催乳素微腺瘤经蝶手术、嗅隐亭与伽玛刀治疗的对比研究

催乳素微腺瘤经蝶手术、嗅隐亭与伽玛刀治疗的对比研究 催乳素微腺瘤经蝶手术、嗅隐亭与伽玛刀治疗的对比研 究 暨南大学硕士学位论文 中文摘要目的 溴隐亭及伽玛刀治疗三种治疗方法对垂体催乳 探讨经蝶窦显微外科手术、 : 素微腺瘤的疗效,提出其规范化治疗方案。 与方法 :? 120 例垂体催乳素微腺瘤的女性患者, 按照接受经蝶显微外科手术、 药物 (溴 每组 及伽玛刀治疗三种治疗方法分组, 隐亭) 40 年龄 例, 16~40 比较三种 岁。 治疗费 并发症发生率、 复发率、 有效率、 治愈率、 治疗方法在降低催乳素水平、 用及患者对治疗方法的满意度等方面的差异,并做相应的统计学处理。 结果 :? 1、三组治疗后的催乳素水平在 1 6 24 ( 个月、 个月、 个月均有显著性差异 P0.001) ,每组治疗前后的催乳素水平亦有显著性差异( P ??0.001) ;2、三组的治愈率、有效率有显著差异( P ??0.001, P ??0.001) ;3、三组的复发率有显著性差异( P ??0.001) ;4、三组的并发症发生率有显著性差异( P ??0.001) 。? 5、三组治疗费用有显著性差异( P ??0.001) ;6、患者对三种疗法的满意度有显著性差异( P ??0.001) 。 结论 :? 1三种治疗方法对垂体催乳素微腺瘤有效,经蝶窦显微外科手术治疗是最理想 我们术中发现有 伽玛刀第三; 溴隐亭次之, 的治疗方式, 1/3 患者的肿瘤包绕垂 我们认为此是伽玛刀效果对某些病例的疗效不够满意的一个重 范围广。 体生长, 要原因。 2对年轻的,想迅速治愈肿瘤的,想生育的,不愿长期吃药的垂体催乳素微腺 我们推荐首选 年龄较大且愿意长期服药者, 瘤患者我们推荐首选经蝶手术治疗。 药物治疗。? 3对催乳素微腺瘤患者,我们不推荐首选伽玛刀治疗;对不愿手术,又不愿药 物治疗而临床症状明显者,可考虑行伽玛刀治疗。 关键词 :垂体催乳素腺瘤;经蝶窦入路;显微手术;溴隐亭;伽玛刀;催乳素。 1 ?暨南大学硕士学位论文 The comparative research on microprolactinoma treated with transsphenoidalsurgery, bromocriptine, and gamma knife abstract Objective: To discuss the effects of three different treatments, transsphenoidal microsurgery, bromocriptine and gamma knife, on pituitary microprolactinoma and to propose a standardized treatment project Methods: 120 female patients 16~40y with microprolactinoma were divide into three groups. Each group n40 accepted one of the upper mentioned treatments transsphenoidal microsurgery, bromocriptine or gamma knife respectively. Then we compared the effects of the three treatments by comparing the prolactin levels, healing rates, effective rates, recurrence rates, incidence of relative complications, therapeutic costs and satisfactory degrees of patients. Statistical analysis was performed at lastResults: 1The difference of prolactin levels in three groups was statistically significant ( p 0.001) in 1 month, 6 months, 24 months respectively. The difference of prolactin levels before treatment and after treatment was statistically significant too ( p 0.001) 2. The curative rates and effective rates among three groups were significantly different ( p ?0.001,p ?0.001)3. The difference of the recurrence rates among three groups were statistically significant ( p ?0.001) 4. The incidence rates of relative complications among three groups were significantly different ( p ?0.001)5. The average therapeutic costs of the three groups were statistically significant ( p ?0.001) 6. The average satisfactory degrees of the three groups were statistically significant ( p ?0.001) Conclusion: 1All of the three treatments are effective on prolactinoma, while the effect of2暨南大学硕士学位论文 nd microsurgery is the best. Bromocriptine and Gamma knife took the 2 and the 3rd positions respectively according to their effects. In 1/3 of all the operations we found the pituitaries were surrounded by big tumors. We suppose that is one of the important reasons why the effect of gamma knife is not always satisfying in some cases2. Transsphenoidal microsurgery is recommended to young patients who want to cure tumor as quickly as possible , patients who plan to bear children, or patients who are reluctant to take medicine for long time. Pharmaceutical therapy is recommended to patients who are older and willing to take medicine 3. We hesitate to recommend Gamma knife to patients with microprolactinoma. But we can consider Gamma knife when patients’ symptom is visible and when patients are reluctant to accept transsphenoidal microsurgery or pharmaceutical therapy Key Words : pituitary prolactinoma ; Transsphenoidal approach ; microsurgrery ; Bromocriptine ; Gamma knife ; prolactin3暨南大学硕士学位论文 前言? 约占颅 其发病率仅次于脑胶质瘤和脑膜瘤,??垂体腺瘤是一种颅内良性肿 瘤, [1] 内肿瘤的 10%~15%,但在尸检中有报道可见 20%~25%的亚临床垂体微腺瘤 。 近 2 0 年来,随着内分泌诊断技术的发展,神经放射检查设备的进步,垂体腺瘤 华山医院神经外科统计约为颅内肿瘤的 呈逐年上升趋势。 的临床病例增加甚多, [2] [3] 19.8% 垂体腺瘤年发病率约为 。 0.02% 垂体瘤的发病率在男性和女性之间有 。 小于 显著的年龄差异。 20 岁或大于 71 男女两性中 岁时垂体瘤的发病率均很低, 发病的高峰在 20~40 岁,而女性有两个发病高峰,即 20~30 岁和 60~70 岁, [4] 男性随着年龄的增加而增加 。根据 Kovacs 的分类方法,按临床内分泌情况, 最常见的垂体瘤类型是催乳素腺瘤,可占到 9%~50.1%,其它依次为非功能 3 腺 促肾上腺皮质激素细胞腺瘤以及促甲状腺和卵泡刺激素 生长激素细胞腺瘤、 瘤、 [5] 而催乳素腺瘤在年轻女性多见 /黄体生成素细胞腺瘤。 是 , 20~40 岁的常 见腺 且大多 多在早期获得诊断, 因其所致的高催乳素血症引起典型的临床症状, 瘤, 为微腺瘤。? 或 及神经压迫症状, 但因其可因内分泌症状, 垂体瘤生长缓慢,??一般而言, 高颅压症状大多需要治疗。 垂体瘤的治疗方法有手术治疗、 放射治疗及药物治疗。 以及病人 各种类型垂体瘤对以上的治疗方法的效果不同, 由于肿瘤的大小不同, 手术 故每一病人的治疗方案的选择均需考虑多种因素。 年龄及一般情况的不同, 仅 垂体微腺瘤绝大多数是内分泌功能活跃腺瘤, 是各种类型较大垂体瘤的首选。 对垂 因我国经济及医疗技术水平的不平衡, 少数为体检发现的临床无功能腺瘤。 且大 药物治疗主要集中在对催乳素腺瘤的治疗, 体微腺瘤尚无规范的治疗模式。 由神经外科医生开展的药物治疗患者 内分泌科及不孕症专科。 多集中在妇产科、 [6] 很少。 程金华 等在不孕症门诊报告一组 21 例垂体催乳素瘤 (其中 20 例 微腺瘤) 20 例微腺瘤接受溴隐亭治疗后泌乳停止,月经恢复,且 17 例已婚者有 12 例妊 [7] 娠,治疗效果满意,但缺乏进一步的随访。付俊生 微腺瘤应用溴隐亭治疗,其中有 8.42%的患者恢复正常的月经周期,31.58%的 6 [8] 患者妊娠,但仍缺乏进一步的随访。杨星星 报告一组 12 例育龄妇女垂体催乳 素微腺瘤接受溴隐亭治疗 6 年。全部患者恢复有排卵的月经,4 例患者怀孕。6 4 例垂体催乳素 19 报告一组暨南大学硕士学位论文 [9] 年后复查 CT,8 例微腺瘤无变化,2 例消失,2 例因增大转为手术治疗。陈闽 报告一组 15 例接受溴隐亭治疗 6 个月的催乳素微腺瘤患者磁共振检查肿瘤大小 的无变化 但都缺乏药物耐受性及副作用方面的报道。 11 但临床症状均好转。 例,关于垂体腺瘤的伽玛刀治疗目前国内 尚存争议。潘力、张南、王美华、陈 琳、刘宗惠、王守森等认为伽玛刀适用于: (1)术后残留或复发的垂体瘤; (2) 由于年老或伴有严重内科疾病不能耐受手术的垂体瘤; 不能 药物治疗无效、 (3) [10-13] 耐受药物治疗副反应且不愿接受手术治疗的垂体微腺瘤患者 郭欲 而伍炜、 。 王伟民等则把垂体微腺瘤列为伽玛刀治 梁军潮、 鲍伟民、 陈永言、 秦坤明、 天、 [14-19] 疗的首选的适应症 , 并 取 得 了 74%-100% 的有效率。柯新华等报道从 1998-2002 年的 5 年 间垂体腺瘤的住院患者的伽玛刀的治疗率由前两年的平均 [20] 38%上升到后三年的平均 手术率由原来的 73%, 62%下降到 27% 但目前国内关 。 于垂体微腺瘤的伽玛刀治疗的报道都缺乏长期随访的研究和并发症方面的报道。 自从 20 世纪 60 年代 Hardy 等采用手术显微镜经蝶窦开展垂体腺瘤手术以 小腺瘤及大多大腺瘤的最常用 几乎成为垂体微腺瘤、 经过许多学者的努力, 来, 的手术入路选择。并且有由经典的经唇 - 鼻 - 蝶发展出了经鼻 - 蝶,经筛 - 蝶等改良 我国诸多神 并开展了内窥镜及神经导航技术下进行的经蝶垂体瘤切除术。 入路, [21] 经外科医师在经蝶手术治疗垂体瘤方面取得了很大的成果。赵曜 1462 例经蝶垂体瘤切除患者中微腺瘤的全切率达 97% ,总的复发率为 0.3% (平均随 [22] 访 37 个月) , 54.2% 杨树源 的不育患者妊娠。 报道 249 例经蝶垂体瘤切除患者 [23] 经平均 4.6 年的随访复发率为 3.6% 。岳光健 .报告 254 例垂体分泌功能活跃腺 瘤其中微腺瘤全切率为 69% 其中催乳素瘤全切率 , 42.1% ( 8/19 生长激素腺瘤 ) 全切率为 85.7% ( 12/14 ) 促肾上腺皮质激素腺瘤全切率为 , 100% ( 9/9 ) 有 3 [24] 例催乳素瘤复发,其他两类肿瘤无复发。刘金龙、陈明振 报道 28 例经蝶微腺 [25] 其中 瘤切除术, 22 例催乳素瘤治愈率为 90.4% 好转率为 , 100% 孙晓川 。 308 例经蝶手术的垂体瘤患者,微腺瘤的治疗效果最好,其中 51 例微腺瘤治愈 36 例,治愈率为 70.6% ,复发率为 3.9% 。并发症多轻微。 国外治疗现状:对垂体腺瘤患者的治疗,国外的神经外科医师、神经内分泌 目前大多数 随着各种医学科学的发展, 神经放射科医师尚有不同的看法。 学家、 [26] 医师认为垂体瘤的手术治疗仍是治疗的首选方案,是治疗的金标准 。但在对 5 报道 。只 等报道暨南大学硕士学位论文 (溴隐亭 多巴胺受体激动剂 垂体催乳素瘤的治疗上, 卡麦角林 Bromocriptine、 Qinagolide cabergoline、 但此种治疗方式需终 逐渐成为首选的治疗方式, 等) 鼻充血 体位性低血压、 头痛、 呕吐、 如恶心、 且有一定的副反应, 生服用药物, 有约 括约肌障碍等。 红斑性肢痛、 精神异常、 严重的有幻觉、 等, 5-18%的病 人 ; [27 28] 无效或抵抗 。因此有的学者认为对大多催乳素瘤患者推荐药物治疗时,而 [29] 对那些想迅速改善症状,根治肿瘤,年轻想生育的仍推荐首选手术治疗 。而 手术是首选 促肾上腺皮质激素腺瘤的药物治疗只是辅助治疗, 对生长激素腺瘤、 [30] 的治疗 。手术治疗微腺瘤取得了很好的治疗效果。对生长激素微腺瘤的手术 [31] 治愈率达到了 对促肾上腺皮质激素腺瘤全切治愈率达 74%-90%。 91% 。 达到了 报告一组接受经蝶窦手术的催乳素微腺瘤女患者, 在长达 90%的治愈率, 10-20 年的随访中, 有 2 例在影像学学上复发, 有 5 例患者最终有高催乳素血症, [32] 但临床症状轻微 。大多数作者报告催乳素微腺瘤的手术治愈率在 78-100%之 [33 , 34] 间,长期随访经组织学证实的纯粹的催乳素腺瘤的复发率大多8% 。? 术 是手术后肿瘤残留、 伽玛刀治疗多作为一种辅助治疗手段, 目前在国外, 及药物治疗无效而又不愿接受手术的患 有严重内科疾病不能耐受手术、 后 复发、 [35-38] 者的治疗手段 但其作 降低过高的激素分泌有肯定作用。 在控制肿瘤生长, 。 且会随时间的推移出现垂体功能低下的并发症, 用是缓慢的, Hoybye 等报告接 受放射外科手术的病人 10 年后 100% 出现性腺功能低下, 65% 的患者出现甲状腺 [35] 功能低下, 63% 的患者出现生长激素不足。 总的内分泌病的危险是 52% 。 Feigl 等报告接受伽玛刀治疗的垂体瘤患者 ,有接近 50% 的患者会出现新的或进一步恶 [36] 化的垂体激素不足 。Vladyka 等报告接受伽玛刀治疗的患者若垂体的放射剂 量超过 17-20Gy 时在 90 个月后预期会有 2/3 的患者出现新的或加重的原垂体功 [37] 能不足 。 Kurita 等认为经伽玛刀治疗微型垂体腺瘤可 列为能完全控制肿瘤的 [38] “一级适应症” ,但主要针对生长激素型 。因此国外对垂体微腺瘤的治疗尚缺 乏统一的认识。 本研究通过对我院及广州军区广州陆军总医院微侵袭神经 外科中心自 9 199 年 1 月-2004 年 2 及伽玛刀治疗的垂体催乳素微 手术治疗、 月间应用药物治疗、 临床 分析比较治疗前后的激素改变、 腺瘤患者进行随机同期病例病例对照研究, 症状的改善情况、各种治疗方法的并发症情况、等多方面进行统计分析,并对 6 Massoud暨南大学硕士学位论文 2004 年 3 月-12 月间新治疗的催乳素微腺瘤患者进行前瞻性研究, 比较各种疗法 规 以期提出垂体催乳素微腺瘤的合理的、 以及对患者生活质量的影响, 的疗效, 范的治疗方案。? 提出适合我国国情的合理 结合文献分析, 通过对各种治疗方法的全面比较, 以解决患者的疾患有着重大的现实意 经济的垂体催乳素微腺瘤的治疗方法, 的、 义。 7暨南大学硕士学位论文 资料与方法? 1研究对象? 以暨南大学附属第一医院神经外科和广州军区陆军总医院微侵袭神经外科 中心于 1999 年 1 月~2004 年 12 (溴隐亭) 药物 月间应用经蝶窦显微外 科手术、 及伽玛刀治疗的垂体催乳素微腺瘤的女性患者为研究对象。 从中随机抽取 符合诊 溴隐亭治 和剔除标准的分别接受经蝶窦显微外科手术治疗、 纳入标准、 断 标准、 疗、伽玛刀治疗的女性患者各 40 例。? 1.1??诊断标准? 1 临床有月经异常,泌乳,不孕,性欲减退等。 2 24.20 ug/L。? 3CT 和、或 MAI 确诊垂体肿瘤最大直径? 10mm 。 1.2??纳入标准? 1 满足上述诊断标准的女性患者。 2 年龄 16-40 岁之间。? 1.3??剔除标准? 1 直径 10mm 肿瘤者。 2 3 16 岁及大于 40 岁者。 4 合并有其他内分泌疾病者。 5 1.4??疗效评定标准? 1?治愈:临床症状消失,垂体催乳激素降至正常,小于 24.20g/L。? 垂体催乳素正常或虽不正常但较治 但没消失, 临床症状有改善, 2?好转: 疗前下降 50%以上。? 3?无效:临床症状无改善,垂体催乳素下降不及 50%或不下降。? 1.5??复发评定标准? 治愈患者临床症状再现,垂体催乳素水平再次升高大于正常值。? 2一般资料? 2.1?本组资料共 平均年龄 120 全部女性, 29.12?5.59 例, 月经不调 岁, 38 例, 8 临床及随访资料不全者。 年龄小于 非女性。 垂体催乳激素暨南大学硕士学位论文 泌乳 闭经、 82 不孕 例, 59 性欲下降 例, 85 治疗前激素水平平均为 例, 111.24 ?55.92随访时间 g/L, 3 个月~5 平均随访 年, 门诊随访, 28 随访方式: 个月, 电话随访,E-mail 及通过垂体瘤的专业网站 //0>. 进行随访。 三个治疗组的治疗前情况见表 1。? 表 1 :显微手术治疗、溴隐亭治疗、伽马刀治疗的治疗前情况? 分??组? 月经不调? 闭经+泌乳 不孕? 性欲下降? 显微手术组? 11? 29? 19? 24? 溴隐亭组? 13? 27? 22? 31? 伽玛刀组? 14? 26? 18? 30? 总计? 38? 82? 59? 85 分组? 平均年龄岁? 肿瘤平均直径 mm? PRL 水平g/L? 显微手术组? 30.32?6.06? 6.37?1.63? 107.53?66.65? 溴隐亭组? 28.47?5.05? 6.45?1.94? 110.76?48.90? 伽玛刀组? 28.55?5.56? 6.40?1.55? 115.44?51.72? 总计? 29.12?5.59? 6.41?1.66? 111.24?55.62? 注:三组间的年龄比较的 P 0.2470.05;? 三组间的肿瘤直径比较的 P 0.9190.05;? 三组间的治疗前的 PRL 水平比较的 P 0.8190.05。 2.2?治疗方法? 2.2.1 显 微手术组:本组病人于德国产目乐 神经外科专用显微镜下行经唇 下- 鼻中隔-蝶窦入路垂体瘤切除术 21 经直接单鼻孔-蝶窦入路垂体瘤切除术 例, 19 例,神经内窥镜辅助手术 5 例。术中发现有 17 例病人肿瘤不是局限的,而 成半 月形或半球形包绕正常垂体。术后肿瘤行常规病理及免疫组化染色检查。术后 24 1 小时内, 1 周 , 以后每 月, 6 个月复查 PRL 可不再 若持续两年正常, 水平。 复查 PRL 水平。? 1.25mg 2.5mg/片) ( 瑞士进口, 2 溴隐亭 餐后口服, 2.2.2??溴隐亭治疗组: 次 / 根据病人耐受情况及 日。 增加量为 PRL 每隔两周增加剂量, 1.25mg 水平, 每次, 9暨南大学硕士学位论文 最高剂量可达 ?PRL 直到患者临床症状消失, 10.0mg/天, 水平正常 2 然后 月后, 逐渐减量,使用最小剂量维持 PRL 于正常水平,大多数病人维持量在 1.25 ~ 平均 5.0mg/天之间, 在治疗后 2.5mg。 2 1 周内、 2 个月、 3 个月、 以后 个月时, 每半年复查 PRL 水平,1~2 年复查 MRI。? 2.2.3??伽玛刀治疗组:应用 Lek sell?B 型及旋转型γ-刀。病人在局麻下安装 Leksell-C 4 用 型立体定向仪框架, 个螺钉固定。 1.5T 的 MRI 薄层及增强扫描垂 体,图像经过光缆传送到γ-plan System) an? Pl Gamma? 治疗计划系统(Leksell? 治疗计划,应用 4mm 准直器进行γ-刀治疗。肿瘤周边剂量 15~35Gy,中心 剂量 45~50Gy,以 治疗后初期 50%等剂量曲线覆盖肿瘤。 1 1 半年、 月内、 2 年 、 年复查 PRL 水平,并复查 MRI。? 2.3??数据统计学处理? ? 所有资料均采用 SPSS11.5 ( 统计软件进行处理?,结果用均数?标准差 X ? S ?),显著性检验水准α0.05。? 2.3.1 及治疗费用的比较用单 三个治疗组间治疗前后不同时期激素水平的比较, 因素方差分析。每个治疗组治疗的激素水平比较采用多个相关样本(K?Related? Sample)检验?。? 2.3.2 患者对治疗的满意率的比较 并发症发生率、 复发率、 三个治疗组治愈率、 2 2 应用χ ?检验,并应用χ ?分割法进行两两比较。 10暨南大学硕士学位论文? 结果三组病人治疗后的治疗及随访结果如下:? 1 三个治疗组治疗前后的 PRL 水平比较:治疗后初期的 PRL 水平在手术组采用 术后第一天所测值、溴隐亭组采用服药后 两周或一月时所测值、伽玛刀组为 治疗后一月时值。见表 2。表 2:手术组、?溴隐亭组、伽玛刀组的治疗前后 PRL 水平?单位g/L? 分?组? 治疗前? 治疗后初期? 治疗后半年? 治疗后 2 年手术组? 65? 107.53? 66. 22.16?3 1 13 23.77?3 7 03 20.60?1 1 17 90? 110.76? 48. 46.81?3 5 22 16.33?3 1 69 4.18? 2.49? 溴隐亭组? 72? 115.44? 51. 54? 110.71? 51. 67.26?3 9 96 4.99 75?35.7? 伽玛刀组? 合计? 112521.4 ?? 5.0 ?99? 3? 2? 注:?三组治疗前激素水平: P 0.8190.05?三 组 治 疗 后 初 期 激 素 水 平 : P 0.0000.001 , 其 中 溴 隐 亭 组 与 手术组间 P 0.030.05 ,溴隐亭与伽玛刀间 P 0.0000.001 ,手术组与伽马刀组间 P 0.0000.001;? 三组治疗后半年激素水平: P 0.0000.001 ;其中溴隐亭组与手术组间的 P 溴隐亭组与伽玛刀组间的 0.6970.05, P 手术组与伽玛刀组间 0.0000.001, 的 P 0.0000.001;?三组治疗后 2 年的激素水平: P 其中溴隐亭组与手术组间的 0.0000.001; P 0.0000.001 ,溴隐亭组与伽马刀组间的 P 0.0000.001 ,手术组与伽马刀间 的 P 0.0000.001;? 溴隐亭组治疗前后 三组每组治疗前后的激素水平的比较: P 0.0000.001: 手术组治疗前后的 P 0.0000.001;伽玛刀组治疗前后的 P 0.0000.001;11 ?29 205..17 ?42 795..12 .20 50 5.6暨南大学硕士学位论文 2??三个治疗组治愈率及有效率的比较:见表 3 及 4。??表 3:手术组、溴隐亭组、伽玛刀组治愈率的比较? 分组? 治疗的例数? 合计? 治愈率(%)? 治愈??未治愈? 手术组36440? 90.0? 溴隐亭组? 35540? 87.5? 伽玛刀组142640? 35.0? 合计8535120? 70.8? 三个治疗组间 注: P 经卡方分割其中溴隐亭组与显微手术组之间 0.0000.001, 的 P 0.7320.05,伽马刀组与合并后的溴隐亭及手术组间的 P 0.0000.001;?? 表 4:手术组、溴隐亭组、伽玛刀组有效率的比较? 分组治疗的例数? 合计? 有效率(%)? 治愈加好转? 无效? 手术组40? 0? 40? 100? 溴隐亭组? 35? 5? 40? 87.5? 伽玛刀组? 29? 11? 40? 72.5? 合计? 104? 16? 120? 86.7? 注:三个治疗组的有效率的比较的 P 0.001,? 经卡方分割:溴隐亭组与伽马刀组间的 P 0.0940.05 ,合并两组后与手术 组比较 P 0.0020.05; 12暨南大学硕士学位论文 3 三个组复发率的比较:见表 5表 5:手术组、溴隐亭组、伽玛刀组复发率的比较? 分组治愈的病例? 合计? 复发率(%)? 未复发? 复发? 手术组??34?2?36? 5.56? 溴隐亭组??0? 35? 35? 100? 伽玛刀组??14?0?14? 0? 合计??48?37?85? 43.53? 注:?三组间 P 0.0000.001;?手术组与伽马刀组间的 P 按卡方分割合并两组与溴隐亭组比 0.3680.05; 较的 P 0.0000.001; (36 呕吐 恶心、 溴隐亭治疗的常见短期并发症有: 4三组治疗并发症的比较: 例) ,眩晕、头痛(14 例 ) ,体位性低血压(12 例)等,长期并发症有:胃肠道 不适(10 例 ) ,头痛(5 例) ,精神异常(2 例) ,心血管功能异常,腹膜后纤维 (10 一过性尿崩 经鼻蝶入路显微手术治疗的短期并发症有: 化等。 例 ) 脑脊液 , (2 鼻漏 例) (0) 颅内感染 , (0 永久尿崩 长期并发症有: ; 例) (6 鼻部并发症 , 例) ,垂体功能低下(0 例) 。伽玛刀治疗的短期并发症:头痛(6 例) ,急性脑、 脑神经损害(3 例) ;长期并发症有:垂体功能低下(5 例) 。见表 6,表 7??表 6:手术组、溴隐亭组、伽玛刀组治疗的短期并发症? 分组? 治疗的病例数? 合计? 发生率(%)? 未有并发症有并发症? 手术组? 28? 12? 40? 30.0? 溴隐亭组?2? 38? 40? 95.0? 伽玛刀组? 34? 6? 40? 15.0? 合计? 64? 56? 120? 46.67? 注:三组间的 P 0.0000.001,手 术 组 与 伽 玛 刀 组 间 的 P 0.1080.05 , 合 并 这 两 组 与 溴 隐 亭 组 比 较 的 P 0.0000.001;13暨南大学硕士学位论文 表 7:手术组、溴隐亭组、伽玛刀组治疗后的长期并发症? 分组治疗的病例数? 合计? 发生率(%)? 无长期并发症 有长期并发症手术组? 34? 6? 40? 15.0? 溴隐亭组? 18? 17? 35? 48.57? 伽玛刀组? 35? 5? 40? 12.5? 合计? 87? 28? 115? 24.35? 注:三组间长期并发症间的 P 0.0000.001;? 手术组与伽玛刀组间的 P , 合 并 这 两 组 与 溴 隐 亭 组 比 较 的 P 0.0000.001; 5 其费用? 甚至是终生的治疗, 因溴隐亭治疗是长期的, ?三组治疗费用的比较: 按 按溴隐亭的维持量的年平均费用, 2 0 (患者到绝经后可不再吃溴隐亭, 年计算 可应用小剂量雌激素预防骨质疏松) 。见表 8? 表 8 手术组、溴隐亭组、伽玛刀组治疗的费用比较?单位:元? 分组? 手术组? 溴隐亭组? 伽玛刀组? 合计? 14484.99?3375.94? 32640.0?13276.14 23118.5?2197.48? 23118.5?10589. 5? 平均费用? 注:?三组治疗费用间的 P 0.0000.001;? 溴隐亭组与手术组间的 P 0.0000.001;? 溴隐亭组与伽玛刀组间的 P 0.001;? 手术组与伽玛刀组间的 P 0.0000.001; 6 三组患者对治疗满意度的比较:从患者心 理及体力上的疲乏感、睡眠问题、 性欲的改变、情绪的失调、忧郁、记忆力 的下降、兴趣的缺乏、注意力的问 题、自尊心的下降、无法解释的痛苦、无 希望感、自杀的心理等方面调查 患 者对治疗的满意度。见表 9.表 10。 14 0.7450.05暨南大学硕士学位论文 表 9:?患者治疗后的精神心理等结果? 分组? 手术组发生数? 溴隐亭组发生数? 伽玛刀组发生数? 精神及身体疲劳感?9? 23?16? 情绪障碍?5??12?13? 睡眠障碍?4??10?14? 无法解释的痛苦?5??29?20? 性欲改变?4??25?21? 记忆力下降?3??16?9? 注意力下降?5??12?8? 自尊心下降?8??25?22? 无希望感?4??9?8? 自杀的心理?2??5?3? 合计?49?166?134 表 10:?患者对手术组、溴隐亭组、伽玛刀治疗的满意度的比较? 分组? 治疗的病例? 合计? 满意率(%)? 满意的病例? 不满意的病例 手术组? 33? 7? 4082.5? 溴隐亭组? 9? 31? 4022.5? 伽玛刀组? 14? 26? 4035.0? 合计? 56? 64? 12046.7? 注:??三组间满意度的 P 0.0000.001;??溴隐亭组与伽玛刀组间的 P 0.2170.05,按卡方 分割合并这两组与手 术 组比较的 P 0.0000.001; 7 肿瘤不变 溴隐亭组治疗期间未见肿瘤增大病例, 影像学改变情况: 18 肿 例, 瘤缩小 17 肿瘤不变 伽玛刀组肿瘤亦未见增大病例, 例, 肿瘤缩小 28, 9 例 , 肿瘤消失 3 例,手术组显微镜下选择性肿瘤全切除肿瘤,但有两例术后复查 肿瘤残留,但随访未见肿瘤增大。15暨南大学硕士学位论文 讨论? 1垂体及其正常功能垂 体 位 于 蝶 鞍 内 , 是 由 外 胚 叶 原 始 口 腔 顶 部 向 上 突 起 的 颅 颊 囊 ( Rathke? pouch)与第三脑室底部间脑向下发展的漏斗小泡两者结合而成。其可分为腺 垂 体和神经垂体两部分;而腺垂体包括结节部(漏斗部) 、中间部和远侧部(又称 垂体前叶、腺部) 。结节部为腺垂体沿漏斗茎的膜状延伸,附于正中隆起及漏斗 中间部 目前认为可能无内分泌功能。 有许多毛细血管襻穿过, 茎的前面和侧面, 源自 Rathke 囊的后壁,在胎儿发育良好,在成人基本退化,但在女性孕期较为 即 有三种腺细胞: 位于鞍内, 远侧部为腺垂体的主体, 其功能尚不清楚。 明显, 催乳素 细胞、 (GH) 又可进一步分为生长激素 嗜碱细胞及嫌色细胞。 嗜酸细胞、 促 细胞、 (TSH) 促甲状腺激素 细胞、 (ACTH) 促肾上腺皮质激素 细胞、 (PRL) 性腺激素(FSH 、LH)细胞、裸核 细胞及其他细胞类型。分别分泌生长激素、催 黄体生成素及其他神经 卵泡刺激素、 促甲状腺激素、 促肾上腺皮质激素、 乳素、 (又称垂体后 和漏斗突 (神经柄) 漏斗茎 神经垂体包括正中隆起、 内分泌激素。 叶、神经叶、神经部) 。漏斗自视交叉与乳头体之间的灰结节下伸,延续为漏斗 是下丘脑与腺垂体间 正中隆突为漏斗后下部的隆起, 同结合部合为垂体柄。 茎, 血管联系的重要部位。 神经垂体由神经胶质细胞及神经纤维组成, 无内分泌功能, (ADH) 由下丘脑视上核和室旁核团神经细胞所分泌的抗利尿激素 内含加压素和 , 催产素,沿下丘脑垂体束,输送并储存于神经垂体。? 垂体激素的主要功能:? GH??可通过作用于 GH 受体,促使身体组织细胞、骨膜、结缔组织等增生, 发育、 是人生长、 血糖升高及再吸收增加, 游离脂肪酸增加、 并促使蛋白质合成、 维持正常代谢所必需。? PRL? 通 过 作 用于存在于乳房、卵巢、前列腺、睾丸和肝脏等组织中的 PRL 受体,促进乳腺的发育及乳汁形成,并抑制性腺激素。? TSH?可促进甲状腺肥大及甲状腺素(T 、T 及碘化酪氨酸)的合成与释放, 3 4? 促进甲状腺能量代谢(葡萄糖、RNA、蛋白质)及促进脂肪溶解。? ACTH?可促使肾上腺皮质束状带分 泌糖皮质激素,调节水、电解质、糖、脂 肪及蛋白质代谢等有关。此外,对醛固酮及性激素的分泌也有轻度促进作用。16暨南大学硕士学位论文 FSH?可促使卵泡发育成熟,与 LH 一起促使雌激素分泌引起排卵,与睾酮协 同作用促使精子生成。? 合成分泌 促使睾丸间质细胞增殖, 随后使卵泡转变成黄体, LH??参与排卵, 雄性激素。? 促进肾集合小管和远曲小 促使肠蠕动, 血压升高, ADH?可致表面血管收缩、 管的重吸收而抗利尿。? 催产素?女性可促使子宫平滑肌收缩,用 于流产及防止产后出血,并可促使 乳腺肌上皮细胞收缩而排乳。男性可促进精曲小管平滑肌收缩,促进精子输 送, 以及促进黄体退化等作用。? 调节体内各内分泌腺的平衡发展以 垂体在维持身体各部的均匀生长、??总之, 它通过神 被视为主宰内分泌腺体, 及在人体内外环境稳态反应中起着重要作用, 经系统由下丘脑进行调节。 下丘脑的神经细胞核群间有神经细胞和内分泌细胞的 对中枢神经递质起 对高级神经中枢的神经活动起反应, 它们可被电兴奋, 特性。 反应; 同时它们又具有分泌功能, 能合成激素性物质。 当人体在内外环境变化时, 下丘脑合成与分 进而产生相应的代谢反应。 调节垂体, 可将这些激素释放入血, 泌的促垂体激素释放或抑制激素(因子) ,经垂体门静脉输送并作用于垂体前叶 的内分泌细胞,直接起到垂体前叶促激素释放或抑制的调节作用,后者如 FSH、 ACTH 而 TSH、 甲状腺及肾上腺皮质进行调节; LH、 又对其靶腺如性腺、 GH 及 PRL 则通过全身多种组织参与人体内的代谢及生理调节。 同时垂体激素通过逆向血流 对下丘脑进行反馈调节, 周围靶腺分泌的激素也通过负或正反馈作用于下丘脑及 垂体进行调节。 这样在高级中枢神经-下丘脑-垂体-靶腺-体内物质代谢之间就形 将对人的健康 一旦垂体发生肿瘤, 所以, 相互制约的整体。 成了一个相互依存、 产生很大影响。? 2垂体催乳素瘤和催乳素垂体催乳素瘤是最常见的垂体腺瘤,占分泌活跃型腺 瘤的 40%~60%。催乳 催乳素瘤中有雌 其发生于雌激素水平有关。 素瘤来源于分泌相应激素的腺细胞, 激素受体的表达,雌激素能提高在位和异位腺细胞中 L PR 的基因表达,能加快 PRL 减低负生长调节因子 阻断下丘脑多巴胺的抑制作用, 细胞的有丝分裂过程, (-β1)活性,刺激正生长调节因子(TGF-α,FGF)活性,促进 PRL 分泌和激 17暨南大学硕士学位论文 (c-fos,c-jun) 活细胞周期调节基因 造 成 , PRL 使血液中雌激素持续 细胞增殖, 导致基因突变 原癌基因的激活或抑制基因的失活, 诱导自发性基因错变, 增高, [39] 和细胞异常转化后形成肿瘤 。? 催乳素是位于第 形成高催乳素血症。??垂体催乳素瘤分泌大量的催乳素入血, [40] 6 号染色体上的10kb 的基因编码的单链多聚蛋白 ,它与生长激素有高度相关 约有 同为糖蛋白激素, 性, 这种相似性推迟了催乳素作为 40%的结构是同源的, 一种独立的激素的发现,一直以来,都认为是生长激素在承担着催乳素的作用, 直到 1970 年,随着放射免疫测定技术的发展,催乳素被清楚地鉴定出是垂体细 [41] 胞分泌的一种重要激素 催乳素基因在约 。 并且在垂体 40%的垂体前叶高表达, 、 [42 T 乳腺、 卵巢的卵泡细胞等组织也有表达 以外的其他组织如皮肤、 淋巴细胞、 43] 。催乳素受体于 1988 年被克隆出,其是一种单链的跨膜受体,与生长激素的 也存在于垂体前叶及其以外的 和其他的细胞因子一样, 受体也有高度的同 源性, [44] 卵巢等 多种组织如乳腺、 催 乳素的功能通过对转基因鼠的研究得以进一步的 。 生殖道的功 性腺、 乳腺、 催乳素受体敲除鼠存在着严重的生殖功能障碍: 明确, 缺乏乳汁蛋白 乳腺发育受到严重损害包括腺泡及各级乳腺导管的发育、 能障碍; [45] 基因的表达及乳汁排出障碍 。正常情况下催乳素的分泌具有生理节律,催乳 素的控制首先由垂体水平的多巴胺(催乳素抑制因子, prolactin-inhibiting? PIF 通过垂体柄运送到垂体前叶。 产生的抑制效应。 由下丘脑分泌, factor,PIF) 在不同的 催乳素过渡分泌, 当出现垂体催乳素瘤时, 若多巴胺减少则刺激分泌, 性和生殖系统的 性腺轴受到抑制, 在儿童及青春期患者, 年龄和性别表现不同: 发育受到影响; 生育期的女性因高催乳素对下丘脑促性腺激素的释放激素的中枢 不育或 月经稀少或闭经, 不排卵、 黄体期短、 性欲减退、 表现为溢乳、 性抑制, 低雌激素水平; 在有些患者因催乳素引起的肾上腺皮质过多分泌双氢表雄酮而引 [46] 起多毛、痤疮、体重增加等 ;在绝经后女性表现为性欲减退和溢乳。在男性 精液质量下 精子生成减少、 最常见的临床表现是性欲减退和性功能受损, 患者, 降是不育的原因,可出现早泄和阳痿,溢乳少见。不论男女,因低促性腺激素, 还可以出现肿瘤压 如若肿瘤为大腺瘤, 导致骨质疏松。 多影响骨小梁和骨皮质, [47] 迫症状。在一些女性患者中因高催乳素可出现情绪和行为的异常垂体催乳素腺瘤的女性患者远远多于男性患者,有报道女性患者是男性的 18 。?暨南大学硕士学位论文 20 但大多报道在 倍, 4~6?1 Aubourg 之间。 报告 100 其中 例催乳素瘤患者中, [48] 84%的为女性,16%为男性 poner ;Gs 报告一组 110 例催乳素瘤女性占 87%,男 [49] 性占 13% 且年 而男性多为大腺瘤, 且较年轻, 其中女性患者大多为微腺瘤, 。 溢乳等临床表现而早期 其原因可能是女性患者在早期就有明显的闭经、 纪较大。 多因肿瘤较大时出现压迫症 而男性患者在早期多症状不明显而延误诊治, 就诊, [50,51] 催乳素水平高和肿瘤侵袭等特点 肿瘤大、 就诊时年龄大、 状就诊, 就诊确 。 [52] 诊时的平均年龄女性为 28 岁,男性为 39 岁 。本组病例均为女性,病人的平均年龄为 29 岁。均为催乳素微腺瘤。 3垂体催乳素腺瘤的诊断? 测清晨空腹 性欲下降及不育等症状时, 泌乳, 闭经、??当患者出现月经稀少、 垂体催乳素升高24.20 ?g/L (两次以上) ,并排除引起高催乳素血症和垂体压迫 生理性的高催乳素血症 高催乳素血症可以是生理性的和病理性的。 的其他原因。 妊娠和产褥期是生 低血糖等。 运动、 麻醉、 外科手术、 如: 发生在应急情况下, 理性高催乳素血症的最重要的原因。 病理性的高催乳素血症可以是原位的和异位 的。原位的高催乳素血症是由于下丘脑-垂体柄疾病和下丘脑多巴胺抑制调 节失 败引起垂体前叶催乳素高度分泌(大多是垂体催乳素腺瘤) 。异位的肿瘤如皮质 [53] 样肾瘤、生殖细胞瘤、卵巢畸胎瘤 等所致的高催乳素血症少见 。另外甲状腺 功能减退,多囊卵巢综合征亦可引起高催乳素血症。临床上经排除这些情况后, 基本上可确诊垂体肿瘤,最终的确诊仍需影像学检查。最常用的影像学工具是 (? CT computerized tomography ) 和 MRI ( magnetic resonance imaging ) 着 影像技术的发展,高场强的磁共振的使用,以及动态增强技术的应用, MRI 可 [54 , 55] 发现直径 2mm 的微腺瘤, 越来越多地的微腺瘤患者被检测出 本组病人诊 。 断的标准是明确的临床表现 + 高泌乳素血症 +CT 或 MRI 发现垂体肿瘤直径? 10 mm。? 4垂体催乳素瘤的治疗? 垂体催乳素瘤的理想的治疗的目的是:? (1)完整的取出肿瘤和保存正常的垂体功能;? (2)使催乳素水平恢复正常和高催乳素血症的临床表现消失;? (3)防止肿瘤复发;19 。随暨南大学硕士学位论文(4)达到上述目的而没有新发病和死亡。目前对垂体催乳素腺瘤的治疗方案包括腺瘤显微手术切除、 多巴胺药物治疗 和立体定向放射外科治疗。? 垂体催乳素瘤的手术治疗: 垂体瘤的手术治疗方式大致可分为经颅手术治疗 成为垂体腺瘤手 经蝶显微手术目前已取代大多的开颅手术, 和经蝶窦手术治疗。 术的常用术式。经蝶手术入路自 20 世纪 60 70 Hardy 年代末, 年代初, 重新介绍在显微镜下 采用唇下-鼻中隔-蝶窦入路垂体瘤切除术后, 在许多学者的努力下经蝶入路手术 有了许多创新。? 经唇下-鼻中隔-蝶窦入路: 须行唇下齿龈切开, 骨性鼻中隔切除, 抵达蝶窦, 致鞍底,一般鞍底打开 10×10mm 大小,行肿瘤切除,其优点是暴露较好,一直 以及因鼻中 但可因神经损伤术后出现上唇麻木, 手术安全性较好, 沿中线操作, [60] 隔切除致术后鼻部并发症较多,约 35%的病人发生 小时。本组病例中 21 例采用此入路手术。? 于骨膜和鼻中隔软骨间分离 一般右侧鼻腔内切口, 经鼻-鼻中隔-蝶窦入路: 此入 达鞍底。 打开蝶窦, 并切除之, 找到骨性中隔, 达蝶窦前壁, 右侧鼻粘膜, 路暴露仍较好,路径较近,神经损伤少,但仍有鼻部并发症。? 鼻窥器经扩张鼻 经肾上腺素棉片收缩鼻粘膜后, 经单鼻孔直接经蝶窦入路: 确认蝶窦开口及隆 把骨性鼻中隔连同鼻粘膜用力推向对侧, 腔后直达蝶窦前壁, 且不需剥离鼻粘