重组人表皮生长因子对宫颈高频电刀环切术后创面愈合的影响

重组人表皮生长因子对宫颈高频电刀环切术后创面愈合的影响 西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜对CIN患者宫颈高频电刀 环切术后创面愈合及HPV转归的影响 浙江大学医学院附属妇产科医院 程易凡 吕卫国 陈爱双 摘要:目的 观察宫颈高频电刀环切术(LEEP术)后西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜对宫颈创面愈合的效果及对HPV转归的影响。方法 将127例LEEP术后患者分为西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜组和对照组,观察创面愈合情况，阴道流液、流血情况及创面愈合时间，并对术后HPV转归情况进行短期随访。结果 西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜组和对照组术后综合分别为16.05?3.83和21.4?3.60(p<0.05)，创面愈合时间为28.7?6.3天和42.6?5.6天(p<0.05)，6个月HR-HPV转阴率分别为82.05,和85.37,(p>0.05)，平均转阴时间分别为3.56?1.17月和4.11?1.45月(p<0.05)。结论 西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜可明显促进LEEP术后宫颈创面的愈合，减少术后出血，缩短愈合时间，并可缩短术后HR-HPV转阴时间，但未发现对术后6个月HR-HPV转阴率有改善。 关键词:西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜;宫颈高频电刀环切术;创面愈合;人乳头瘤病毒 宫颈高频电刀环切术(LEEP)于20世纪90年代开始应用于临床，因其操作简单，损伤小，可保留患者生育功能，对生育预后影响较小，并可获得不影响病理检查的完好组织标本，已成为宫颈疾病尤其是宫 [1]颈癌前病变的重要治疗手段。然而LEEF术后创面修复时间较长，多数患者术后经历长达月余的阴道流液，血性分泌物等不适，严重影响 生活质量;同时由于高危型人乳头瘤病毒对宫颈癌发生过程中的重要作用业已证实，并考虑宫颈鳞状上皮内病变(CIN)治疗后HPV转归对预后的影响及长期HPV感染给患者带来的严重心理负担，缩短创面愈合时间，减少阴道流血流液，改善CIN患者LEEP术后HPV的转归成为医患共同关心的一个问题。壳聚糖宫颈抗菌膜对创面具有抗感染、止血、促进愈合的作用，含有络合碘，能有效杀灭宫颈局部的细菌、支原体、衣原体、HSV和HPV,其载体为壳聚糖，具有天然的广谱抗菌活性，对创面具有抗感染、止血、促进愈合的作用，有望成为促进宫颈鳞状上皮内病变(CIN)患者LEEP术后创面愈合的良好制剂。2007年1月-8月期间，我们对127例宫颈鳞状上皮内病变患者(CIN1-3)行LEEP术，观察术后应用西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜行术后创面换药观察其对宫颈创面愈合的影响，现如下。 1 与方法 1(1 一般资料 对127例CIN1,CIN3患者年龄21—55岁，试验组40例，使用壳聚糖宫颈抗菌膜(西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜，嘉兴西欧斯生物制品有限公司专利产品)行LEEP术后创面换药，对照组87例，仅常规定期检创。所有病例术前均行阴道镜下宫颈活检证实为CIN,且阴道镜检查满意，手术前常规进行高危型人乳头瘤病毒杂交捕获试验(HR-HPV-HC2)检测病毒负荷情况，试验组和对照组HPV阳性病例数分别为39例和82例。术前检查排除手术禁忌，并详细询问相关病史排除以往碘过敏及超敏反应病史。 1(2 治疗方法 1(2(1 手术方法 所有病例均于月经干净后3—7天行LEEP术。碘试验确定病变范围，用LEEP刀于官颈病变外0.3-0(5 cm、深1(5 –2.0cm行宫颈环形切除，对CIN3及部分围绝经期患者加用小方形电切环补切宫颈管，常规宫颈管搔刮。创面电凝止血后适当拭净分泌物及血迹，试验组放置西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜1枚。 1(2(2 术后创面换药方法(1)试验组:术后每5天放置西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜1枚至创面痊愈、宫颈光滑止。(2)对照组:术后常规定期检创。 1(2(3 观察指标，术后5、10、15、20、30天复诊，观察(1)体温、腹痛、自觉症状;(2)创面愈合情况及愈合时间，创面完全脱痂、宫颈表面光滑，颜色呈粉红色，黏膜无明显充血者判定为创面已愈合;(3)阴道流液量及持续时间、性状;(4)阴道流血量及持续时间;(5)副反应及过敏反应。术后每3个月复查高危型HPV-HC2病毒负荷量直至阴转。 1(3 疗效，对上述观察指标进行量化处理并综合评分，术后5、10、15、20天分别观察阴道血性分泌物、阴道分泌物、阴道流血情况，对无、偶有、少量、明显出现上述任一症状者，分别评0、1、2、3分，三项四次合计总分。术后1、3个月观察手术创面愈合情况，主要包括宫颈表明光滑与否，有无黏膜充血、瘢痕，有无瘢痕及炎性息肉形成。HR-HPV-HC2检测HPV转归情况，每三个月复查，并对术后6个月时两组的转阴率和平均转阴时间做相关统计。 1(4 统计学方法:所有数据君采用SPSS10.0软件包处理，综合 评分采用两样本比较的秩和检验，两组患者创面愈合时间的比较采用,检验， 6个月HPV转阴率和平均转阴时间比较采用卡方检验。单侧α,0.05。 2 结果 2.1综合评分:试验组和对照组综合评分情况详见表1，试验组综合评分为16.05?3.83(均数?标准差)，对照组为21.4?3.60，两组编秩比较，p<0.05。试验组患者阴道流液、流血时间均较对照组明显缩短，部分患者仅表现为少量流血或血水样分泌物，无明显脱痂后活动出血过程，试验组部分创面较大患者仍表现为术后1周左右出现阴道流血，淋漓至术后月经来潮，并有较长时间的阴道流液，但未见阴道流血超过月经量情况。 2.2创面愈合时间:试验组创面愈合时间为28.7?6.3天(均数?标准差)，对照组为42.6?5.6天，两组比较，p<0.05，试验组患者创面愈合时间均较对照组明显缩短， 2.3副反应:两组均无生殖系统感染情况，试验组未发现有局部及全身过敏反应。 2.4HPV转归情况:试验组和对照组HPV情况详见表2。术前HPV阳性患者分别39例和82例，术前HPV负荷水平分别为626.08?898.37和539.40?755.58，经秩和检验无统计学差异，p>0.05两组具有可比性。6个月HR-HPV转阴率分别为82.05,和85.37,(p>0.05)，平均转阴时间分别为3.56?1.17月和4.11?1.45月(p<0.05)，有统计学差异。 表1.试验组和对照组综合评分情况 综合评分情况 试验组(n) 对照组(n) p值 ?15分 23 2 / 16-24分 15 34 / ?25分 2 4 / 合计 40 40 / 均数?标准差 16.05?3.83 21.4?3.60 <0.05 注:因总体分布情况未知，故采用非参数秩和检验 表2.试验组和对照组HR-HPV情况的比较 试验组 对照组 p值 术前HR-HPV 39 82 / 阳性病例数(例) 术前HR-HPV水平 626.08?898.37 539.40?755.58 p>0.05 (RLU/CO) 6个月HR-HPV转阴率 82.05, 85.37, p>0.05 (,) 平均转阴时间(均数 3.56?1.17 4.11?1.45 p<0.05 ?标准差，月) 3 讨论 宫颈高频电环切术即Leep是通过环状金属丝传导高频交流电迅 [1]速加热细胞内水分形成蒸汽波快速切割组织，理论上对切口边缘组织的病理学检查无明显影响，但在临床应用过程中，如需达到切割同时止血的目的，必然需要保留侧组织蛋白质凝固，血管关闭，无疑将 对切除的组织边缘造成一定的影响。对妇科肿瘤医师和病理医生而言组织病理的重要性勿庸置疑，因此，术中需尽可能控制对切口边缘组织病理学检查的影响，切割后出血难以避免。获取理想的切除标本后，创面的出血多采用电凝方法止血，部分难以控制的渗血甚至需要局部填纱布压迫止血。切割及电凝止血均不同程度的对组织造成一定创伤，宫颈创面将经历脱痂-出血-组织液渗出(渗液)-愈合的过程。 [2]以往张红等曾经报道应用重组人表皮生长因子(γhEGF)凝胶用于慢性宫颈炎及CIN1-2患者LEEP术后创面换药，证实可明显促进LEEP术后宫颈创面愈合，但对于CIN患者应用γhEGF凝胶的安全性尚有待于进一步探讨。 壳聚糖是自然界中广泛存在的几丁质经脱乙酰基后获得的高分子生物材料，以往的动物试验和体外细胞培养试验表明，壳聚糖对上皮细胞和血管内皮细胞的生长具有促进作用，同时对成纤维细胞生长有一定抑制作用，因此具有促进创面愈合，减少瘢痕形成的作用;此外，壳聚糖通过其与红细胞膜的相互作用，促进红细胞黏附，聚集，同时通过其硫酸衍生物的肝素样抗凝作用达到止血目的;壳聚糖复杂的空间结构中的部分功能集团同时具有抗生素样特征，加之壳聚糖本身对巨噬细胞功能的影响，因此可达到抑制病原体的作用。同时，国家(浙江)新药安全评价重点实验室的体外杀菌试验验证，络合碘在体外培养条件下对HSV病毒有明显杀灭作用。西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜是含有活性碘的壳聚糖衍生物，以往临床研究表明，对宫颈电灼术 [3]后创面愈合有明显疗效，但用于CIN患者LEEP术后创面愈合治疗者 尚未见报道。 本研究结果表明，应用西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜后患者阴道流血流液时间明显减少，部分患者仅表现为少量阴道血性分泌物，全部患者均无术后大出血及感染发生，短期观察未见局部及全身过敏反应，提示西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜可减少创面出血，促进创面愈合，组织相容性好。在应用过程中发现少数试验组患者仍有明显流血流液过程，复习手术记录，均为手术创面较大，抗菌膜无法完全覆盖，边缘仍留有裸露创面，部分抗菌膜于换药后24小时内自阴道脱落，提示西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜需与创面充分接触，否则可能由于周围创面出血渗液，导致抗菌膜“漂浮”、脱落，影响疗效。 探讨CIN患者治疗后高危型HPV转阴的机制可能包括:1.机体免疫系统对病毒的特异性清除; 2. 手术创伤的直接作用，包括对病灶及移行带的直接去除、电环切及其后的电灼过程的作用等;3.术后局 [4]部炎症反应激活局部非特异性免疫作用。Bjorn Strander 等对CIN?、CIN?冷刀锥切术后6,12个月HPV仍未阴转的患者做长达10年的随访发现，其复发的0R值为2.5，提示术后6,12个月的HPV状态与预后相关，术后持续HR-HPV感染给病人带来的心理负担也不容忽视。因此CIN的治疗应包括对高级别病变的去除及长期随访，及早清除下生殖道的HR-HPV感染可能改善CIN患者预后。本研究表明，应用西欧斯宫颈抗菌膜未增加LEEP术后6个月HPV转阴率，但能缩短LEEP术后HPV转阴时间，考虑可能与西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜增强局部非特异性免疫，激活巨噬细胞对病原体的吞噬作用，以及改善 下生殖道局部微环境有关。 综上，我们认为，西欧斯壳聚糖宫颈抗菌膜可明显促进LEEP术后 宫颈创面的愈合，减少术后出血，缩短愈合时间，并可缩短术后HR-HPV 转阴时间，无明显毒副反应，安全有效。由于随访时间较短，对于远 期预后的影响仍需长期随访及更深入的大样本研究证实。 [参考文献] [1] 胡 萍，文 华 高频电刀治疗宫颈疾病269例临床观察 长江 大学学报(自科版) 。2006年12月第3卷第4期 283- [2] 张红，于江，俸珊等，重组人表皮生长因子对宫颈高频电 刀环切术后创面愈合的影响 临床军医杂志 2006年 34卷 6期716- [3] 顾其胜，蒋丽霞主编 几丁聚糖与临床医学 第二军医大学 出版社 2004.05 [4] Bjorn Strander ,Walter Ryd ,Keng-Ling Wallin ,et al.Does HPV-status 6-12 months after treatment of high grade dysplasia in the uterine cervix predict long term recurrence? European Journal Of Cancer 43(2007):1849-1855