小气道功能与气道敏感性和反应性

小气道功能与气道敏感性和反应性 中国呼吸与危重监护杂志2008年5月第7卷第3期ChinJRespirCritCareMed,May2008.Vo1.7,N0.3 小气道功能与气道敏感性和反应性 陈亚红梁岩静柳晓芳姚婉贞 北京大学第三医院呼吸科(北京100083) 【摘要】目的研究小气道功能与气道敏感性和反应性的关系,探讨气道高反应性(AHR)变 异的影响因素.方法采用前瞻性研究,收集北京大学第三医院2005年1月,2006年4月期间支 气管激发试验(BPT)阳性疑诊支气管哮喘的患者,气道敏感性以引起第1秒用力呼气容积(FEV.) 下降/>20%的乙酰甲胆碱(Mch)累积量示(PD20);气道反应性以Mch剂量反应曲线斜率(DRS) 表示,以FEV.下降率除以Mch累积量.以log.DRS作为因变量,以在50%肺活量位时的最大呼气 流速(VmaxS0%)和在25%肺活量位时的最大呼气流速(Vmax25%)反映小气道功能,建立小气道 功能指标与log.DRS之间的简单线性回归模型.以log.DRS作为因变量,根据年龄,身高, FEV,%pred建立多元回归模型,得出决定系数(F2).将小气道功能指标加入此模型,重新计算r2, 二者差异代表小气道功能指标在气道反应性中的作用.分别对不同性别和年龄组进行分析.结果 共入选184例患者,男70例,女114例.PD20越低,VmaxS0%和Vmax25%越低,反之亦然.PD20 与logl0DRS呈显着负相关(r=一0.874,P<0.01).简单线性回归分析发现,FEV%pred, VmaxS0%,Vmax25%分别与log,.DRS显着相关(r2值分别为0.062,0.097和0.085,P均<0.01). 与年龄,身高,FEV.%pred进行多元线性回归分析,VmaxS0%,Vmax25%引起气道反应性的变异程 度分别占3.9%和2.6%.不论男性还是女性患者,VmaxS0%与log..DRS显着相关,并且男性r值 高于女性.年龄?25岁者女性VmaxS0%,Vmax25%与log..DRS显着相关,r2值高于男性.而年龄 在25,45岁患者男性Vmax50%,Vmax25%与log..DRS显着相关,r值高于女性.当年龄>45岁 时男性和女性患者Vmax50%,Vmax25%与log..DRS均无明显相关性.结论小气道功能下降导 致气道敏感性和反应性增加. 【关键词】气道高反应性;小气道;气道敏感性 RelationshipofsmallairwayfunctionwithairwaysensitivityandreactivityCHENYa一 如ng,UANG zhen.DepartmentofRespiratoryMedicine,TheTh Yah-jing,LIUXiao-fang,YAOWan— irdHospital,Peking University.Beng,100083,China Correspondingaathor:CHENYa—hong,E—mail:chenyahong@.sina,com 【Abstract】ObjectiveToinvestigatetherelationshipofsmallairwayfunctionwithairway sensitivityandreactivityandassessthefactorsinfluencingairwayhyperresponsiveness(AHR).Methods Dataofconsecutivesubjectswithsuspectedasthmawhohada?20%reductioninFEV.after? 12.8i~mol/LcumulativedosesofmethacholinewereanalyzedfromJanuary2005toApril2006.Airway sensitivitywasassessedbythecumulativedoseofmethacholinerequiredtocause加%reductioninFEV (PD20).Airwayreactivitywasanalyzedusingtheslopeofthedose—responsecurve(DRS) .TheDRSWas definedasthereductioninFEVlfrombaselineafterthefinaldoseofmethacholineinhaleddividedbythe cumulativedoseinhaled.Becauseoftheirhighlyskeweddistribution,DRSwaslogarithmicallytransformed (1ogl0)forallanalysis.ResultsAtotalof184consecutivesubjectsaged16to80yearsWasenrolled. Therewere70male(38.0%)and114female(62.0%)subjects.Subjectswithhigherairwaysensitivity, indicatedbylowerPD20,alsohadalowerVmax50%andVmax25%,andviseversa.PD20wasnegatively correlatedwithlogl0DRS(r=一 0.874,P<0.O1).Inasimplelinearregressionmodel,logl0DRSwas significantlycorrelatedwithFEVl%pred,Vmax50%orVmax25%respectively(thedeterminantrwere 通讯作者:陈亚红,E—mail:ehenyahong@vip.sina.Corn ? 论着? 中国呼吸与危重监护杂志2008年5月第7卷第3期 ChinJRespirCritCareMed,May2008.Vo1.7,No,3 0.062,0.097and0.085,respectively,allP<0.01).Inamultiplelinearregressionmodelthatincluded age,heightandFEVl%pred,VmaxS0%andVmax25%accountedfor3.9%and2.6%,respectively,of variabilityinairwayreactivity.TheassociationbetweenVmaxSO%andlogl0DRSwassig nificantinboth maleandfemalesubjects.TheWashigherinmalesubjects.Thesubjectsweredividedintoth reeage groupsandtheassociationbetweenVmaxS0%orVmax25%andlogl0DRSwashigherinfe malethanin maleforage?25years.higherinmalethaninfemaleforage25-45years.NoassociationWas foundfor age>45yearsinbothmaleandfemale.ConclusionImpairedsmallairwayfunctionisass ociatedwith higherairwaysensitivityandreactivitytomethacholineinsubjectswithsuspectedasthma. 【Keywords】Airwayhyperresponsiveness;Smallairway;Airwaysensitivity 气道高反应性(AHR)是哮喘重要的病理生理 特征,了解AHR相关的肺功能指标将有助于阐明哮 喘易感的发生机制.文献报道,不管患者年龄如何, 以基线时第1秒用力呼气容积(FEV)实测值或占 预计值百分比(FEV%pred)表示气道直径大小,气 道管径是AHR的主要决定因素之一?.轻度哮喘 患者虽然肺功能在正常范围,但不同患者之间气道 反应性存在很大差别,甚至可能存在中一重度气道高 反应性J,其发生机制尚未完全阐明.我们曾发现 肺功能正常的轻度哮喘患者小气道功能下降,但 小气道功能在AHR的发生中的作用尚未阐明.本 文研究小气道功能在气道敏感性和反应性中的作 用,认识AHR变异的影响因素. 对象与方法 一 ,对象 采用前瞻性研究,对于在2005年1月,2006 年4月期间门诊就诊的患者,临床上出现喘息,胸 闷,咳嗽等症状,胸片除外肺炎,肺结核,肺癌,胸腔 积液,气胸等肺部疾病,疑诊支气管哮喘而行支气管 激发试验(BPT)检查,当患者吸人乙酰甲胆碱 (Mch)累积浓度?12.8Ixmol/L时,FEV下降? 20%,则纳入本研究.除外合并高血压,心脏病,甲 状腺功能亢进,妊娠,神经肌肉疾病等患者. 二,方法 乙酰甲胆碱支气管激发试验根据中华医学会呼 吸病学分会制定的BlOT操作规程进行,由专人负 责.应用6200Autobox型体积描计仪进行肺功能测 定,采用Sm一1Rosenthal气道反应雾化发生器进行 雾化吸人.人选患者试验前未使用茶碱类,B:激动 剂,抗胆碱能药物,糖皮质激素,抗组织胺药物等. 气道敏感性以PD20表示,即引起FEV下降 20%所需要的乙酰甲胆碱累积量(单位:Ixmol/L). 气道反应性以剂量反应曲线斜率(DRS)表示,计算 方法为FEV下降值除以Mch累积量.由于DRS 属于偏态分布,因此进行对数转换(1og.DRS)J. 以log.DRS作为因变量,以在50%肺活量位时的最 大呼气流速(Vmax50%)和在25%肺活量位时的最 大呼气流速(Vmax25%)反映小气道功能,建立小气 道功能指标与log.DRS之间的简单线性回归模型. 此外,以log.DRS作为因变量,根据年龄,身 高,FEV%pred建立多元回归模型,得出决定系数 (r).将小气道功能指标加入此模型,重新计算r, 二者差异代表小气道功能指标在气道反应性中的作 用.然后分别对不同性别和年龄组进行研究. 三,统计学处理 采用SPSS10.0进行分析.所有指标均采用 元?s表示,两组之间比较采用t检验,多组之间比较 采用单因素方差分析.采用线性回归和多元回归计 算回归系数.P<0.05为差异有统计学意义. 结果 一 , 一 般情况 共人选184例患者,男70例(38.0%),女114 例(62.0%);年龄16,80岁,平均(40.6?13.8) 岁.基线肺功能指标见表1. 表1人选患者的一般情况和肺功能指标 中国呼吸与危重监护杂志2008年5月第7卷第3期 ChinJRespirCritCareMed,May2008.Vo1.7.No.3 二,小气道功能与气道敏感性 根据PD20水平分为4组,各组间FEV%pred (P<0.05),VmaxS0%(P<0.01),Vmax25%(P< 0.01)比较差异均有统计学意义.PD20越低即气道 敏感性越高,VmaxS0%,Vmax25%越低.结果见表2. ? l79? 根据VmaxS0%,Vmax25%四分位数将患者分 为4组,发现VmaxS0%,Vmax25%越低者,PD20也 越低,各组之间比较差异有统计学意义(P均< 0.01).PD20与log..DRS呈显着负相关(r= 一 0.874,P<0.01).结果见表3. 表2小气道功能与气道敏感性的关系(?s) 注:与PD20~<I.6pJnol/L组比较,P<0.05,一P<0.0l 表3小气道功能与气道敏感性和反应性的关系(?s) 注:与VmaxS0%33—53比较,?P<0.05,??P<0.0l;与 VmaxS0%63,76比较,P<0.05;与Vmax25%23,45比较,P< 0.0l;与Vmax25%58—73比较.P<0.0l 三,小气道功能与气道反应性 根据VmaxS0%,Vmax25%四分位数将患者分 为4组,发现VmaxS0%,Vmax25%越低者,log10DRS 越高,各组之间比较差异有统计学意义(P均< 0.01).结果见表3. 以log10DRS为因变量,与FEV1%pred, VmaxS0%,Vmax25%分别进行简单线性回归分析, FEV%pred,VmaxS0%,Vmax25%分别与log10DRS 显着相关(r值分别为0.062,0.097和0.085, P均<0.01).将38例FEV/FVC<70%的患者去 掉,仅分析无阻塞性通气功能障碍者,发现 VmaxS0%,Vmax25%仍与log10DRS显着相关(r值 分别为0.036和0.047,P<0.05和P<0.01). 以log.DRS为因变量,与年龄,身高,FEV.%pred 进行多元线性回归分析,r值为0.063(P<0.01). 在此模型中,分别加入VmaxS0%,Vmax25%,r值 由0.063分别增加到0.102和0.089(P均<0.01), 表明VmaxS0%,Vmax25%引起气道反应性的变异 程度分别占3.9%和2.6%. 根据患者性别进行分组,不论男性还是女性患 者,VmaxS0%与log.DRS显着相关,并且男性r值 高于女性,见表4. 表4不同性别小气道功能与气道反应性的关系(贾?s) 注:与男性组比较.P<0.0l;r2代表将VmaxS0%或Vmax25% 分别加入由年龄,身高,FEV%pred建立的线性回归模型得出的差 异.P<0.05.P<0.0l 根据患者年龄和别进行分组,各年龄组 VmaxS0%,Vmax25%无差别.年龄?25岁者女性 VmaxS0%,Vmax25%与log10DRS显着相关,r值高 于男性.而年龄在25—45岁患者男性VmaxS0%, Vmax25%与log.DRS显着相关,r2值高于女性.当 年龄>45岁时男性和女性患者Vmax50%, Vmax25%与log.DRS均无相关.结果见表5. 中国呼吸与危重监护杂志2008年5月第7卷第3期ChinJResoirCritCareMed.Mav2008.V01.7.N0.3 表5不同年龄和性别小气道功能与气道反应性的关系(元?s) 注:r2代表将Vmax50%或Vmax25%分别加入南年龄,身高,FEVl%pred建立的线性回归模型得出的差异.P<0.05,一P<0.Ol 讨论 气道反应性是气管和支气管对各种物理,化学, 药物,变应原和运动等刺激而引起的气道阻力变化 的反应.气道反应性增高是支气管哮喘的主要病理 生理特征和诊断指标.AHR的发生机制较为复杂, 尚未完全明了.目前普遍认为炎症是导致AHR最 重要的机制之一.气道对乙酰甲胆碱的反应性以敏 感性(sensitivity)和反应性(reactivity)来表示.气道 敏感性以FEV.下降20%所需要的乙酰甲胆碱累积 量表示(PD20),影响气道敏感性的因素包括:气道 平滑肌的内在特性,交感神经和副交感神经张力和 气道炎症.气道反应性以乙酰甲胆碱剂量反应曲线 的斜率表示,影响气道反应性的因素包括:前列腺素 的合成,气道刺激性受体被刺激,不依赖气道敏感性 的影响因素. 气道高反应性与气道管径有关联.文献报道, 不管患者年龄如何,基线时FEV.实测值或占预计 值百分比与变应症是AHR的主要决定因素.对 于轻度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者,年龄在 35,60岁,FEV.决定了气道反应性的高低. Parker研究发现,代表小气道功能的指标 FEF25%一75%/FVC,在气道高反应性患者显着降 低,是气道敏感性和反应性增加的决定因素.即使 是轻度哮喘患者,不同患者之间气道反应性存在很 大差别,甚至可能存在中一重度气道高反应性, FEF25%-75%下降是决定气道高反应性严重程度的 重要指标’.本研究以Vmax50%,Vmax25%反 映小气道功能,以PD20反映气道敏感性,发现 PD20越低,即气道敏感性高,Vmax50%,Vmax25% 越低,表明患者小气道功能与气道敏感性具有相关 性. 以log.DRS代表气道反应性,发现VmaxS0%, Vmax25%越低,log.DRS越高,即气道反应性高, Vmax50%,Vmax25%,分别与log10DRS显着相关. 与年龄,身高,FEV.%pred进行多元线性回归分析, Vmax50%,Vmax25%引起气道反应性的变异程度分 别占3.9%和2.6%.流行病学研究发现,哮喘发生 率在不同年龄,性别中存在差异.青春期时,男性哮 喘发生率高,而在青春期后,女性哮喘发生率和病死 率增加.不同年龄和性别气道发育不同,造成气道 功能不同.本研究发现,年龄?25岁者女性 Vmax50%,Vmax25%与logl0DRS显着相关,r值高 于男性.而年龄在25,45岁患者男性Vmax50%, Vmax25%与log.DRS显着相关,r值高于女性.表 明不同年龄,不同性别小气道功能影响气道反应性 的高低,其发生机制需要进一步研究.我们以前研 究发现,以Vmax50%下降25%所需组胺的累积量 (PD25一Vmax50%)作为支气管激发试验的判定指 标,与FEV.下降20%所需组胺的累积量(PIY20一FEV.) 比较分析,两者呈高度显着直线相关,作为支气管哮 喘的诊断参考指标,PD25一Vmax50%比PD20一FEV. 更为敏感,其特异性及阳性率高,假阳性及假阴性率 较低_9.另一项研究表明,气道高反应性患者激发 试验前常规肺功能虽然在正常范围,但小气道功能 较气道反应性正常患者降低,激发试验后小气道功 能进一步下降j.以上研究表明小气道功能与气 道反应性具有相关性. COPD患者早期小气道功能即受损害,反映小 气道功能的指标Vmax50%,Vmax25%下降明显,同 时约有10%存在气道高反应性.COPD患者小气道 功能是否与气道反应性有关?与哮喘患者有何差 别?目前尚未见相关研究报道.推测COPD和哮喘 气道炎症不同的发病机制决定了小气道功能在气道 中国呼吸与危重监护杂志2008年5月第7卷第3期 ChinJRespirCritCareMed,May2008,Vo1.7,No.3 反应性的差异.在今后将进一步深入研究. 综上,本研究发现,轻度支气管哮喘患者小气道 功能影响气道反应性的高低,小气道功能下降导致 气道敏感性和反应性增加. 参考文献 1BrittonJ,PavordI,RichardsK,eta1.Factorsinfluencingthe occurrenceofairwayhyperreactivityinthegeneralpopula- tion:theimportanceofatopyandairwaycaliber.EurRespir J,1994,7:881-887. 2CurrieGP,JacksonCM,LeeDK,eta1.Determinantsofair- wayhyperresponsivenessinmildasthma.AnnAllergyAsth- maImmunol,2003,90:560-563. 3陈亚红,姚婉贞,柳晓芳,等.轻度哮喘患者在支气管激发 试验前后小气道功能及弥散功能的改变.中国呼吸与危 重监护杂志,2007,6:3-7. 4中华医学会呼吸病学会哮喘学组.支气管哮喘防治指南 (支气管哮喘的定义,诊断,治疗及教育和管理方案).中 ? 181? 华内科杂志,2003;42:817-822. 5ParkerAL,Abu.HijlehM,McCoolFD.Ratiobetweenforced expiratoryflowbetween25%and75%ofvitalcapacityand FVCisadeterminantofairwayreactivityandsensitivityto methacholine.Chest,2003,124:63-69. 6KannerRE,ConnettJE,AltoseMD,eta1.Genderdifference inairwayhyperresponsivenessinsmokerswithmildCOPD. AmJRespirCritCareMed,1994,150:956-961. 7ShawRJ,DjukanovicR,TashkinDP,eta1.Theroleofsmall airwaysinlungdisease.RespirMed,2002,96:67-80. 8DeMarcoR,LocatelliF.SunyerJ,eta1.Differencesininci. denceofreportedasthmarelatedtoageinmenandwomen. TheEuropeanCommunityRespiratoryHealthSurveyStudy Group.AmJRespirCritCareMed,2000,162:68-74. 9姚婉贞,赵鸣武,韩荣藓.以肺功能实测值作为支气管激 发试验的判定指标比较分析.中华结核和呼吸杂志, 1994,17:220-222. (收稿日期:2007-05.16) 《机械通气临床实践》即将出版 ? 消息? 由俞森洋教授编着的《机械通气临床实践》一书近期将在人民军医出版社出版. 全书共分8篇94章, 介绍的机械通气知识几乎涉及基础和临床的所有方面.重点讲述机械通气的方 法和技术,患者的监护,在不 同疾病和l临床状况的应用;该书密切结合临床,注重实践应用,知识新颖,紧跟现 代进展,并融会了作者自己 多年的临床经验和研究成果.对临床应用的关键点,难点和困惑,予以指明和点评. 适用于呼吸内科医师, ICU医护人员阅读.需要者可到当地新华书店购买,或与作者联系.