慢性阻塞性肺疾病：2010诊治新进展

慢性阻塞性肺疾病：2010诊治新进展 慢性阻塞性肺疾病:2010诊治新进展 中国医学科学院 北京协和医院呼吸内科 蔡柏蔷 我国流行病学调查显示，40岁以上人群的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患病率为8.2%，已成为严重的公共卫生问题和沉重的社会经济负担，COPD的临床研究受到呼吸病学术界的高度重视。这里需特别指出，2010年卫生部批准颁布了《慢性阻塞性肺疾病诊断标准》，适用于全国各级医疗机构及医务人员对COPD的诊断，应引起特别关注。本文就2010年COPD研究的新进展作一概述。 危险因素和发病机制有新认识 吸烟是COPD发病的主要危险因素，但基因因素、长期哮喘、室外空气污染、被动吸烟、生物燃料、职业因素和营养等因素与COPD的发病也密切相关。 危险因素新认识 长期支气管哮喘 成人哮喘患者合并慢性气流受限时，尤其是老年、长期哮喘患者出现不可逆的气流受限;>65岁发生哮喘;放射学检查CT发现有肺气肿;哮喘合并不可逆的气流受限;CT显示支气管壁增厚;疾病病程较长和哮喘严重度明显，出现上述情况时高度提示COPD。 哮喘患者发生COPD危险时，其肺功能检查有如下特点: FEV1年下降率明显增加(,20 ml/年)，达38 ml/年;患者对β2受体激动剂治疗反应差;出现更为严重的气道高反应性;患者黏液分泌量增加;经常发作急性加重。 目前尚有未明确的问题是:成人哮喘患者肺功能符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD指南)》诊断标准时，在型和病理上是否等同于“经典”的COPD,以前认为，成人哮喘合并固定的气流受限不同于COPD，其影像学高分辨率(HRCT) 肺气肿评分较低;气道炎症不同(嗜酸细胞较多，中性粒细胞较少);但重症哮喘患者的气道中性粒细胞炎症与COPD相同。故需要进一步研究COPD亚表型与慢性哮喘以及气道重组的关系。 基因因素 基因因素在非吸烟COPD患者中起到重要作用。COPD是遗传因素和环境因素相互作用的多基因疾病，且有家族聚集倾向。纯合子ZZ基因型是第1个被确定可导致COPD遗传缺陷的基因型，该基因型患者(尤其是吸烟者)可严重缺乏α1-抗胰蛋白酶，早期可发展为COPD。但ZZ型变异主要发生于白种人，仅占COPD患者的1%,2%。谷胱甘肽S转移酶(GST)M1基因是非亚裔人群COPD患者的易感基因。而TNF2基因型是亚洲人发展为COPD的危险因素。 发病机制新认识 T细胞介导的炎症反应参与COPD和肺气肿的发生与发展过程，并与疾病的严重程度相关，提示免疫反应可能在其中起重要作用。 更有学者认为，COPD是一种由吸烟引起的自身免疫性疾病。吸烟的COPD患者外周血中可检测到针对肺上皮细胞的IgG自身抗体。用弹力蛋白刺激吸烟的肺气肿患者外周血中CD4+T细胞，这些细胞分泌γ-干扰素和IL-10的含量与肺气肿严重程度呈正相关，同时可检测到针对弹力蛋白的抗体，吸烟诱导的肺气肿可能是针对弹力蛋白片段的自身免疫反应。 这些均表明在COPD的发病中，自身免疫反应是重要机制。最新研究显示，COPD患者有显著增高的抗内皮细胞抗体(AECA)，COPD患者中AECA的表达明显升高，这些发现提示COPD患者中存在自身免疫反应成分并伴有内皮细胞损害。 COPD表型是“热词” COPD表型是2010年度呼吸科的热点词汇，COPD表型定义为“单一疾病或多个疾病综合特征，能够阐明COPD患者之间的差异，包括相关临床预后的差异、症状、急性加重、治疗反应、疾病进展速度和死亡”。 CT可提供COPD表型的有关信息，肺气肿与急性加重频率减少相关，而气管壁厚度可能与急性加重频率增加相关。同时CT测量发现，肺气肿和气体陷闭量可能在更大程度上反映了COPD患者的动态过度充气及全身表现。临床上有慢性支气管炎的COPD患者与无慢性支气管炎的COPD患者比较，吸烟量更大，生活质量更差，急性加重次数及导致住院或急诊的急性加重次数更多。 有慢性支气管炎的COPD患者影像学的肺气肿程度较轻，但FEV1与无慢性支气管炎的COPD患者无明显差别。通过评估COPD患者的慢性支气管炎症状，有可能检出频繁发生急性加重和住院且预后较差的高危患者。 临床诊断和评估热点 早期诊断是早期治疗的前提。对有危险因素的成年人，有必要通过普查和定期健康体检及早进行常规肺功能测定，从而早期发现肺功能损害的COPD患者。 肺功能:诊断“金标准” 肺功能是COPD诊断必需的检查项目，通过肺功能测定可明确诊断COPD，并能反映COPD的严重程度。肺功能检查作为COPD诊断的金标准，应进一步得到重视。 2010年10月14日首次确立为“世界肺功能日”，旨在引起对肺功能检查的关注。肺功能仪是一种简便测定肺功能的工具。但现在甚至在发达国家中，也没有在临床上规律开展肺功能检查。而在发展中国家，肺功能仪还没有获得常规配置。 临床上出于简便、实用之考虑，目前采用特定的肺功能临界值进行COPD诊断和严重程度分级，即吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%作为诊断标准，而 FEV1占预计值(%)<80%、50%和30%作为COPD的分级标准。然而，老龄化过程可影响肺容积。2010年版GOLD认为:这一固定比值在老年人可能会导致COPD诊断过度，而在低于45岁的成人可能会导致诊断不足，特别是对于轻度疾病。 GOLD-0级引关注 GOLD-0级是指患者有慢性咳嗽和咳痰的症状，但无气流受限，存在发生COPD危险性。这一分级已在2007年GOLD更新时被废除，理由是尚未发现这一组患者进展为COPD的证据。但是新近研究证实，识别GOLD-0级的患者是重要的，因为这组患者中无论是吸烟者或非吸烟者，如果持续存在呼吸系统症状，其肺功能FEV1下降增快，有发展成为COPD的可能性。现在有学者提议GOLD应该将0级重新纳入分级，以有利于早诊断和早治疗。 COPD分型 胸部HRCT与肺功能检查相结合，有助于提高对COPD患者的早期诊断率和评价严重程度的准确性。根据胸部CT，将COPD患者分为3种类型，见表1。A型患者的平均体重指数明显高于E型和M型。A型中轻度呼吸困难者明显多于E型和M型。E型的中、重度咳痰者明显少于A型和M型。A型患者的FEV1/FVC和FEV1占预计值(%)明显高于E型和M型。A型患者的深吸气量/肺总量明显高于E型和M型。A型患者的残气容积/肺总量明显低于E型和M型。 生活质量评估很重要 COPD对患者的影响取决于症状的严重程度(特别是呼吸困难和活动耐力下降)、全身效应和可能合并的疾病，而不仅仅取决于气流受限的程度。因此，单纯使用FEV1占预计值(%)和FEV1/FVC判断疾病对患者的影响有很大局限性。研究发现，肺功能检查中肺容量测定、肺通气功能和小气道功能均与COPD患者的生活质量相关，其中深吸气量占预计值(%)与圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分的相关性最好。 COPD评估测试(CAT)是一种全新的、由患者本人完成的问卷，主要用于对COPD生活质量进行简便和可靠的评价。通常完成CAT问卷只需要数分钟，与复杂的SGRQ问卷相比，CAT拥有与之非常相似的评估能力，提示其能够以相似的方式来测量COPD对患者健康的影响。 COPD合并症和相关疾病 COPD临床表现为不完全可逆的气流受限，同时也存在肺外表现，如营养不良、骨骼肌萎缩、恶液质、骨质疏松等，并且COPD患者并发缺血性心脏病、心力衰竭、贫血、糖尿病等疾患的几率大大增加，近年来对COPD的合并症和相关疾病的研究进一步深入。 COPD与鼻部疾病 COPD患者常伴有鼻部症状或鼻部炎症性疾病，并与COPD患者病情加重及恶化存在相关性。COPD患者多有明显的鼻部症状，如水样鼻分泌物、黄色黏稠鼻分泌物、鼻塞和喷嚏等，黄色黏稠鼻分泌物和鼻塞是COPD和慢性支气管炎发病的独立影响因素，提示鼻部疾病与COPD临床症状有显著相关性。 COPD与感染 COPD患者经常发生下呼吸道感染，包括急性和慢性感染。这些感染对COPD病程的进展产生很大影响，为COPD患者的一项重要合并症。COPD急性加重的反复发生，常常与急性细菌和病毒感染相关。 此外，COPD患者反复并发肺炎，考虑与吸入糖皮质激素的增加有关。病理学研究表明，非常严重的COPD患者在吸入糖皮质激素后常伴有小气道淋巴样滤泡数量的减少，从而造成肺组织对细菌感染免疫反应减退，使COPD患者容易发生细菌感染，如社区获得性肺炎。气管炎型的COPD患者比肺气肿型的COPD患者更易发生感染。 COPD与肺动脉高压 COPD合并肺动脉高压(PH)是最常见的一种类型，重症COPD患者伴有明显的低氧血症合并PH的概率相当高。COPD合并PH时，典型的血液动力学改变包括肺动脉压力(PAP)轻到中等程度的升高和肺血管阻力的增加，而心输出量维持正常。<5%的患者可有PAP的显著升高(平均PAP > 35,40 mm Hg)，但只有轻微的气流受限，这种情况称之为“不成比例PH”。多普勒超声心动图是最佳的无创检查，但该检查易发错误，既不能明确诊断，也不能否定诊断。如果需要应用PH特异性药物治疗，则患者需要进行右心导管检查。 处理COPD患者合并PH，应该:(1)明确诊断;(2)对COPD进行最佳治疗;(3)排除其他合并症;(4)评估和处理低氧血症;(5)康复治疗，考虑肺移植。PH特异性治疗药物在COPD合并PH的作用没有获得肯定，需要进一步研究，在合并“不成比例PH”的COPD患者中可考虑应用。 COPD与静脉血栓栓塞性疾病 COPD急性加重时常合并静脉血栓栓塞性疾病(VTE),严重者可导致死亡。2010年GOLD指出:病情严重需要住院的急性加重患者，应考虑肺栓塞的诊断。COPD患者有活动受限、炎症和合并症等多种肺栓塞危险因素。肺栓塞(PE)加重COPD患者的症状，由于COPD患者合并PE和不合并PE的临床症状、体征和常规实验室检查相同，目前尚不可能根据临床特征来鉴别PE与急性加重的其他原因。故所有因急性加重住院的COPD患者应进行血栓栓塞性疾病的评估，低水平的D-二聚体是一项排除VTE的血液学参数。 COPD与心血管疾病 心血管疾病是COPD最重要的合并症，也是导致COPD患者死亡的首要原因。COPD患者心血管疾病危险性增加的基础机制尚不完全清楚，系统性炎症可能是COPD患者更容易合并缺血性 心脏病和动脉粥样硬化的原因。近来研究表明，COPD患者过度充气与心脏大小之间有密切的相关性，过度充气对COPD患者心脏功能可能起了重要作用。 COPD与糖尿病 COPD患者的糖尿病患病率增加，即使在轻度COPD患者也如此，其机制尚不清楚。临床上应用激素不能解释这一现象，因为未使用激素的轻度COPD患者中其患糖尿病的风险也是增加的。而应用激素治疗的哮喘患者并无糖尿病发病率升高的趋势，提示哮喘与COPD存在不同的系统性炎症。例如，TNF-α和IL-6的促炎因子通过阻滞胰岛素受体的信号传导导致胰岛素抵抗，从而增加COPD患者患2型糖尿病的风险。在代谢综合征(包括胰岛素抵抗和心血管疾病)中，血浆C-反应蛋白(CRP)、TNF-α和IL-6浓度也升高，COPD患者合并代谢综合征也很常见，说明气道阻塞后容易合并糖尿病和心血管疾病。 COPD与肺纤维化 临床上常常可以发现某些合并肺气肿的COPD患者可合并肺纤维化。吸烟是COPD的重要危险因素, 目前认为多种间质性肺疾病也与吸烟相关。胸部HRCT显示有些COPD患者可以同时存在双下肺为主的网格影、纤维化、索条影、蜂窝肺及牵张性支气管扩张等，双上肺野肺气肿及肺大炮。目前认为，这种临床特征是一种独立的疾病，称作肺纤维化合并肺气肿(CPEE)。这部分患者肺功能表现为肺容积相对正常而弥散能力显著下降，而且肺动脉高压发生率较高。 COPD与骨质疏松 COPD患者的骨质疏松发病率高，骨质密度低，COPD的早期即可存在骨质疏松。晚期COPD(GOLD ? 级)的患者骨质疏松发病率约为75%。COPD患者发生骨质疏松的危险因素有:老年、活动减少、营养不良、骨质密度低、长期大剂量糖皮质激素的应用(包括口服和吸入)等。COPD本身似乎也是骨质疏松的危险因素，其原因可能为系统性炎症。TNF-α、IL-1b和IL-6等炎症介质刺激破骨细胞，导致骨质吸收。 COPD与肌萎缩 COPD患者常见骨骼肌无力，肌无力可能要早于恶液质。研究表明，COPD患者的骨骼肌结构和功能有所改变，晚期COPD患者的骨骼肌明显萎缩，与呼吸功能、活动耐量、健康状况和死亡率增加相关。肌萎缩可导致患者急性加重反复住院，甚至需要呼吸机支持，故肌萎缩可为COPD患者死亡率的独立危险因素。系统性炎症是COPD患者体重减轻和肌肉萎缩的重要原因。 早发现 早治疗 COPD新理念 到目前为止，COPD并没有特效的药物治疗，现有治疗是从支气管哮喘中“借用”过来的。2010年GOLD指出:“应该根据COPD患者疾病的严重程度来选择治疗，如果没有出现明显的药物不良反应或病情恶化，仍在同一水平维持长期的规律治疗，根据患者对治疗的反应及时调整治疗。哮喘中的降级治疗并不适用于COPD。COPD患者接受药物治疗的目的是减少症状和(或)减少并发症，没有一种现有的药物可以改变肺功能的长期下降趋势。因此，COPD的药物治疗主要是减轻症状和并发症。” 研究表明，COPD的不同阶段FEV1下降速率也有所不同，COPD患者中以GOLD ?级患者的FEV1下降最快(约为60 ml/年)，其中有22.9%的患者FEV1下降甚至大于90 ml/年。这也提示中度COPD患者的FEV1年下降速率明显大于重度和极重度患者，?级COPD是肺功能损害的关键时期。 此外，研究发现中度COPD患者气流受限的可逆程度显著大于重度和极重度患者，提示中度COPD患者对支气管舒张剂的急性反应好于重度COPD患者，支气管舒张剂改善FEV1的即刻作用可能主要与改善平滑肌痉挛有关。因此，COPD(GOLD ?级)患者早期治疗尤为重要。长期治疗有可能延缓中度COPD患者的疾病进展。 COPD患者的肺脏破坏越严重，治疗的可逆性就越差，因此，现在国内外临床上开始重视对COPD的早期干预和治疗。 药物可以减少COPD急性加重和住院率，改善生活质量，同时对延缓肺功能下降也有一定的作用，若及早开始治疗，效果更好。 三联疗法 近来研究表明，COPD进展的患者中可应用“三联疗法”——即:吸入长效β受体激动剂，吸入糖皮质激素，吸入噻托溴铵，具有显著的疗效。应用“三联疗法”的患者肺功能、临床症状和生活质量等均获得显著改善，尤其急性加重减少了62,。 加拿大胸科学会COPD指南推荐治疗如下:(1)轻症COPD患者:在必要时可首先应用短效支气管舒张剂(SABD)吸入，如果症状仍持续，则可使用长效抗胆碱能药物(LAAC)，短效β-受体激动剂(SABA)，或LABA，SABD;(2)中等程度的COPD患者:即AECOPD不经常发作(平均每年<1次)者，应用LAAC或LABA+SABA(必要时)，如果症状仍持续，应用LAAC+LABA+SABA(必要时)或LAAC+吸入糖皮质激素(ICS)/LABA+SABA(必要时);(3)严重程度的COPD患者:即AECOPD 经常发作(平均每年> 1次)，应用LAAC+ICS/LABA+SABA(必要时)，如果症状仍持续，应LAAC+ICS/LABA+SABA(必要时)?茶碱。 支气管扩张剂 支气管扩张剂是目前治疗COPD主要药物。长效支气管扩张剂能够减轻过度充气、减少急性加重和改善生活质量，沙美特罗和噻托溴铵降低死亡率的作用相似。当单独使用一种支气管扩张剂不能很好控制COPD患者临床症状时，可以联合用药，尤其吸入长效抗胆碱能药物和长效β2受体激动剂(LABA)联合应用，能更好缓解症状，提高肺功能。 由于COPD是慢性进展性疾病，必须进行长期治疗，但应关注其长期治疗可能带来的不良反应。 吸入糖皮质激素 长期规律吸入激素适合于FEV1<50,预计值(?级和?级COPD患者)且有临床症状以及反复加重的患者，可减少急性加重的频率，改善生活质量。前瞻性研究表明，联合吸入激素和长效β2受体激动剂可能增加肺炎的发生，不能显著地降低死亡率;但是在肺功能FEV1< 60% 的患者中联合吸入治疗能降低肺功能下降的速率。中度和重度COPD患者吸入激素后能够降低局部气道炎症，但是无论是氟替卡松单用或联合应用沙美特罗和噻托溴铵均不能降低COPD患者血浆中的CRP或IL-6水平。表明现有药物能够抑制局部肺部的炎症，但不能抑制系统性炎症。 吸入激素在COPD中的疗效不如哮喘明显，原因在于COPD的气道炎症由中性粒细胞所致，吸入激素对这种炎症的疗效并不显著。 茶碱 以往GOLD指出，茶碱对COPD有疗效，但因其潜在毒性，可能的情况下应首选吸入型支气管舒张剂。GOLD更新时改为:低剂量茶碱能减少COPD急性加重，但没有增加使用支气管舒张剂后肺功能的改变;大剂量茶碱对COPD是有效的支气管舒张剂，但由于其潜在毒性，应首选吸入型支气管舒张剂。GOLD报告对茶碱评价的改变，很大程度上源自我国学者完成的一项临床试验。 该研究结果表明，茶碱治疗组使用支气管舒张剂前FEV1有更大改善，COPD急性加重的频率降低及天数减少，临床就诊次数减少。茶碱组患者的生活质量有更大改善，发生急性加重的时间延迟。探索性研究提示，COPD治疗中，低剂量吸入茶碱具有恢复糖皮质激素(ICS)抗炎活性的潜在作用，而且长期治疗可能会改善疾病的结局。 罗氟司特 罗氟司特为一种用于治疗COPD 的新型选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，也是首个口服的COPD 抗炎药物，主要用于重度和极重度COPD的维持治疗。可有效地改善临床症状，改善患者的肺功能，降低COPD急性加重的发生频率。如果COPD患者有频繁发作的急性加重，则可在长效支气管扩张剂基础上添加罗氟司特。 β1受体阻滞剂 既往普遍认为β1受体阻滞剂不能应用于COPD患者的治疗，因为这类药物能够引发支气管痉挛。然而，COPD患者患有冠心病的风险增加，而β1受体阻滞剂在治疗这些心血管疾病中起到关键 作用。目前，β1受体阻滞剂在治疗冠心病和充血性心力衰竭中的疗效已得到证实，其疗效优， 副作用少，在COPD患者中不应被禁用。