关于新生儿缺血缺氧性脑病

关于新生儿缺血缺氧性脑病 提问者:上海市第一妇婴保健院 段涛教授 解答者:上海复旦大学儿科医院 陈超教授 1、段涛教授:在产科实践中经常会遇到胎儿产前和产时缺氧的情况，胎儿娩出后如果Apgar评分正常，一般没有什么问题。但是一旦出现Apgar评分低，新生儿窒息的情况，问题就复杂了。大家共同担心的问题是孩子以后智力发育会不会受影响。Apgar评分低的孩子去做B超或CT检查时，经常会得到一个诊断，就是我们今天要谈的缺血缺氧性脑病，即使新生儿看上去没有什么问题时，也会被诊断为缺血缺氧性脑病。面对这个诊断，家长和产科医生都非常担心和困惑，请您给我们介绍一下新生儿缺血缺氧性脑病究竟是怎么一回事。 陈超教授:新生儿缺氧缺血脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE) 是指围产期缺氧缺血所致的脑损伤，是导致新生儿死亡和发生后遗症的重要原因之一。由于新生儿脑发育未成熟，代偿能力较差，易受到各种因素的损伤，尤其是缺氧缺血等因素。近年我国HIE的发生率有了一些变化，在城市由于围产期保健和窒息复苏工作做得比较好，HIE发生率呈下降趋势，而在农村、基层，HIE发生率仍然比较高。由于HIE的后遗症多为智力障碍、癫痫、脑瘫等严重问题，医生、家长、社会对HIE非常重视，也非常担心，产科和新生儿科医生的压力都非常大，这是可以理解的。但另一方面，由于过度担心和压力，在HIE临床处理过程中存在一些过度诊断和治疗的倾向。 2、段涛教授:请您介绍一下造成缺血缺氧性脑病的常见原因有哪些, 陈超教授:引起新生儿缺氧或/和缺血的各种疾病都可能是HIE的病因，其中围产期窒息最为常见，在HIE病因中产前和产时窒息分别占50%和40%，出生后的原因约占10%。引起缺氧的病因有;围产期窒息、反复呼吸暂停、各种严重呼吸道疾病等。缺血的病因有:心跳呼吸骤停、大量失血、休克、重度心力衰竭等。 在HIE病因中围产期窒息最为重要，但争议最多，主要问题在于对窒息的评判还没有统一。目前我国对新生儿窒息的评判主 谰軦pgar评分，只要Apgar评分?7分就可以诊断新生儿窒息，并没有参考脐血pH值。对早产儿窒息也套用与足月儿相同的评分标准，但早产儿Apgar评分受多种因素影响，结果往往不准确。发达国家对新生儿窒息的诊断标准非常严格，必须是5分钟的Apgar评分，还要脐血pH值。因此，我国新生儿窒息的诊断标准比较宽，将一些没有窒息者也诊断窒息。 在导致新生儿HIE的病因中，农村郊区病人的主要问题是围产期保健不完善，出生时窒息复苏没有做好，及家庭接生等问题。城市病人的主要问题是孕妇合并疾病，发生产科合并症，影响胎儿和新生儿。 3、段涛教授:新生儿HIE的发病机理和病理基础是什么, 陈超教授:由于HIE的严重性，长期以来国内外对HIE的发病机理进行了大量的研究，取得了许多重要成果，使我们对HIE有了更多的认识，目前认为HIE的发病机理主要包括以下几方面。 (1)血流动力学变化:缺氧时机体发生潜水反射，为保证重要生命器官脑和心的血供，脑血管扩张，非重要器官血管收缩，这种自动调节功 能使大脑在轻度短期缺氧时不受损伤。如缺氧继续存在，脑血管自主调节功能失代偿，形成压力被动性脑血流，当血压降低时脑血流减少，造成缺血性损害。 (2)脑细胞能量代谢衰竭:缺氧时细胞内氧化代谢障碍，只能依靠葡萄糖无氧酵解产生能量，同时产生大量乳酸，导致酸中毒和脑水肿。无氧酵解产生的能量远远少于有氧代谢，必须通过增加糖原分解和葡萄糖摄取来代偿，从而引起继发性的能量衰竭，造成脑细胞死亡。 (3)再灌注损伤与氧自由基的作用:缺氧缺血时氧自由基产生增多和清除减少，大量的氧自由基在体内积聚，损伤细胞膜、蛋白质和核酸，致使细胞的结构和功能破坏，血脑屏障的结构和完整性受到破坏，形成血管源性脑水肿。 (4)钙内流:缺氧时钙泵活性减弱，导致钙内流，当细胞内钙浓度过高时，受钙调节的酶被激活，如磷脂酶、核酸酶、蛋白酶等被激活，产生一系列的神经细胞损伤和破坏作用。 (5)兴奋性氨基酸的神经毒性作用:能量衰竭可致钠泵功能受损，细胞外钾离子堆积，细胞膜持续去极化，突触前神经元释放大量的兴奋性氨基酸(谷氨酸)，过度激活突触后的谷氨酸受体，导致一系列生化连锁反应，引起迟发性神经元死亡。 (6)迟发性神经元死亡:缺氧缺血可引起二种不同类型的细胞死亡，即坏死和凋亡，缺氧缺血后由于急性能量衰竭造成细胞坏死，而于数小时后出现迟发性神经元死亡(即细胞凋亡)，细胞凋亡是HIE神经细胞死亡的主要形式。 新生儿HIE的病理变化与胎龄、损伤性质和程度密切相关，主要有以下3种病理形式。?两侧大脑半球损伤:主要见于足月儿，窒息为不完全性，首先发生器官间的血液分流以保证心、脑血供。随着缺氧持续，血压下降，血流第二次重新分布(脑内分流)，即大脑半球的血供由于前脑循环血管收缩而减少，而丘脑、脑干和小脑的血供则由于后脑循环血管扩张而增加。因此，大脑半球较易受损，常伴严重脑水肿。?基底节、丘脑和脑干损伤:为完全性窒息，二次血流重新分布的代偿机制失效，脑部损害以丘脑和脑干为主，而脑外器官和大脑半球的损害可不严重，脑水肿较轻。?脑室周围室管膜下/脑室内出血:主要见于早产儿，室管膜下生发组织出血，伴脑室内出血。 4、段涛教授:但是最近有学者认为缺血缺氧性脑病这一名称似乎不太合适，因为它只是一种状态，使用这一名词不但不能说明问题，反而会引起混乱。您如何看待这种说法, 陈超教授:缺氧缺血性脑病的名称已沿用了几十年，它是有特定含义的，主要是指由于缺氧缺血导致的脑损伤，基本上能够反映该病的本质，我认为名称不是很重要，关键是我们给这个名称的定义，当然这个名称还不是十分完美，目前还没有人提出更完善的名称来取代它。 5、段涛教授:目前新生儿HIE的诊断依据有哪些,有没有什么好的方法来判断孩子是否会发生严重的并发症，特别是智力障碍, 陈超教授:尽管影像学检查发展非常快，但对新生儿HIE最重要的诊断依据仍然是病史和临床表现，少数医师非常依赖影像学检查，而忽视病史和临床表现的重要性。要详细询问病史， 询问是否发生过窒息和其他缺氧缺血情况，窒息缺氧的经过和严重程度，复苏情况等。病情发展变化，出生后12-24小时内出现神经系统症状，根据意识、肌张力改变、原始反射异常、惊厥和脑干受损等表现，作出临床诊断，并根据严重程度分为轻、中、重三度。 轻度:主要表现为兴奋，易激惹，肌张力正常，拥抱反射活跃，吸吮反射正常，呼吸平稳，无惊厥。症状多在3天内逐渐消失，预后良好。 中度:表现为嗜睡或抑制，肌张力降低，吸吮反射和拥抱反射减弱，约半数病例出现惊厥。足月儿上肢肌张力降低比下肢重，提示病变累及矢状窦旁区。早产儿如表现为下肢肌张力降低比上肢重，则提示病变为脑室周围白质软化。如症状持续7天以上，可能有后遗症。 重度:患儿处于昏迷状态，肌张力极度低下，松软，拥抱反射、腱反射消失，瞳孔不等大，对光反应差，前囟隆起，惊厥频繁，呼吸不规则或暂停，甚至出现呼吸衰竭。重度患儿病死率高，存活者常留后遗症。 若缺氧缺血发生在出生前几周或几个月时，患儿在出生时可无窒息，也无神经系统症状，但在数天或数周后出现亚急性或慢性脑病的表现，临床上较难与先天性脑畸形或宫内病毒感染相区别。 在进行临床评估的同时，要做一些必要的检查，进一步判断脑损伤的程度及对预后进行评价。 (1)影像学检查:?头脑超声检查:HIE时可见普遍回声增强，脑室变窄或消失，提示脑水肿;散在的高回声区，提示散在的脑实质缺血;局限性高回声区，提示该部位有缺血性损害。?头颅CT检查:轻度表现为散在、局灶性低密度影分布两个脑叶;中度表现为低密度影超过两个脑叶， 白质与灰质的对比模糊;重度表现为大脑半球弥漫性低密度影，白质与灰质界限消失，侧脑室变窄。正常新生儿尤其是早产儿脑水分多，髓鞘发育不成熟，可存在广泛的低密度，因此HIE低密度的诊断CT值应在18以下。?磁共振成像(MRI):MRI不仅能检出急性期HIE的存在、分布和严重性，而且能帮助判断预后，还能发现髓鞘形成是否延迟或异常，以判断神经发育情况。 HIE急性期脑水肿比较明显，可能会掩盖脑细胞损伤，并且病情还在变化之中，所以早期影像学检查不能反映预后，需在2-4周后复查。 (2)脑功能及脑血流检查:?脑电图(EEG)检查:表现为节律紊乱、低波幅背景波上的棘慢波爆发或持续弥漫性慢活动;重度HIE出现“爆发抑制”、“低电压”甚至“电静息” 。?脑干诱发电位检查:表现为出波延迟、潜伏期延长、波幅变平。?多普勒超声脑血流速度(CBV)测定:有助于了解脑灌注情况，高CBV提示存在脑血管麻痹和缺乏自主调节，低CBV提示存在广泛的脑坏死、低灌注、甚至无灌流。 (3)生化指标测定:神经烯醇化酶(NSE)、S-100蛋白(S-100)和脑型肌酸磷酸激酶(CK-BB)存在于神经组织的不同部位，HIE后6-72小时它们在血液和脑脊液中的升高和脑损害程度呈正相关，可以作为HIE早期诊断和评估预后比较敏感的标志物。 (4)神经行为评估:根据患儿年龄不同选择相应的评估方法，对患儿的神经行为进行评估，并定期随访，根据结果观察病情变化，判断发生后遗症的可能性。 目前对新生儿HIE诊断存在过度诊断的倾向，主要原因一般有3方面， 一是我国新生儿窒息的诊断标准比较宽;二是新生儿HIE的诊断标准也比较宽，将一些有窒息病史但几乎没有HIE临床表现的病例诊断为HIE，三是由于HIE诊断指标特异性不强，将一些其他疾病诊断为HIE。 6、段涛教授:临床上作出HIE的诊断后，还应该与哪些疾病相鉴别, 陈超教授:这是非常重要的问题，目前有些地方诊断HIE太多了，一个重要的问题是HIE有时很难与其它疾病鉴别。有些医生将有神经系统临床表现、影像学检查脑实质密度下降都诊断为HIE。有学者提出在目前诊断HIE病例中至少有1/3其实不是HIE，美国妇产科学会更提出有2/3可能不是HIE，尽管具体数据很难准确统计，但至少说明在目前我们诊断HIE病例中，确实有一部分其实不是HIE。 那么这些病例究竟是什么,根据我们的临床观察及国内外研究结果显示，宫内感染和先天性遗传代谢疾病占了相当大的比例，这些疾病临床表现中也有神经症状，影像学检查脑实质密度也降低，有时很难与HIE鉴别。但是只要仔细观察还是能够找到一些不同点，产科和新生儿科医师要仔细询问孕母病史，要仔细观察新生儿出生时和新生儿早期的临床表现和病情演变，一般来说，宫内感染和先天性遗传代谢疾病没有HIE患儿那么典型的神经系统临床表现和病情演变。MRI可以提供比CT更多的影像学信息，对这些疾病的鉴别诊断建议做MRI检查。同时要进行宫内感染的一些检查、染色体检查、代谢性疾病检查等。随着科学技术的发展，对这些疾病的诊断率正在逐渐提高。 7、段涛教授:一旦出现缺血缺氧性脑病，家长往往会非常担心，生怕会影响孩子的智力，以至于家长遇到缺血缺氧性脑病时会坚决放弃抢救， 不要孩子了。在临床上有时会遇到一种两难的境地(dilemma)，就是家属放弃抢救了，但是孩子的情况却好转了，又恢复了正常。家属认为既然是缺血缺氧性脑病，孩子以后智力就会受影响，所以坚决不要孩子，医院的婴儿室只好寄养这种家属不肯领回去的孩子。在给出缺血缺氧性脑病的诊断以后究竟该如何和家属谈话，它对孩子的近期和远期影响都有哪些,它对孩子智力的影响究竟有多大,导致智力低下的比例究竟有多高, 陈超教授:新生儿HIE常见的后遗症有智力问题(如智力低下、学习困难、智力障碍)、癫痫、行为问题、脑瘫等。HIE患儿是否有后遗症,后遗症有多严重,在新生儿早期确实很难准确判断。在诊断HIE时，应该对HIE的严重程度进行评估，一般认为轻度HIE患儿后遗症发生率非常少见，即使发生，程度也很轻微，家长不必过分担心，更不必放弃抢救，不要孩子了。中度HIE有一部分发生后遗症，但后遗症的严重程度差别也非常大，对一些较轻的后遗症经过积极的康复治疗，可以恢复，因此对中度HIE不要轻易放弃治疗，要积极治疗，同时密切观察病情发展，如病情继续恶化向重度发展，再考虑放弃治疗。重度HIE患儿后遗症发生率比较高，那些脑干严重损伤、频繁惊厥、长时间昏迷、肌张力松软等病例，常发生严重后遗症，应向家长明确交代病情，如家长提出放弃治疗要尊重家长的意见。 8、段涛教授:对于缺血缺氧性脑病，有什么比较好的治疗方法吗, 陈超教授:新生儿HIE是一个多环节、多因素的病理生理过程，患儿对缺氧的耐受性差异很大，因此，HIE的治疗应当根据病人的特点，在缺氧缺血的不同阶段进行针对性的个体化联合治疗，才能提高疗效减少毒副反应。 (1) 急性期的处理:?监护:对HIE患儿应密切监护，不仅观察神经系统 症状，还要监护各脏器损害情况。?维持组织最佳的灌流:严重缺氧的新生儿出生时常有低血压，可给予多巴胺和多巴酚丁胺，维持收缩压在50mmHg以上，有利于改善肾脏的灌流和心肌收缩力。由于缺氧后脑血流自主调节功能障碍，应尽量避免血压的剧烈波动而致颅内出血。?适当限制液体入量和控制脑水肿:对脑水肿的处理应从控制液体量入手，若有明显颅高压症状和体征，可予甘露醇治疗，每次0.125-0.25/kg，间隔6小时，甘露醇可减轻脑水肿。? 控制惊厥:如出现惊厥或兴奋症状，选用苯巴比妥，苯巴比妥不仅可镇静止痉，且可降低脑代谢率，改善脑血流，减轻脑水肿，还有清除自由基的作用。苯巴比妥负荷量15-20mg/kg ，缓慢静脉注射或肌注。如未能止痉，隔30min加用5mg/kg ，直至负荷量30mg/kg，给负荷量24h后给维持量每日5mg/kg，给1次。?维持适当的血糖水平:动物实验证实低血糖会加重HIE，而高血糖能降低脑损害的程度。因此在新生儿缺氧时应维持血糖水平在正常水平(70-120mg/dl)。 (2)其他治疗:?亚低温疗法:近年选择性头部亚低温(降低脑温2?C-4?C)对HIE的神经保护作用已引起了国内外学者的关注。其可能的作用机理是:降低脑组织的能量需求和耗氧量，减轻脑水肿，延迟继发性能量衰竭和细胞凋亡，延长治疗时间窗，与其他干预措施起协同的保护作用。?神经营养因子:近年研究显示神经营养因子可改善细胞周围环境，促进受损神经细胞的修复和再生，其中研究较多的是碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1)。 (3)康复干预:0-2岁小儿大脑处于快速发育的灵敏期，可塑性强，因此对HIE患儿尽早开始感知刺激和动作训练可促进脑结构和功能代偿，有利于患儿的恢复和减轻后遗症。 HIE的根本问题是神经细胞的死亡，使已经死亡的神经细胞恢复是非常困难的，虽然神经科学发展非常快，很多研究显示神经细胞是可以再生的，干细胞、神经生长因子的研究也很多，但毕竟还处于研究阶段，还需要做大量的多中心随机对照临床研究。由于新生儿HIE还没有特别有效的治疗方法，各种探索性的治疗比较多，一些单位将一些尚处于研究阶段的还没有成熟的治疗技术急于在临床推广应用，导致对HIE的过度治疗，这是目前比较普遍存在的问题。因此，对HIE的治疗应依据循证医学的原则，任何新的治疗方法都必须有充分的临床前研究资料，有严格的多中心随机对照临床研究的结果。 9、段涛教授:谈完了家长的压力，我们再谈谈产科医生的压力。家长的反应除了担心以外，还会有愤怒，往往会认为是产科医生导致了缺血缺氧性脑病的发生，所以经常会发生医疗纠纷，甚至引起法律诉讼。请您介绍一下造成缺血缺氧性脑病中哪些是自然发生的,哪些与产科处理不当有关,有什么好的方法可以避免吗, 陈超教授:其实，新生儿HIE在很大程度上是可以预防的，我们应该借鉴发达国家的经验，从多方面着手预防HIE。事实上我国许多大城市已经做得比较好，根据我们复旦大学儿科医院新生儿科统计，来自上海市区的新生儿HIE已显著地减少，我们病房的HIE病例大多数来自郊区和民工的孩子。 预防新生儿HIE应重点做好以下几方面工作:?应健全围产期保健制 度，完善产前检查，尤其是农村和民工孕妇，要及时发现孕母和胎儿问题及时治疗，这是预防新生儿HIE的第一道 关，也最为重要。?妥善处理孕妇合并的疾病和各种产科合并症，产科合并症常危及胎儿和新生儿，是导致窒息的重要原因。?新生儿科医师要熟练掌握窒息复苏技术。 尽管各方面工作都努力做好了，仍然会有部分病例发生窒息和HIE，发达国家也是如此，因此我们的任务还非常艰巨。