001,42,。上述结果通过另外一项在前降支中段择期PCI患者中进行的更大规模的研究中得到了证实, Polonki等针对PTCA的研究纳入,,例冠脉狭窄,70,的患者，术前接受万爽力安慰剂治疗四天，结果显示，平均T波幅度和最大T波幅度显著降低，球囊充气至胸痛发作间隔时间延长(P=0.03)，球囊放气至胸痛缓解间隔时间缩短(P=0.001)，术后12小时肌钙蛋白水也明显下降，表明血管成形术前4天口服万爽立能延长心脏耐缺血的时间,43,。2007年7月Labrou等的研究入选了52例急性冠脉综合症的患者，发现在PCI术前和术后予以万爽力，减少PCI引发的心肌损伤还能改善术后1,3月的心脏室壁运动，有利于左心功能恢复。还有一项随机、安慰剂对照研究[44]，研究对象是经冠状动脉造影证实拟接受PTCA治疗的冠心病患者，目的是评价万爽立对心率改变和左室收缩功能的作用，受试者在PTCA术后24小时开始服用万爽力3个月，结果显示万爽力能够调节心率的自主控制，即可以降低交感神经过渡激活，增加迷走神经张力，改善左室功能，减少心肌缺血的临床表现。一项多中心试验(LIST研究)[45]评价曲美他嗪对血管成形术的益处，将94例AMI患者随机分为治疗组(n=44)、对照组(n=50),在血管成形术前静脉给予40 mg曲美他嗪,然后60 mg/d维持,持续48 h。观察ST段的变化、通过血浆肌球蛋白估计心肌梗死面积以及左室造影。结果曲美他嗪组有ST段更高的趋势,但无显著统计学差异(P=0.07),但在6 h内,ST段有更早和更明显的回复(P=0.014),并且 治疗组在血管成形术时,ST段较少抬高(P=0.11)。而在血浆肌球蛋白和左室室壁运动方面,两组无显著差异。44个准备接受PTCA的单纯前降支狭窄>70%的患者随机分为两组[46],均给予阿司匹林和常规治疗,一组预先给予曲美他嗪3,5 d,另一组作为对照组。结果在PTCA的过程中,曲美他嗪组在平均ST段抬高、最大ST段抬高、平均T波振幅、最大T波振幅均显著低于对照组,P值分别为0.001、0.018、0.001、0.000 5;并且曲美他嗪组在心绞痛发作时间、心绞痛缓解时间方面也显著优于对照组。 3.5曲美他嗪对CABG的相关心肌损害的保护作用 有一项双盲、随机、和安慰剂对照研究试验，研究对象是三十名择期主动脉,冠脉搭桥术患者,47,,通过测量肌钙蛋白,水平评价心肌损害。肌钙蛋白,对于心肌损害高度敏感，即使少量心肌坏死也可以准确检测。心肌损伤数小时肌钙蛋白T(TnT)开始升高，并持续数日，治疗组口服万爽力20mg/日,CABG术前服用三周，术前所有患者血清TnT浓度为0,3.9ng/ml(搭桥术后万爽力治疗组的平均TnT浓度为15.3?0.3ng/ml(5min)1.4?0.1ng/ml(12h)0.9?0.1ng/ml(24h)和0.1?0.1ng/m (48h)(安慰剂组在相同时间点的平均TnT浓度分别为4.4?0.4ng/ml、4.8?0.7ng/ml、2.8?0.4ng/ml和0.7?0.1ng/ml(这些结果显示，万爽力治疗组TnT水平显著低于安慰剂组(,,0.001)，而血压和心脏指数的组间差异不明显。上述研究结果与另一项双盲、随机、和安慰剂对照研究试验的结果一致，均证明万爽力在CABG过程中具有心肌保护作用，,48,本试验虽未证明万爽力对左室功能和脂质过氧化具有显著作用，但发现万爽力治疗组乳酸水平显著降低(P,0.05)主动脉夹闭前静脉钙离子拮抗剂的用量更小(P,0.02)主动脉复流后早期钙离子拮抗剂的用量也小(P,0.01)还有一项双盲、随机、和安慰剂对照研究试验,49,，是在择期多支血管,,,,患者中完成的，评价万爽力的心肌保护作用，试验测定了血流动力学参数，结果显示，万爽力治疗组左室功能(以每搏功指数表示)显著高于对照组(P,0.01)试验还发现，万爽力治疗组再灌注后20min冠状窦内丙二醛升高幅度显著低于对照组(P,0.014)，表明万爽力降低缺血再灌注损害，最近一项研究也证明了万爽力对心肌缺血再灌注损害的保护作用。试验入选了24名拟行CABG的患者，随即分组后于术前2周分别给予60mg万爽力或安慰剂，连续监测血浆超氧化物歧化酶、丙二醛和谷胱甘肽过氧化物氧化酶水平，结果一致支持万爽力具有保护作用[50]。要进一步评估万爽力心肌保护作用的预后还需要进行更大规模的临床试验。 3.6曲美他嗪治疗心功能不全 心功能不全(CHF)的发生、发展过程中能量代谢起着重要作用,心肌细胞能量代谢失调在心力衰竭发生中的病理生理机制倍受人们关注,直接影响着近期疗效和远期预后。目前 已明确,导致心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑[51]。心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状,更重要的是针对心室重塑的机制,防止和延缓心室重塑的发展,从而降低心力衰竭的住院率和死亡率。已有研究表明曲美他嗪是有心肌细胞保护作用的代谢治疗药,它的抗心肌缺血作用主要与保护细胞膜结构及功能有关[52]。张丽华等[53]报道曲美他嗪可改善CHF患者心室重构,改善心肌缺血预适应等。文献报道CHF患者血清TNF-α、IL-6水平显著升高,且其水平能反映心衰恢复程度,抗CHF治疗后患者临床症状及心功能改善时,TNF-α、IL-6水平明显下降[54]。研究表明曲美他嗪作为一种优化心肌代谢的药物,在不影响心率、血压的 通过优化心肌的能量代谢而改善心室的收缩功能, 延缓心室重构、减轻炎症反应。具情况下, 有广泛的心肌细胞保护作用,可改善心肌缺血再灌注损伤及心功能。一项国内的前瞻性、随机对照研究[55]入选了心力衰竭患者67例，心功能为?-?级(NYHA)分级，随即分为治疗组和对照组，对照组采用硝酸酯，ACEI ,B-受体阻滞剂，利尿剂，强心剂等常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用万爽力20mg，3/日，治疗前后1年分别采用多普勒超声(Simpson法)测量左室射血分数(LVEF)，左室收缩末容积分数(LVESVI)和左室舒张末容积指数(LVEDVI),并测量6min步行距离，且分别于以上时间利用HOLTER纪录24小时内心肌缺血的发作次数，结果一年中再住院率 ，两组因心力衰竭家中住院率有显著差异(P<0.05)一年中病死率亦有显著差异(P<0.05)万爽力组患者左室射血分数(LVEF)明显改善，24小时心肌缺血的发作次数显著减少，两组比较差异有显著性(P<0.05)。 El-Kady等[56]利用单电子发射计算机体层扫描(single photon emission tomography，SPELT)评估长期应用曲美他嗪对心肌灌注的作用，将200例经冠状动脉造影证实的多支冠脉病变及有左心室功能不全，左心室射血分数(LVEF)小于50%的患者分为两组，在应用抗心绞痛药物的基础上分别加用曲美他嗪和安慰剂。经24个月的治疗后，曲美他嗪组较基线水平相比，心绞痛发作次数、硝酸甘油用量减少、运动试验持续时间延长，门控SPELT总运动负荷评分、总静息评分减少，LVEF均增加。值得注意的是，研究结束时曲美他嗪组92%的患者存活，而安慰剂组却只有62%存活,。Di Napoli等[57]对61例缺血性心肌病患者(LVEF小于40%)进行了18个月的研究，患者皆有心肌梗死病史且不适合行冠状动脉重建术。结果曲美他嗪组较对照组心功能(NYHA分级),LVEF明显增加，左室容积明显减少，C反应蛋白(CRP)较基准线水平没有明显变化，而对照组较基线水平却显著增加，两组之间差异有显著性。78例冠心病伴左室舒张功能不全患者[58],随机分为治疗组和常规组,两组患者均给予β受体阻滞剂、钙拮抗剂、长效硝酸酯、ACEI常规治疗。治疗组加用曲美他嗪20 mg，每日3次,总疗程48周。结果显示常规组总有效率47.4%,治疗组总有效率80.0%(P<0.05);两组治疗后舒张 早期血流峰值(E)增加、心房收缩期血流峰值(A)降低、舒张早期充盈减速(DC)增加、E/A增加,与治疗前相比均有显著性差异(P<0.01),提示两组治疗48周后均可改善左心室舒张功能指标,但治疗组各指标的改善较常规组更明显(P<0.01)。一项关于缺血性心肌病的研究[59]，入选38例诊断为缺血性心肌病的患者,射血分数(EF)(33?5)%,分为治疗组和对照组,分别给予曲美他嗪和安慰剂2个月,通过多巴酚丁胺负荷试验评价治疗效果。结果得到,治疗组在多巴酚丁胺负荷试验中的静息和峰室壁增厚指数、EF均较对照组有显著改善(P<0.01),而心率和血压无明显改变。并且治疗组的峰氧容量也显著增加(P=0.01)。 -酮酞基辅酶A硫解酶(3-Ketoacyl 考虑万爽力治疗心力衰竭的机制是:(1)通过抑制3 coenzyme A thiolase，3-KA'I' )的活性以及抑制β-氧化作用的途径而增加葡萄糖的有氧代谢， )万爽力可减轻冠心病患者的心肌缺血以及由于缺血引起的细胞内酸中从而减少耗氧量;(2 毒，增强线粒体活性;(3)减少自由基以及内皮素-1的释放，减少心肌细胞的损伤。 3.7万爽力在冠心病合并糖尿病方面的临床应用 糖尿病患者存在代谢紊乱,心肌的代谢由利用葡萄糖变为氧化游离脂肪酸,氧的利用效率减低,这样就降低了心脏机械效能。有研究证实早期糖尿病患者,即使没有明显心肌缺血表现,其运动耐量就已减低[60]。糖尿病患者由于代谢紊乱,更易损伤血管内皮功能。血管内皮功能异常伴发于心血管事件的全部过程, ET-1与心肌功能障碍的严重程度和预后相关。 传统的抗心肌缺血药物主要是通过的改变血流动力学,减少心肌的氧耗来治疗心绞痛,并不能提高缺血阈值。曲美他嗪则是通过提高氧利用率,保证心肌的氧化供能,提高了静息状态下心脏的机械效能,减轻了运动过程中心肌缺血的程度,最终提高了缺血阈值。在糖尿病患者心肌葡萄糖利用降低的情况下,改善葡萄糖代谢作用的曲美他嗪无疑适合患者的治疗。糖尿病本身就是心力衰竭独立的危险因素。在心力衰竭的各个时期,均有心肌能量代谢的损害。因为,心室重构使单位重量的心肌毛细血管数目减少,氧的弥散间距增大,故心肌缺氧。缺氧导致脂肪酸代谢增加,这就降低了心肌做功的机械效能。另外,有体外实验表明,衰竭心肌中ATP酶的活性约降低20% ,30%。ATP酶活性的降低使心肌能量利用发生障碍,因而心肌收缩性减弱。曲美他嗪可以使心肌耗能的优先底物从脂肪酸转向葡萄糖代谢,从而提高心肌的机械效率。通过核素显像技术,可以看到曲美他嗪通过改善心肌代谢,减少冬眠心肌的面积,改善左室功能[61]。 几项在糖尿病伴缺血性心肌病的研究中,经典的治疗心力衰竭的药物效果不理想的前提下,加用了曲美他嗪。Rosano等[62]对51名患者6个月治疗以后,曲美他嗪组左室舒张末期内径和收缩末期内径减少,左室收缩和舒张功能得以改善。将40例稳定型心绞痛患者根据有无 碳水化合物代谢紊乱分为两组[63](各20例),常规治疗基础上均给予曲美他嗪2个月。结果 两组的ST段下移1 mm的时间均显著延长。但是,不伴有碳水化合物代谢紊乱和伴有代谢紊 乱组的运动持续时间分别是(657?15.3) s和(695?10.1) s (P<0.05);ST段下移的数量分别减 少40%和50%(均P<0.05);心绞痛发作次数分别减少30%和43%(均P<0.01);硝酸甘油用量分 别减少13%和51%(均P<0.01)。由此可见,曲美他嗪似乎用于伴随糖代谢紊乱的患者更有效。 16位合并糖尿病的缺血性心肌病患者(均为女性)[64]在常规抗心衰治疗的基础上,加用曲美 他嗪,持续给药15 d,复查后继续给药1年。共13位患者完成试验,无论是短期或是长期随访, 曲美他嗪组的EF较安慰剂组显著增加(P<0.01),而空腹血糖和内皮素-1明显降低(P分别为 0.02、0.03)。短期随访,10位患者心功能降低了1级(P=0.019);而长期随访,有8位患者心功能 可以改善降低1级(P=0.018)。以上研究均证实曲美他嗪对于糖尿病伴缺血性心肌病的患者, 心功能分级及患者的症状、以及糖代谢和内皮功能,有利于缺血性心肌病的治疗。 随着对曲美他嗪的临床研究进展，适应证不断增加，但是由于临床应用时间相对较短， 仍有许多问题需要进一步探讨和研究，特别是在不稳定心绞痛、缺血性心肌病及冠脉血运重 建后的心肌保护作用的预后价值仍有待于临床工作者进行大规模的临床试验。 2007-12-5 参考文献: [1] McClellan KJ, Plosker GL. 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