新药氯吡格雷抵抗的研究进展

新药氯吡格雷抵抗的研究进展 氯吡格雷抵抗的研究进展 血液中的血小板在维持血管的完整性方面起着重要作用。血管内皮损伤后，循环中的血小板通过其GP?b/?a受体迅速与损伤部位相结合，释放各种活化因子，产生血小板聚集，受损部位被血小板覆盖，在凝血酶和胶原子存在时，激活周围的血小板而发生连锁反应，血小板聚集形成血栓。血小板膜上的GP?b/?a受体是各种因素致血小板聚集的最终共同途径。血小板聚集过程中释放出的二磷酸腺苷(ADP)作用小血小板膜上的ADP受体P2Y12，诱导血小板之间的相互聚集，是各种激活途径中的一种。氯吡格雷是一种通过结合ADP受体而掏血小板聚集的药物，可有效预防动脉粥样硬化患者缺血性事件的发生。目前氯吡格雷已经成为急性冠脉综合征(ACS)以及PCI术后的常规治疗，并且在稳定型心 绞痛患者中使用亦可获益。但是，一些患者仍然对抗血小板药物存在较差的反应性，氯吡格雷抵抗也越来越受到人们的关注。 1、氯吡格雷的作用机制及其重要性 氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，其活性代谢产物可选择性不可逆地与血小板面ADP受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用，促进c AMP依赖的舒血管管物质磷酸蛋白的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白CP II b/ IIIa复合物的活化结合及断发的ADP介导的糖蛋白GP II b/IIIa复合物的活化，进而抑制血小板的聚集。 氯吡格雷对行PCI的患者有重要价值，多项临床研究提示，阿司匹林与氯吡格雷双药联合治疗在预防冠脉支架内血栓(ST)方面的明显益处，且在ACS患者中早期应用有很高的获益。与阿司匹林相比，氯吡格雷可更好地降低高危患者缺血性心血管事件的发生，且提高了胃肠道的耐受性。 2 氯吡格雷抵抗 氯吡格雷抵抗是氯吡格雷对血小板的无效抑制。即临床上应用氯吡格雷治疗的患者仍会发生心血管血栓事件，行PCI的患者应用氯吡格雷治疗仍会发生ST事件;实验室检测的血小板聚集体未达到有效抑制，因为对氯吡格雷抗血小板效应评价的技术种类繁多、评价方法有差异，且对氯吡格雷抵抗的界定各有不同，氯吡梆雷抵尚无统一的定义。目前最常用的还是LTA法，使用5umol/L ADPa作为激动剂,以百分比计算血小板聚集，评论基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值，若小于或等于10%为氯吡咯雷抵抗。 3氯吡格雷抵抗的发生机制 氯吡格雷抵抗的发生机制尚未完全阐明，目前所知的可分为外源性和内源性两种。外源性机制主要是指氯吡格雷的生物利用度降抵，包括给药剂量相对不足，个体对药物的吸收性差，药物活性代谢产物的水平低等因素。氯吡格雷需要通过肝CYP450 3A4酶代谢成活性产物物发挥作用，故与经CYP450 3A4代谢的药物间可能存在竞争而产生相互影响。曾有研究表明，脂溶性他汀药物需经该酶代谢，以其结合能力强及浓度高的优势竞争性抑制氯吡格雷的代谢，进而影响其疗效。但亦有研究表明，氯吡格雷在肝脏的代谢过程中是多种CYP450 [1]同工酶系统参与，例如CYP450 3A4 、CYPIA、CYP2B等，二者全用不应该消弱相互效力。且在PRONTO/CRETO、PLUS等大规模对照长时程随访临床试验中，并未发现他汀类药物与氯 [2]吡格雷联合应用降低了后者的抗血小板作用，亦未增加临床终点事件的发生率。故目前临床上仍倾向于两药联合应用。 此外，有学者报道，作为CYP450 3A4抑制剂:大环内酯类抗生素(如红霉素)、吡格类抗真菌药(如伊曲康唑)、选择性的免疫抑制剂(如环孢菌素)、二氢吡啶类钙离子拮抗剂等 [3]能消弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力。而CYP450 3A4诱导剂如利神速 平则增强了氯吡格雷的抗血小板能力。 内源性机制主要包括:(1)基因多态性:主要包括血小板表面受体和CYP4503A类酶两 方面，前者包括P2Y12及GP II b/IIIa等受体。基因变导可使血小板表面受体密度增大，导致剂量的氯吡格雷作用不足;受体的过分表达可引起血小板反应性的增加;基 因变导 [3]可致受体的氯吡格雷结合能力下降;CYP450 3A4酶活性也存在个体差导。(2)基础血小板反应性。Gurbel 试验证实，基础血小板的活性程度与氯吡格雷抵抗密切相关。在ACS、高BMI、糖尿病患者，特别是胰岛素抵抗的糖尿病患者，血小板反应性基础值常增高。此外，患者不稳定型心绞痛的分级越高，此外，患者不稳定型心绞痛的分级越高，血小板反应性也越高。 其他机制还包括ADP暴露增多、P2Y12通路上调，以及依赖于P2Y12的通路的上调，后者包括通过P2Y12通路的ADP诱导血小板聚集的加强，非SDP依赖通路的上调，如胶原、肾 [4]上腺素、血栓素A及 凝血酶 4 氯吡格雷抵抗的临床意义 多项临床试验已证明氯吡格雷抵抗与临床相关，具有不良临床预后。 4(1氯吡格雷抵抗与ST的关系 Muller等研究了105例PCI患者发现 ,在氯吡格雷无反应患者2例发生了ST,而有反应 [5]者未发生ST,提示氯吡格雷抵抗可能与血栓的形成直接相关.Gurbel等发现血小板应性增高与发生ST呈正相关，且认为前者是由于氯吡格雷抵抗的存在导致P2Y12受体抑制不充分 [6]所致。Buonamici等提出，在药物涂层支架患者中上，氯吡格雷无反应是一项强的独立的ST预示因素。 4.2氯吡格雷抵抗与支架后缺血事件关系 Matetaky等提出氯吡格雷抵抗增加了心股梗死患者再发心血管理不良事件的危险度。LEV等对行选择性PCI的患者研究发现，在阿司匹林、氯吡格雷抵抗者支架后心肌酶增高的 [7]发生率比对两药敏感者要高(44.4%比15.8%，P=0.05)。Geisler等发现对氯吡格雷低反应者比对氯吡格雷反应好的患者有更高的发生心血管事件的风险(22.7%比5.6%，OR为4.9， [4]P=0.004)，且在3个月内，氯吡格雷低反应度与主要心血管事件独立相关。此外，有数个试验表明治疗后缺血性事件的发生与血小板聚集度的升高相关，而血小板聚集度的升高与氯吡格雷抵抗有关，从侧面表明氯吡格雷抵抗与缺血性事件的发生是相关的。 5、氯吡格雷抵抗患者的应对策略 结合氯吡格雷抵抗的发生机制，当怀疑患者有氯吡格雷抵抗时，首先控制可控因素:(1)降低药物之间相互作用，如减少与CYP450 3A4酶抑制剂的合用;(2)降低基础血小板反应性，减肥，减轻胰岛素抵抗，积极控制血糖、血脂、戒烟等。 [8]其次，增加氯吡格雷的剂量。由于氯吡格雷的抗血小板作用有浓度依赖性，因此增加 氯吡格雷的负荷剂量可能会获得更快、更强的抗血小板作用。已有数个研究显示，600mg负 [9]荷量会产生更早期、更强且更持续的血小板功能的抑制。ARMYDA-2研究显示，600mg负荷量可降低围手术期心梗发生，且不会增加出血性危害事件的发生庇。目前正在进行的600mg负荷量大规模CURRENT/OASIS-7试验，900mg负荷量的ISAR-CHOICE及ALBION试验正在研究中，有学者新近报首了ALBION试验初步结果显示，非ST段抬高ACS患者使用900mg负荷剂量比600、300mg能更快、更有效地抑制血小板聚集，该组患者发生的不良临床事件也相对较少，3种负荷剂量的出血并发症相似，虽有以上支持证据，但600mg负荷剂量的出备并发症相似，虽有以上支持证据，但600mg负荷剂量的使用并未经FDA明确许可故尚不能成为常规。 6未来的发展方向 [10]Campo等提出，对噻吩吡啶药物低反应者通常存在药物特异性和机制，而并非类特异性，即抵抗发生与药物本身有关。因此对氯吡格雷抵抗患者，可以换用其他噻吩吡啶类药物或者其他种类的药物进行替代治疗。新的ADP受体P2Y12拮抗剂包括Prasugrel,AZD6140和Cangrelor,有较强的抗血小板作用，降低了个体间的反应差异，更不容易引起抵抗，目 [11]前正处于临床观察中。 第三代噻吩吡啶Prasugrel也是一个前体药物，需要经肝脏代谢成活性代谢产物，继而选择并不可逆地阻滞P2Y12受体。Prasugrel能比氯吡格雷更有效地转换成代谢产物。Prasugrel的抗聚效应剂量氯吡格雷的10~100倍，其抗聚效应在服用后30min至72h最显著，具有快速起效和持续时间长的特点，JUMBO-TIMI-26第二阶段试验显示，在行PCI的患者中，Prasugrel比标准剂量的氯吡格雷安全性更高。进一步的研究正在进行中。 AZD6140是第一个口服的可逆的ADP受体拮抗剂。为非噻吩吡啶类药物，属于环戊三唑嘧啶家庭。AZD6140并不需要经肝代谢成活性产物，而是直接抑制P2Y12受体。AZD6140对血小板反性的抑制比氯吡格雷更持久和完全。二期临床试验结果显示，该药物与氯吡格雷相比，4周内出血率相似，但心血管死亡、脑卒中、再发缺血事件等复合终点方面差异无统计学意义。 Cangrelor又称为AR-C69931MX，也是一个具有完全选择性的P2Y12 受体拮抗剂，可以静脉注射。 Cangrelor是一种ATP类似物，比氯吡格雷的抗血小板效应更强，静脉使用 -1-11~4ug?kg?mim可以使血小板聚集度的抵制达90%。它的抗聚作用具有剂量依赖性。临床试验报告显示，Cangrelor与ST段抬高型心梗患者的ST段恢复呈剂量依赖的相关性。行PCI的患者，Cangrelor在安全和临床作用上均好于Abciximab。三期临床试验正在进行中。 以上药物及一些更强的ADP受体拮抗剂可能会比现有的抗血小板药物更有效，但强的抗血小板药物同样可能增加出血风险，需要更多临床试验对这此药物做出评价。其他ADP受体拮抗剂，如INS-50589和CT-50547的临床前研究也在进行中，而且与此相关的研究领域也 [11] 将得到进一步规范，以确定动脉血栓疾病行PCI的患者最佳的治疗方法 。 总之，抗血小板药物如氯吡格雷的低反应是一个亟待解决一临床问。早期发现氯吡格雷抵抗对于患者预后有重要意义。在治疗当中，我们期望做到要根据不同个体需要给予适当的治疗药物，这将有效降低缺血和出血风险。尽管监测缺血小板治疗效果可以识别处于发生高危缺血性事件的患者，但目前缺乏血 小板功能检测的可靠方法及结果判断标准，另外也 无临床试验证明对抗血小板药物抵患者进行治疗调整能显著改善临床预后。目前临床上应针 对患者情况，如进行危险分层、判断合并症、BMI来预估用药强度，尽量避免同时服用经肝 脏CYP450代谢的药物，适当增加药物剂量，来减少氯吡格雷抵抗的发生。