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靶向抗肿瘤药物研究进展.doc

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靶向抗肿瘤药物研究进展.doc靶向抗肿瘤药物研究进展.doc 靶向抗肿瘤药物研究进展 摘要:近年来,一些新方法被越来越多的用于肿瘤的治疗,尤其是分子靶向治 疗方法更是逐渐成为肿瘤治疗研究的焦点。 靶向治疗是指利用肿瘤组织或细胞 所具有的特异性结构分子作为靶点,进而达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗 法。本文就近几年来靶向药物对肿瘤治疗的最新研究成果作一简要综述。 关键词:肿瘤;靶向治疗;抗肿瘤药物 Advances in Targeted Anti-tumor Drugs Abstract: At present, more and more m...
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靶向抗肿瘤药物研究进展.doc 靶向抗肿瘤药物研究进展 摘要:近年来,一些新被越来越多的用于肿瘤的治疗,尤其是分子靶向治 疗方法更是逐渐成为肿瘤治疗研究的焦点。 靶向治疗是指利用肿瘤组织或细胞 所具有的特异性结构分子作为靶点,进而达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗 法。本文就近几年来靶向药物对肿瘤治疗的最新研究成果作一简要综述。 关键词:肿瘤;靶向治疗;抗肿瘤药物 Advances in Targeted Anti-tumor Drugs Abstract: At present, more and more methods have been used to cure tumor, especially the molecular targeted therapeutic drugs have become the hottest field in many kinds of cancert. As an effective measure, target therapy shows a p rom ising p rospect in the treatment of tumor. This article reviewed the latest progress in study on effects of tumor therapy. Keywords : tumor; targeted therapeutic; anti-tumor drugs 1 传统抗肿瘤药物 目前,肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病,临床上治疗肿瘤的手段主要有 [1,2]三种:手术切除、放射治疗和化学药物治疗。 外科手术和放疗时所采用的局部治疗方法,虽然抑制了部分肿瘤的进一步恶 化,但是肿瘤定位、转移和过量药物的副作用等问也限制了它们在临床中的应 用。化学疗法即采用抗肿瘤药物来治疗,是目前癌症治疗的主要手段。理想的抗 肿瘤药物被人体吸收后,应当大量破坏肿瘤细胞而对正常细胞无任何影响。而现 有的抗肿瘤药物都在不同程度上破坏正常细胞,某些抗肿瘤药物还会损害病人的 免疫系统,限制了抗肿瘤药物在临床上的进一步应用。 [3,4]抗肿瘤药物的分类: 1.根据药物的化学结构和来源分:烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗 肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分:干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA 结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、影响激素平衡的药 物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分:细胞周期非特异性药物和细胞周期 (时相)特异性药物。 图1抗肿瘤药物依据作用机理分类 抗肿瘤药物药物 2 靶向 重点介绍靶向治疗分为三个层次,即器官靶向、细胞靶向和分子靶向。本文分子靶向治疗。分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次,它是针对肿瘤细胞内某一蛋白质的分子,某一核苷酸的片段,或者某一基因产物进行的治疗。 [5,6]肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质定向作用于肿瘤组织,而不影响正常组织细胞功能,从而提高疗效、 [7]减少毒副作用的一种方法。靶向抗肿瘤药物的载体系统主要有四种:大分子载体系统、微粒载体系统、磁性药物制剂以及多重靶向制剂等。 2.1 靶向药物的载体系统 [8] 理想的靶向给药系统应具备定位蓄积、控制释药、无毒和可生物降解这四个要素。目前,用于药物载体的材料十分广泛,常用的有以下几种:大分子载体系统、微粒载体系统、磁性药物制剂以及多重靶向制剂等。 2.1.1 大分子载体系统 大分子载体可以增加药物的作用时间,提高药物的选择性,降低小分子药物的毒性,因而被广泛应用,目前所采用的载体大部分为机体内源性或化学合成的大分子系统,包括生物大分子、合成大分子及抗体等物质;血清蛋白,纤维蛋白原等则是被人们常选择的水溶性生物大分子载体。 2.1.2 微粒载体系统 微粒载体系统是利用脂质体、纳米微粒、乳剂、微泡、微球等作为载体,将药物包封或嵌入各种类型的胶体系统,作用于肿瘤。常用的微粒载体系统由脂质体、纳米微粒、乳剂、微泡、微球。 [9,10] 纳米技术将载体材料制成纳米微球或微囊,相对于其他体系有许多优点:(1) 提高药物的吸收率和生物利用度:由于载药纳米粒的体积小,表面积大,因此增加了药物与胃肠壁的接触面积,有利于药物的溶解,提高了药物的生物利用度。(2)提高药物的靶向性:或将抗体连接到药物上,使其与肿瘤细胞上的抗原发生特异性结合,将药物直接作用于靶器官;或利用纳米药物上的表面电荷,使药物浓集于目标部位。这种体系精确地靶向定位给药,降低对正常组织器官的刺激,所引起的不良反应少。 [11]2.1.3 磁性药物制剂 磁性靶向药物(magnetic targeting drug,MTD),是利用天然的或合成的高分子材料将磁性纳米粒子、固体或液体药物包覆而成的具有靶向性的磁性药物,这类药物应用于体内后,在外加磁场的作用下,可在体内定向移动至靶向特定的肿瘤细胞或生物分子处并缓慢释放药物。磁性药物系统将药物与磁性物质通过适当的载体制成稳定体系,在足够强的外磁场作用下,使药物在体内能够定向移动、定 从而使药物集中在病变部位发挥疗效,具有高效、低毒的特点。位浓集并释放, 通常由超顺磁性的纳米磁性材料、抗癌药物和其他成分共同包埋于高分子聚合物载体材料中而构成。 [12] 2.1.4 多重靶向制剂 临床实践表明,单一靶点的小分子类药物治疗范围窄,且易产生耐药性。这主要是由于大多数实体肿瘤都是多靶点、多环节的调控过程,阻断其中一个受体或靶位不一定能阻断所有细胞的信号传导。 [13,14]2.2 靶向药物的作用靶点 开发一个成功的分子靶向杭肿瘤药物应从以下几方面考虑:?与靶分子高特异结合?与靶分子结合时呈高亲合力?分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透?稳定的分子化学结构,有利于延长药物在体内的半衰期?与治疗对象有生物同源性,最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、血管内皮生长因子受体抑制剂等。 图2 靶向药物部分作用靶点 3靶向药物研究进展 分子靶向药物是针对影响肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用的某一个蛋白质的分子,一个核苷酸的片段,或者一个基因产物而设计的。这些物质与肿瘤的发生和发展明 确相关,在正常组织不表达或低表达。对肿瘤细胞有高度特异性,对正常组织无损伤或损伤较轻。根据分子量的大小,可以分为大分子的单克隆抗体和小分子化合物。 3.1 大分子的单克隆抗体 [15,16] 单克隆抗体分为裸单抗(以下简称单抗)和修饰的单抗。 分子靶向治疗单克隆抗体药物多为结合型单抗药物,或称免疫偶联物 ( immunoconjugate) ,即整个药物由单抗与“弹头”药物两部分构成。可用作“弹头”的物质主要有3类物、化学免疫偶联物和免疫毒素:即放射性核素、化疗药 与单抗连接分别构成放射免疫偶联。 物和生物毒素, 单抗抑制肿瘤生长的主要机制是依赖其诱导的免疫效应,即抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC 效应)聚集和活化宿主的效应细胞、通过补体介导的细胞毒作用(CDC 效应)、阻断受体-配体的相互作用以及诱导细胞凋亡等机制杀伤肿瘤细胞。修饰的单抗自身不再具有裸抗体的免疫效应和直接杀伤肿瘤的作用,而是通过自身对肿瘤抗原的识别,将偶联上的放射性同位素、毒素、药物、酶等带至肿瘤局部,起到特异性载体作用。 1997年第一个问世的抗肿瘤分子靶向药物利妥昔(rituximab,美罗华)就是针对CD20的单抗,与化疗联合使淋巴瘤的治疗步入了新的时代。之后又陆续上 HER?2)的曲妥珠单抗(trastuzumab)、抗血管内皮市了抗表皮生长因子受体-2( 生长因子(VEGF)的贝伐珠单抗(bevacizumab)、抗表皮生长因子受体(EGFR)的西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)等。 抗肿瘤单抗分子质量大,半衰期长,但易受胃液酸性环境的破坏,故常采用静脉每 1~3 周给予 1次。因其单药治疗疗效不理想,多与化疗联合应用。 3.2 小分子化合物 小分子化合物主要通过抑制与肿瘤相关的蛋白来发挥抗癌作用。它的半衰期短,口服稳定,且多数临床研究未显示出与化疗的协同作用,故常单药每日1次口服。主要有以下几类,下面作简单介绍。 [17]3.2.1 EGFR - TK抑制剂吉非替尼 ( Gefitinib、Iressa 、ZD1839):吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,通常表达于上皮来源的实体瘤。 通过对 EGFR酪氨酸激酶活性的抑制来阻碍肿瘤的生长,转移和血 管生成,促进肿瘤细胞的凋亡。 [18]3.2.2 厄罗替尼 ( Erlotinib、OSI - 774、TarcevaTM ):为喹唑啉胺,是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂,对HER1 / EGFR有高度的选择性抑制作用,临床常用于治疗晚期非小细胞肺癌。 3.2.3 多激酶抑制剂索拉非尼 ( Sorafenib、BAY43 - 9006、多吉美 ):是一种新的口服多激酶抑制剂,它具有多重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制 RAF /M EK/ ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制 VEGF和血小板衍生生长因子( PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。由于索拉非尼是多靶点的作用,有可能使实体瘤不易逃脱分子的阻断作用。 4 结语 虽然目前将靶向治疗应用于肿瘤治疗有一些成功的临床实例与经验,但是仍然存在一些不足。首先必须深入肿瘤病因学和发病机制的研究,研制出有效的靶向药物,提高靶向新辅助治疗的疗效。其次,要寻求靶向新辅助治疗敏感病人群的筛选体系,明确其适应证。相信随着抗肿瘤分子靶向药物的不断研发,理想的 药物会更多的出现,使肿瘤的治疗迈入新的里程。 5 参考文献: [1] Ko EC, Wang X, Ferrone S. 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