海马_前额叶神经回路与工作记忆

海马_前额叶神经回路与工作记忆 动 物 学 研 究 2010，Feb. 31(1):50?56 CN 53-1040/Q ISSN 0254-5853 Zoological Research DOI:10.3724/SP.J.1141.2010.01050 海马?前额叶神经回路与工作记忆 12,*王功伍，蔡景霞 (1. 云南师范大学 生命科学学院 云南 昆明 650092;2. 中国科学院昆明动物研究所 脑与行为实验室 云南 昆明 650223) 摘要:学习和记忆是神经科学研究的热点。已证实大脑中的海马、前额叶和海马?前额叶回路均参与工作记 忆功能。该文对海马?前额叶回路的解剖和生理特性以及海马、前额叶和海马?前额叶回路在工作记忆中的作用的 研究进展做一概述。 关键词:海马;前额叶;海马?前额叶回路;工作记忆 中图分类号:Q189;Q427 文献标识码:A 文章编号:0254-5853-(2010)01-0050-07 Hippocampal-Prefrontal Cortical Circuit and Working Memory 12,*WANG Gong-Wu, CAI Jing-Xia (1. School of Life Sciences, Yunnan Normal University, Kunming 650092, China; 2. Laboratory of Brain and Behavior, Kunming Institute of Zoology, the Chinese Academy of Sciences, Kunming 650223, China) Abstract: The study on learning and memory is one of the striking subjects in neuroscience today. In the cerebral cortex, it is has been proved that, the hippocampus, the prefrontal cortex and the hippocampal-prefrontal cortical circuit are important to working memory. In this paper, we review findings of the anatomical and electrophysiological characteristics of the hippocampal-prefrontal cortical circuit and the roles of these three structures in working memory. Key words: Hippocampus; Prefrontal cortex; Hippocampal-prefrontal cortical circuit; Working memory 在本文中，海马(hippocampus)指的是海马结构 功能的基础(Baddeley, 2003)。可用延缓反应任务 (hippocampal formation) ， 包 括齿状 回 (dentate (delayed response task) 、交互延缓任 务(delayed gyrus)、阿蒙氏角(Ammon’s horn)和下托(subiculum) alternation task)等延缓任务测试人或动物的工作记 三部分。阿蒙氏角可以进一步划分为 CA1、CA2 和 忆能力(Oscar-Berman et al, 1991; Xu & Cai, 2009)。 CA3 三个主要的亚区。前额叶(prefrontal cortex)是 前额叶是工作记忆的关键脑区(Funahashi et al, 1989; 位于大脑皮层最前方的部分，在额叶运动区和辅助 Goldman-Rakic, 1987)，海马也在工作记忆中起重要 运动区之前。海马和前额叶与学习和记忆等脑高级 作用(Olton et al, 1979)。解剖学研究已经，海马 认知功能密切相关。记忆包含获得(即学习)、巩 和前额叶之间存在单突触联系，即海马?前额叶回 固和提取信息的三个过程。记忆的重要意义在于它 路，但人们对其功能不完全明了。人们推测该回路 可使人和动物能利用外部世界的象来指导行为 可能对海马和前额叶这两个重要的脑区的信息起 反应，使其在进化竞争中处于非常有利的地位。工 协调和沟通作用，并极可能参与记忆等认知功能。 作记忆(working memory)是一种特殊的短时记忆， 近 10 年来，对海马?前额叶回路的认知功能已有较 具有短时存储、实时刷新和容量有限的特点，是动 多报道。本文将简要综述海马?前额叶回路的解剖 物计划和组织行为、语言、思维和决策等高级认知 学和电生理学特性，及海马、前额叶和海马?前额 收稿日期:2009-12-25;接受日期:2010-01-04 基金项目:云南省社会发展科技计划应用基础研究项目(2007C051M);中国科学院“西部之光”人才培养计划项目(2008); 973 计划项目(G1999054000);国家自然科学基金项目(30070251) *通讯作者(Corresponding author)，E-mail: caijx@mail.kiz.ac.cn 第一作者(First author)简介:王功伍(1975?)，博士，副教授，主要从事学习和记忆相关的神经生物学研究，E-mail: waov@tom.com 叶回路在工作记忆中的作用的研究进展。一般认为，前额叶到海马不存在直接投射。前 额叶信息主要通过扣带回、旁海马回、内嗅皮层等 1 海马?前额叶回路的解剖学性质 间 接 传递到海马 (Fuster, 1997; Goldman-Rakic, 1984)。丘脑连接核(nucleus reunions of thalamus)是 解剖学研究表明，从海马到前额叶的神经投 丘脑向海马投射的主要核团，解剖学研究表明，大 射，具有单突触、单向和同侧投射的特点(Laroche et 鼠连接核接收内侧前额叶的所有 4 个亚区的神经纤 al, 2000; Thierry et al, 2000) 。 Rosene & Van 维的投射，可能是把前额叶的信息传递至海马的一 Hoesen(1977)首先报道恒河猴的下托到前额叶内侧 个重要核团(Vertes, 2002, Vertes et al, 2007)。也有报 部存在直接的神经投射。Goldman-Rakic et al (1984) 道说前额叶有神经纤维直接投射到海马，只不过数 则证明恒河猴的下托到前额叶背外侧部存在单向 量非常稀少(Leichnetz & Astruc, 1975; Hurley et al, 投射。Barbas & Blatt(1995)的研究表明，恒河猴的 1991; Sesack et al, 1989)。海马?前额叶回路是海马 海马到前额叶的投射呈地形图样分布，海马到前额 和前额叶之间存在功能联系的解剖学基础(图 1)。 叶的腹内侧部的投射最密集，其次是眶额部，只有 很少的纤维投射到外侧前额叶;海马投射到前额叶 的神经元胞体在海马中的分布也呈地形图样分布， 主要分布在 CA1 区的嘴侧(腹侧)以及下托的尾侧 (背侧)。Cavada et al(2000)在一篇关于猴眶额叶解 剖联系的综述中对猴海马与前额叶眶额部之间回 路 的 解剖学 特 点有详 细 的描述 。 Irle & Markowitsch(1982)及 Cavada et al (1983)证明猫的海 图 1 海马?前额叶回路示意图 马下托也有纤维投射至前额叶内侧和腹侧部。 Fig. 1 The sketch map of the hippocampal-prefrontal Swanson (1981)证实大鼠上也存在从海马投射到内 cortical circuits 侧前额叶下边缘皮层(infralimbic cortex)的神经纤 灰度(grades of gray):海马中发出神经纤维到前额叶的神经元胞体的密度(the distributional intensity of the cell bodies of the projection neurons in 维，其主要来自腹侧的 CA1 区，下托也有密集的纤 the hippocampus);实线箭头(arrows with solid line):直接投射(direct 维投射到下边缘皮层。Jay et al (1989)发现大鼠腹侧 projection); 虚 线箭 头 (arrows with broken line) : 间接投射 (indirect projection);箭头线的粗细(thickness of the line of the arrows):投射纤维 CA1 区和下托有纤维选择性的投射到前边缘 海马的密度(intensity of the projection);Hip:海马(hippocampus);PFC:前 皮层 (prelimbic cortex)和内侧眶额皮层。Verwer et额叶(prefrontal cortex)。 al (1997)的研究表明，大鼠海马 CA1 区和下托有小 部分锥体细胞的神经纤维选择性地投射到外侧前 2 海马?前额叶回路的电生理学性质 额叶，其中半数细胞同时有分支投射到内侧前额 叶。Croxson et al (2005)采用磁共振弥散加权成像 早年的研究表明，海马?前额叶突触与很多部 (diffusion weighted imaging, DWI)技术证明，人脑中 位的突触类似，具有可塑性。电刺激大鼠腹侧海马 存在与猴脑类似的海马至前额叶的神经投射。免疫 的下托或 CA1 亚区，可以在内侧前额叶记录到兴奋 细胞学研究则进一步表明，前额叶中来自海马的传 性突触后电位，并且可以在前额叶诱导出长时程增 入纤维除了与前额叶锥体细胞形成单突触连接外， 强 (long-term potentiation, LTP) 和长 时程抑制 还与 GABA 能中间神经元形成单突触连接，这种连 (long-term depression, LTD; Burette et al, 1997; Jay et 接方式可将前额叶锥体细胞的兴奋状态控制在一 al, 1995, 1996; Laroche et al, 1990; Takita et al, 1999; 定的水平，不至于兴奋过度(Gabbott et al, 2002)。最 Zhang & Cai, 2008)。Laroche et al(2000)认为在海 近一项采用免疫荧光技术进行束路追踪的研究，明 马?前额叶突触可诱导出 LTP 说明海马?前额叶回 确了从腹侧海马发出的神经纤维主要沿着海马伞? 路可能参与记忆巩固过程。Dégenètais et al (2003) 穹隆经前联合前方进入前额叶，终止于前边缘皮层 发现，对海马施以单脉冲刺激可在前额叶锥体细胞 区和下边缘皮层等处(Parent et al, 2009)。总之，海 记录到早期的兴奋性突触后电位和稍晚的抑制性 马?前额叶投射主要起自腹侧海马的下托和CA1 亚 突触后电位;以特定的参数刺激海马，不仅可在前 区，终止于前额叶的内侧、眶额侧和外侧部分。 额叶诱导出 LTP 和 LTD 等长时程突触可塑性现象， 动 物学研 究52 31 卷 还可以诱导出短时程突触可塑性现象。而 Izaki et al Niki(1971)于同年分别报道在操作延缓反应任务或 (2003) 则发现，用高频刺激海马在前额叶诱导出 交互延缓任务的猴的前额叶中记录到了延缓相关 LTP 后再用低频刺激可迅速诱导出 LTD， 反之亦 的神经元单位放电活动(single unit activity)显著增 然，说明海马?前额叶突触具有双向灵活性。以上 强的现象。这是前额叶参与工作记忆功能的最早的 电生理研究结果支持解剖学研究中的发现，表明海 电生理学证据;但由于前面这两项研究中操作任务 马和前额叶之间存在神经纤维投射，海马?前额叶 的猴没有固定头部，不能排除猴通过一直注视着暗 回路具备参与学习和记忆的功能基础。Burette et al 示位点方向来完成任务，所以耶鲁大学 (1999)的工作表明，操作八臂迷宫空间延缓任务的 Goldman-Rakic 实验 室 采用眼 动延 缓反应 任务 大鼠，其海马?前额叶突触传递效能在延缓期(30 (oculomotor delayed-response task)最终排除了这个 min)受到持久抑制，形成习得性L TD，说明 LTD 与 可能，从而给出了恒河猴背外侧前额叶参与工作记 工作记忆相关。大鼠在操作空间工作记忆任务时， 忆的最坚实的电生理学证据(Funahashi et al, 1989)。 早在 1957 年，Scoville & Milner 就已报道包括其海马和前额叶的脑电图及局部场电位之间均存 海马在内的内侧颞叶(medial temporal cortex)被切 在时相锁定(phase-locking)的同步化现象(主要位于 theta 频段)，并且这种现象与空间工作记忆过程相 除后不能再形成新的陈述性长时记忆的病例，其中 关(Jones & Wilson, 2005a, b)。Siapas & Wilson(1998) 最著名的 H.M.患者在手术后对新的信息只能保持 发现，大鼠海马和前额叶的脑电图在慢波睡眠时存 很短的时间(20 s 左右)。这提示海马受损患者的具 在时间相关，由此可推测海马?前额叶回路可能参 有一定的工作记忆能力，但其所能记忆信息的时间 与将白天所获信息在睡眠中进行巩固的过程。以上 长度受限。Zola-Morgan & Squire(1985)训练恒河猴 的电生理证据表明，海马?前额叶回路具有明显的 操作延缓时间为的 8、15 和 30 s 的延缓反应任务， 突触可塑性，并提示该回路可能主要涉及长时记忆 将内侧颞叶[主要包括海马和杏仁体(amygdala)在内] 巩固和工作记忆。 切除后，8 s 延缓的成绩与正常对照无差异，但 15 s 和 30 s 延缓的成绩则显著下降，说明海马对只需保 3 海马?前额叶回路在工作记忆中的作用 持较短时间(?10 s)的工作记忆任务来说并不是必 3.1 海马、前额叶在工作记忆中的作用 要的。Watanabe & Niki(1985)首先在操作延缓反应 在灵长类和大鼠上已有很多证据表明海马和 任务的日本猴的海马中记录到了延缓相关的神经 前额叶在工作记忆中的作用不同。下面将按研究对 元单位放电现象。Cahusac et al (1989)在操作空间延 象分别加以介绍。 缓反应任务的猴的海马中也记录到延缓相关的神 3.1.1 在灵长类上的研究结果 前额叶工作记忆 功经元发放活动。Goldman-Rakic 实验室采用 2-脱氧 能研究始自 20 世纪 30 年代耶鲁大学的 Jacobsen 等葡萄糖同位素标记和放射自显影技术证明，操作延 的先驱性工作。当时，Jacobsen 等将白眉猴和狒 狒缓反应任务的恒河猴，其背外侧前额叶和海马(主 的前额叶皮质切除，采用直接延缓反应任务和交 要是 CA1 亚区、齿状回和下托)的代谢活动均显著 互延缓任务测试其工作记忆功能[当时他们称为“近 增强，这提示猴的海马和前额叶均在工作记忆中发 期记忆(recent memory)” 或瞬时记忆“(immediate 挥作用(延缓反应任务:Friedman & Goldman-Rakic, memory)”]，首次发现双侧前额叶切除的猴的工作 1988, 1994; Goldman-Rakic & Friedman 1991; 眼动 记忆严重受损，且延缓时间越长，损伤越严重 延缓反应任务:Sybirska et al, 2000)。Inoue et al (Jacobsen, 1935, 1936; Jacobsen & Nissen, 1937)。 (2004)采用正电子发射断层成像(positron emission Goldman & Rosvold(1970)在对恒河猴的损毁研究 tomography, PET)技术监视操作眼动延缓反应任务 上把空间工作记忆的关键脑区定位于背外侧前额 的恒河猴的大脑血流(regional cerebral blood flow, 叶的主沟 区 (principle sulcus area) 和弓状沟 区 rCBF)变化，发现猴的前额叶各亚区的 rCBF 值与其 (arcuate sulcus area)。Bauer & Fuster(1976)发现用冷 任务正确率呈正相关，而海马的 rCBF 值与其正确 却抑制猴的背外侧前额叶的神经元的活动同样可 率呈负相关，提示前额叶与海马均参与工作记忆， 以造成工作记忆损伤，进一步印证了 Jacobsen 等的 但发挥的作用不同。以上的电生理和脑功能成像研 结果。 Fuster & Alexander(1971)以 及 Kubota & 究结果也支持海马和前额叶在工作记忆中发挥作 伤海马则造成明显工作记忆障碍(Lee & Kesner, 用。人们已经发现，损伤人和猴的前额叶，特别是 背外侧前额叶，不论延缓时间长短，其工作记忆均 2003)。此项工作支持海马在空间信息处理中起更加 显著受损;而海马受损的猴或患者可以正常的完成 关键的作用。而最近的一项研究则表明，抑制海马 延缓时间较短的工作记忆任务，但很难完成延缓时 和前额叶的功能都可造成工作记忆障碍，但抑制海 间更长的任务(Goldman-Rakic, 1987; Zola-Morgan 马造成的损伤更严重，并且还造成包括空间参考记 & Squire, 1985)。以上结果表明，灵长类前额叶是 忆在内的多种记忆功能的损伤(Yoon et al, 2008)。从 工作记忆的关键脑区;海马的功能可能是作为一个 以上研究可以看出，海马和前额叶在空间工作记忆 信息缓冲器(buffer)，可以在更长的时间尺度上继续 中的作用具有时间相关性。在工作记忆中，啮齿类 保持信息。如果延缓时间在前额叶的保持限度(如 的海马较前额叶更重要，而灵长类的前额叶较海马 在猴上是 10 s 左右)内，前额叶本身可以保持信息， 更关键。这表明海马和前额叶在学习和记忆中的作 故损毁海马不影响工作记忆，但当延缓时间超过这 用存在种属差异，这可能与前额叶的系统进化特点 个限度，前额叶自身不能再保持，而需要海马参与 有关。已知，啮齿类的前额叶刚出现，进化程度较 时，海马损毁造成的效果就表现出来了。 差，而灵长类特别是人类的前额叶的进化程度在所 Abrahams et al (1999)采用九箱迷宫(Nine-Box有动物之上，最发达(Fuster, 1997b)。可能在灵长类 Maze)任务测试癫痫患者的工作记忆和参考记忆能 动物的大脑演化过程中，部分认知功能已经从海马 力并用磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)技 转移到了前额叶。 术测量其海马体积，其研究表明，右侧颞叶癫痫患 3.2 海马?前额叶回路在工作记忆中的作用者的空间工作记忆成绩显著低于左侧颞叶癫痫患 既然海马和前额叶均参与工作记忆，那么它们 者和正常人，右侧颞叶癫痫患者的右侧海马体积也 之间的回路在工作记忆过程中起什么作用呢,一 显著小于其左侧海马及左侧颞叶癫痫患者和正常 项采用八臂迷宫延缓任务进行的研究表明，以可逆 人的右侧海马，表明空间工作记忆成绩与右侧海马 的方式阻断大鼠海马?前额叶回路，其计划功能和 体积呈正相关，提示右侧海马在工作记忆中可能更 提取短时存储的空间信息的能力受损，但可顺利完 重要。近年来脑功能成像技术的应用揭示了工作记 成延缓时间很短的工作记忆任务(Floresco et al, 忆涉及的脑结构。PET 研究发现，操作物体和空间 1997)，前额叶多巴胺 D1 受体及胞内 cAMP-PKA 交互延缓任务的人右侧海马只在延缓期非常短时(1 信号转导通路均被证明在其中起到重要调控作用 ? 5 s)才会被激活，提示海马可能以特殊的方式参与 (Seamans et al, 1998; Aujla & Beninger, 2001)。问 工作记忆(Curtis et al, 2000)。接下来人们采用功能 是，这些研究采用的可逆阻断的药物利多卡因 性磁共振成像(functional MRI, fMRI)技术记录操作 (lidocaine)是非选择性的，不能排除过路纤维受损对 复杂图片或面孔的视觉 N-back 任务(一种常用于 记忆功能造成的影响;同时，其采用的八臂迷宫作 人类被试的工作记忆任务)的人的脑功能变化，发 业不能避免动物采用连续左转或右转 45 度角的非 现海马主要在新异事物相关的工作记忆过程中被 记忆反应模式完成任务(Dubreuil et al, 2003)。因此， 激活，而前额叶则主要在熟悉事物相关的工作记忆 有必要采用更具选择性的阻断和更有针对性中被激活(Ranganath & D'Esposito, 2001; Ranganath 的工作记忆任务研究海马?前额叶回路在工作记忆 et al, 2004; Stern et al, 2001; Zarahn et al, 2005)。以上 中的作用。我们采用了可以选择性抑制神经元胞体 研究表明，前额叶和海马在工作记忆中既有分工又 的蝇蕈醇(muscimol)来阻断大鼠海马?前额叶回路， 有合作，两者相互协调，共同完成各种工作记忆任 以 T?迷宫交互延缓任务进行测试，发现海马?前额 务。 叶回路被阻断后，动物在该任务中的错误率显著上 3.1.2 在大鼠上的研究结果 一项采用八臂迷宫升，表明其工作记忆受到严重损伤;进一步分析其 延缓任务，药物损毁大鼠海马和前额叶的研究表 错误类型，则发现其工作记忆类型的错误和坚持性 明，当延缓时间很短时(10 s)，大鼠的海马和前额叶 错误均显著升高，说明海马?前额叶回路不仅参与 同等重要地参与空间信息处理，损伤两者之一并不 工作记忆，而且还参与抑制控制(Wang & Cai, 出现工作记忆障碍;而当延缓时间超出短时范畴时 2006)。这是继 Izaki et al (2001)和 Maruki et al (2001)(5 min)，前额叶受损对工作记忆无明显影响，而损 之后，提出的前额叶和腹侧海马均参与工作记忆和 动 物学研 究54 31 卷 维与前额叶神经元间突触的可塑性，提示海马?前 抑制控制功能的又一实验证据。在此基础上，我们 进一步证明，海马?前额叶回路是工作记忆功能的 额叶回路在工作记忆等认知功能的发育过程中也 关键(Wang & Cai，2006)。以上研究结果表明，工 起重要作用(Zhang & Cai, 2008)。而这些认知功能及 作记忆是在多个相互联系的脑结构所构成的神经 其相关的神经回路能否发育正常，则可能是以上神 回路或网络上形成的。这也正是 Fuster (1997a)提出 经精神疾病发生的关键。这些研究结果表明，海马 的“网络记忆(network memory)”理论所要阐述的观 ?前额叶回路可能参与多种认知功能，并与多种神 点。 经、精神疾病的发生存在关联。 精神分裂症(schizophrenia)、帕金森氏综合征4 问题与展望 (Parkinson’s disease, PD) 、阿尔 兹海默氏 症 工作记忆是行为计划、语言、思维和意识等高 (Alzheimer's disease, AD)等神经、精神疾病患者都 级认知功能的基础(Baddeley, 2003)。人们现在已知， 表现出工作记忆障碍和前额叶功能异常，并发现其 海马?前额叶回路是工作记忆的关键神经回路，但 与神经递质系统失调密切相关(Oscar-Berman et al, 1991)。近几年的研究也表明，应激可持续损伤海马工作记忆只是海马和前额叶共有的功能之一。海马 ?前额叶回路还有哪些功能，其调控机制如何。这 ?前额叶突触的可塑性，应激导致的海马?前额叶回 些问题有待进一步探索。现有的证据提示，对包括 路功能异常可能与创伤应激综合征(posttraumatic 海马?前额叶回路在内的工作记忆神经回路及其神 stress disorder, PTSD)、抑郁症(depression)的发生相 经调控机制的深入了解有助于理解相关的神经、精 关(Jay et al, 2004; Rocher et al, 2004)。全身应用致幻 神疾病的发病机理，并促进有效治疗手段的开发。 剂苯环己哌啶(phencyclidine, PCP)可在自由活动的 同时，相关研究还会促进人们了解脑高级认知功能 的工作原理，并将之用于人工智能的开发与应用。 大鼠上诱发精神分裂症样症状，并可在前额叶中引 国际著名神经科学家、美国科学院和医学科学 起强烈的神经元放电(Suzuki, 2002)。PCP 在前额叶 院 院 士 、 耶 鲁 大 学 教 授 Patricia Shoer 中引发的这种作用可通过向腹侧海马而非前额叶 Goldman-Rakic(1937—2003 年)逝世到 2009 年为止 内注射谷氨酸 NMDA 受体阻断剂 MK-801 消除， 已 6 周年了。谨以此文纪念她在前额叶和工作记忆 表明 PCP 是通过海马?前额叶回路发挥作用的(Jodo 的开拓性研究中及在精神分裂症和意识研究中做 et al, 2005)。这同时表明海马?前额叶回路与精神分 出的卓越贡献。正是她的贡献，使我们对前额叶的 裂症的产生有关，并提示 PCP 作为一种心理成瘾药 结构、功能以及精神分裂症的发病机理有了深刻的 物是通过该回路发挥致幻作用的，从而将海马?前 认识。 额叶回路功能与药物成瘾联系在一起。我们还发 现，新生期温柔的触觉刺激可提高幼年经历短暂母 婴隔离的成年大鼠的工作记忆，并增强海马传入纤 参考文献: Abrahams S, Morris RG, Polkey CE, Jarosz JM, Cox TC, Graves M, Burette F, Jay T, Laroche S. 1999. 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