M受体拮抗剂的构效关系

M受体拮抗剂的构效关系 第六章 拟胆碱药与抗胆碱药 一. 基本要求 1(熟悉拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和结构类型。 2(掌握代药物的化学结构、命名、理化性质、体Cholinergic Drugs 局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞Bethanechol Chloride +2.Cl- 乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，在胃部极易被酸水解，在血液中也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。并且乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床实用价值。为了寻找性质较稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，以乙酰胆碱作为结构改造的先导物。Bethanechol 是人们对乙酰胆碱进行结构改造获得成功的一个例子。乙酰胆碱分子可分为如下3部分，通过对各个部分的结构改造，总结出如下 构效关系。 1 O34N 位置1 被乙基或苯基取代活性下降。 位置2 若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相似。 位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用 大于M样作用。 位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若3个乙基则为抗胆碱活性。 对亚乙基桥部分，当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。据此有人提出了“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间以不超过5个原子的距离(H-C-C-O-C-C-N),才能获得最大拟胆碱活性。亚乙基桥上的氢原子若被乙基或含碳更多的烷基取代则导致活性下降。若1个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，因此作用时间可延长。若甲基取代在β位，则M样作用与乙酰胆碱相同，氮N样作用大大减弱，成为选择性M受体激动剂。 对乙酰氧基部分，当乙酰基位丙酰基或丁酰基等高级同系物取代时，活性下降。这与“五原子规则”时符合的。当乙酰基上的氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变位抗胆碱作用。乙酰胆碱作用时间短和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相对不易水解得 基团取代乙酰氧基就成为一条合理途径。氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰胆碱低，因此不易被化学和酶促水解。 综合上述构效关系，让3部分的最佳结构组合起来就得到了Bethanechol Chloride，选择性的作用于M受体，口服有效。 目前对M胆碱受体激动剂的和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默(Alzheimer’s Disease，AD)和其他认知障碍疾病的药物。AD 是老年性痴 呆的主要原因。AD患者的认知减退归因于大脑皮层胆碱能神经元的变性，变性是中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不足的状态。由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此选择性中枢拟胆碱药目前被认为使较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。虽然迄今还没有正式药物上市，但研究中的大量化合物的疗效已经预示出令人鼓舞的前景。 二(乙酰胆碱酯酶抑制剂 进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶(AChE)迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE inhibitors)，又称为抗胆碱酯酶药因不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 溴新斯的明 Neostigmine Bromide +.Br- Neostigmine 的化学结构由3部分组成，即季铵碱阳离子部分、芳香环部分及氨基甲酸酯部分。分子中引入季铵离子一方面增强与胆碱酯酶的结合，另一方面降低中枢作用。引入N，N,二甲基氨基甲酸酯后不易水解。Neostigmine Bromide 及其类似物溴吡斯的明和苄吡溴铵为疗效较好的抗胆碱酯酶药。 如果酰化酶水解乙酰胆碱过程非常缓慢，在相当长一段时间Atropine Sulphite H2SO4.H2O 2 Atropine 化学结构中具有莨菪烷(Tropane)骨架，莨菪烷3α位带有羟基即为莨菪醇。α,羟甲基苯乙酸简称莨菪酸。由(,),莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为(,),莨菪碱。由于莨菪酸在提取分离过程中极易发生消旋化，所以Atropine是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S(-)-莨菪碱，虽然S(,),莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的Atropine强2倍，但左旋体的中枢作用比右旋体强8,50倍，毒性更大。临床应用Atropine更安全，而且外消旋体更易制备。 Atropine具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。将Atropine做成季铵盐，因难以通过血脑屏障，而不能进入中枢神经系统， 不呈现中枢作用。如溴甲阿托品主要用于胃及十二指肠溃疡、胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等。 氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine Hydrobromide . HBr Anisodamine 是上世纪60年代我国学者从我国特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱，其氢溴酸盐又称“654”，天然品称“654,1”，人工合成品胃消旋体，称“654,2”。与Atropine的结构比较6位多了1个羟基。 氢溴酸东莨菪碱 Scopolamine Hydrobromide . HBr 与Atropine 的结构比较Scopolamine 6，7位多了1个氧桥。 对比上述Atropine、Scopolamine和Anisodamine 等茄科生物碱的化学结构，很容易看出他们的区别只是6，7位氧桥和6位羟基的有无。氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用有很大影响。氧桥使分子的亲脂性增大，中枢作用增强。而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。Scopolamine有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制，临床作为镇静药，是中药麻醉的主要成分，并且对呼吸中枢有兴奋作用。Atropine 无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用。Anisodamine有6位羟基，中枢作用最弱。 二(合成M胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林 Propantheline Bromide OOO. Propantheline 是从Atropine的结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。Atropine等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。对Atropine进行结构改造，寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药，就成为胆碱能药物的发展方向之一。 分析Atropine的结构可以发现，虚线框中的部分位氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相距3个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的2个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。Atropine 的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在，显然酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。 根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和叔胺类抗胆碱药。这 些M受体拮抗剂的化学结构有共同点，可用下式代表他们的基本结构。这一结构与胆碱受体激动剂有相似之处，这是因为M受体拮抗剂与激动剂共同竞争M受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其他部分与受体的附加部分结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别。 NCH3OCH CH2OH Atropine 下面对M受体拮抗剂的构效关系加以讨论。 1 NH2X3 M胆碱受体拮抗剂基本结构 R2 1(在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体疏水区结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时可产生强烈的拮抗活性，尤其2个环不一样时活性更好，如格隆溴铵和奥芬溴铵，R1和R2分别为苯环、环戊基和苯环、环己基。两药均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等。 2(R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH。 3(大多数强效抗胆碱药结构中X是酯键,COO,，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是,O,，如奥芬那君;还可以去掉酯键，如苯海索、丙环定和比哌立登等，因疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。 4(大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形 成药物,受体复合物起重要作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。 5(环取代基到氨基氮原子之间的距离以n,2为最好，碳链长度一般在2,4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。 三(N胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂按照对受体亚型的选择性不同，可分为神经节N1受体阻断剂和神经肌肉接头处N2受体阻断剂，前者用作降压药，后者可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药，用于辅助麻醉。临床上常用的肌松药见课本。 参考资料和辅助资料 1(《药物化学》教学课件，桂林师范高等专科学校，2007。 2(《药物化学》，张彦文主编，高等教育出版社。 3(《药理学》统编教材第四版，人民卫生出版社。