大环内酯类药物在风湿性疾病中的应用

大环内酯类药物在风湿性疾病中的应用 ??综述??大环内酯类药物在风湿性疾病中的应用寇美丽 冯修高畅唱基金项目福建省自然科学基金作者单位 福州福建医科大学福总临床学院寇美丽南京军区福州总医院内分泌科冯修高通讯作者冯修高 风湿性疾病简称风湿病是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织如肌肉、肌腱、韧带等的疾病。其中弥漫性结缔组织病简称结缔组织病是风湿病中的一大类属自身免疫性疾病。自身免疫异常是结缔组织病的发病基础。近几年流行病学资料显示某些微生物感染时或感染后自身免疫性疾病发病率上升由此而产生了微生物激活自身免疫的理论。炎症是机体对外来微生物感染的一种防御机制然而细胞内某些病原体的长期存在或继发于急性感染后的某些免疫紊乱可能导致对机体有害的炎症反应。大环内酯类药物是当今应用最为广泛的一类口服抗菌药对革兰阳性菌及某些阴性菌如军团菌、流感嗜血杆菌、痢疾志贺菌等有较强的抗菌活性对衣原体、立克次体、支原体等微生物也有良好的效应。常见的大环内酯类药物有元环的红霉素、克拉霉素、罗红霉素元环的阿奇霉素元环的麦迪霉素、交沙霉素、罗他霉素。大环内酯类药物是以一个大环内酯为母核经羟基以苷键与个分子糖相连能够抑制细菌蛋白质合成。元环大环内酯类药物为元的内酯环连上德糖胺和克拉定糖个分子。元环大环内酯插入了个氮原子。元环大环内酯类药物的细菌核糖体亚基上含有肽酰转移酶中心能催化肽键的形成把氨基酸连接到不断延伸的肽键上合成蛋白质。或元环内酯存在时细菌核糖体仍有能力合成短肽元大环内酯存在时核糖体合成肽链的能力被完全抑制。大环内酯类药物在感染性疾病中的应用相当广泛疗效肯定而其潜在的免疫调节活性也逐渐被认识体现出一定的临床价值。世纪年代人们发现了大环内酯类药物的免疫调节、抗炎作用。等在临床实践中发现红霉素可明显改善无细菌感染的糖皮质激素依赖型哮喘的气道功能缓解咳嗽、咳痰、气促等临床症状并减少糖皮质激素依赖。进一步临床用药证实、元环大环内酯类药物红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等对慢性炎症性疾病能起免疫调节作用而元环内酯类药物交沙霉素等几乎无此类作用。大环内酯类药物主要的非抗菌作用机制包括减少炎症因子的释放抑制核因子唱κ的表达唱加速中性粒细胞的凋亡及诱导与炎症有关的细胞凋亡。近年随着对大环内酯类药物的不断深入研究其在风湿性疾病中的临床应用备受关注本文就大环内酯类药物在风湿性疾病中的应用进行综述。一、强直性脊柱炎强直性脊柱炎以中轴关节慢性炎症为主典型病例线表现骶髂关节明显破坏后期脊柱呈“竹节样”变化。其病因迄今未明一般认为遗传因素和感染因素相互作用所致。国外研究发现的强直性脊柱炎患者存在感染最常见的感染部位是肠道、上呼吸道和泌尿生殖道。早先报道与强直性脊柱炎有关的病原菌包括肺炎克雷白杆菌、沙门氏菌、耶尔森菌等但仍有争论。近年来发现衣原体或支原体感染是一些人类白细胞抗原唱相关关节炎的诱发因素如反应性关节炎唱、未分化脊柱关节病唱等。国内冯修高等唱在强直性脊柱炎感染因素的相关研究中发现强直性脊柱炎患者肺炎支原体、肺炎衣原体感染率均高于正常人且与疾病的活动有相关性。有研究也提示克拉霉素能降低强直性脊柱炎的疾病活动性提示衣原体感染是诱发强直性脊柱炎疾病活动的因素之一。进一步分析感染与治疗反应的关系发现强直性脊柱炎疾病活动指数、反应蛋白、血沉的改善与是否存在感染史无明显关系这似乎提示克拉霉素降低疾病活动性不仅仅因为其抗感染作用也可能与其抗炎作用有关。二、反应性关节炎反应性关节炎指发生于尿道炎、宫颈炎和或腹泻后的炎症性、非对称性少关节炎可伴有结膜炎、 虹膜炎或皮肤、黏膜损害等关节外表现。本病起病急发病前周发生过泌尿生殖系统感染或胃肠炎。主要分为三大类型非淋病性尿道炎后发病型主要为衣原体细菌性腹泻后发病型主要为沙门菌、志贺菌、耶尔森菌、弯曲菌、弧菌链球菌感染后发病型主要为链球菌。此外还有支原体、布鲁杆菌等。其中衣原体是引起反应性关节炎最常见的病原体而其中的沙眼衣原体和肺炎衣原体是造成人类感染的主要种属。在急性沙眼衣原体所致的泌尿生殖道感染中单次予以阿奇霉素与为一疗程的多西环素治疗是一样有效的。因此延长阿奇霉素治疗反应性关节炎的时间意义并不大。年提出了链球菌感染后反应性关节炎一词等陆续报道了该病年综合描述了链球菌感染后反应性关节炎的诊断标准。链球菌感染后反应性关节炎血清学检查与风湿热相似但临床表现与反应性关节炎相似治疗上选用青霉素对青霉素过敏者可用大环内酯类抗生素如红霉素、罗红霉素。三、干燥综合征干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。其以口、眼干、腮腺肿大、猖獗龋齿、肾小管酸中毒和高球蛋白血症为特异性表现。有研究者发现干燥综合征患者中罹患萎缩性胃炎的较多。近几年来有不同的研究者对干燥综合征与幽门螺杆菌感染之间的关系进行了研究。等经研究发现除患十二指肠疾病感染也会涉及某些风湿性疾病如原发性血小板减少性紫癜、类风湿关节炎等从而提出一个重要的新认识感染可导致风湿性疾病。温鸿雁、高惠英等研究发现风湿病患者阳性率高于正常人对照组两组比较差异有统计学意义提示是风湿性疾病合并感染常见的病原体。目前根除的第一线是质子????中华临床医师杂志电子版年月第卷第期 泵抑制剂加两种抗生素或者铋剂加两种抗生素疗程为。克拉霉素是根治方案中重要的一员属于大环内酯类药物。四、系统性硬化症系统性硬化症是一种原因不明以雷诺现象指端缺血性溃疡硬指皮肤肿硬失去弹性为特异性表现的疾病。近来发现系统性硬化症患者的感染率显著高于正常人群阳性的系统性硬化症患者上腹烧灼感的出现率和食管被累及的比例显著高于阴性组。大环内酯类中的红霉素碳大环内酯分子上的两个胺糖及中性糖分子的电荷分布空间结构与胃动素完全一样因而能激活胃肠道肌细胞膜上胃动素受体对胃肠形成移动性运动波极为重要使胃内容物向前推进对胃排空和结肠运转有良好作用对系统性硬化症的胃肠排空障碍具有很强的胃动素样作用。等依据系统性硬化症患者的感染率高于正常人推测根除疗法对系统性硬化症患者的治疗或有裨益但目前尚无应用报道。五、类风湿关节炎类风湿关节炎是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫病。其特征性的症状为对称性、多个周围性关节的慢性炎症病变临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降病变呈持续、反复发作的过程。多项研究表明某些感染因素的刺激可能与类风湿关节炎的发生有关。与类风湿关节炎相关的感染因素可能是衣原体、病毒、巨细胞病毒等。及时有效地清除感染因素可延缓病情的进展。目前公认使用一些抗菌药物、对各种病因的关节炎类风湿关节炎、反应性关节炎的治疗是有效的但是具体机制尚不清楚是否有免疫因素参与有待进一步研究。他克莫司又称元大环内酯类抗生素是一种新型的钙调磷酸酶抑制剂既能通过抑制钙调磷酸酶的活性而选择性地抑制白细胞介素唱的产生又能通过非钙调磷酸酶途径抑制淋巴细胞活化和增生。唱等在一项个月、?期、双盲、多中心研究中评价了单用对控制类风湿关节炎患者症状和体征的疗效和安全性结果显示单独使用和对治疗活动性类风湿关节炎是有效的其中的疗效相对更好。六、系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮是一种典型的自身免疫性疾病以颊部蝶形红斑蛋白尿溶血性贫血血小板减少多浆 膜炎为其特异性表现。肾脏是系统性红斑狼疮最易受累的器官之一通常称之为狼疮性肾炎大环内酯类药物中的他克莫司近年来被应用于狼疮性肾炎患者的治疗。在邱芳等的一项前瞻性、单中心的临床试验中例儿童期起病、长病程、平均年龄岁的不同病理类型的狼疮性肾炎患者予以他克莫司每日单次给药联合小剂量泼尼松治疗。随访观察个月后发现例部分缓解例患者达到缓解包括、、、抗抗体、指数在内的血清学指标均显著下降而整个治疗过程中并无感染、白细胞减少、胃肠道症状、高血糖、闭经等不良反应获得了满意疗效。因此邱芳等认为他克莫司每日单此维持给药的治疗方案可作为儿童期起病、长病程的系统性红斑狼疮患者的首选治疗同时该方案亦可作为狼疮性肾炎患者的二线治疗方案。徐安平等在狼疮性肾炎的前瞻性研究中发现与传统的环磷酰胺静脉冲击联合激素诱导的治疗方案比较他克莫司联合激素治疗狼疮性肾炎能取得更高更快的完全缓解率且不良反应较传统疗法少见安全性好。七、白塞病白塞病是一种慢性全身性血管炎症性疾病主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾等器官。其病因未明目前认为病毒或细菌的长期存在在疾病进展中起着重要作用。有学者从白塞病口腔溃疡处检出单纯疱疹病毒并在愈合后的黏膜中也能检出单纯疱疹病毒。同时等研究发现白塞病患者组血清中抗肺炎衣原体高于正常对照组滴度?明显高于正常对照组提示肺炎衣原体及病毒的感染可诱发白塞病清除机体内的肺炎衣原体及病毒可延缓疾病的进展。八、肺间质纤维化结缔组织病如类风湿关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮等均可累及肺产生肺间质纤维化的病理、病理生理、影像学和临床表现。肺间质纤维化的早期病变是肺泡炎中性粒细胞在肺泡内是肺泡炎形成的启动环节。近年来研究发现红霉素可抑制中性粒细胞对趋化因子的反应抑制中性粒细胞在肺泡上皮细胞的黏附减少其在肺泡内聚集从而阻止肺间质纤维化的形成。陈建等研究显示阿奇霉素具有抗炎和免疫调节功能能够抑制肺纤维化模型中巨噬细胞的核因子κ唱κ活性降低肿瘤坏死因子唱α唱α、转化生长因子β唱β的表达已被证实对肺间质纤维化动物模型有治疗作用。年等利用唱α刺激过的人类细胞系的细胞核及细胞质提取物人类单核细胞白血病细胞系唱、细胞细胞系、肺上皮细胞系以及周围血单核细胞进行研究。发现事先使用过克拉霉素的唱、和细胞以浓度依赖性形式抑制唱κ的活性。这些结果表明克拉霉素很可能在炎症前细胞因子的基因转录水平上来调节肺上皮细胞及周围血单核细胞的炎症活性。风湿性疾病所致的生活质量的下降经济的严重损失已备受关注。早期就诊控制病情的进展至关重要其中药物治疗是关键大环内酯类药物在治疗风湿性疾病中改善了症状缓解病情取得了一定的临床疗效但其作用机制还有待进一步研究。目前国内外在强直性脊柱炎、白塞病诊治指南中无推荐使用大环内酯类抗生素广泛使用有导致抗菌素滥用可能。因此药物的使用应该严格掌控用药指征并监测药物的安全性。参 考 文 献 沈慧沈策大环内酯类药物对免疫调节作用的研究进展国外医学呼吸系统分册唱 司良大环内酯类抗生素的作用机制与应用进展现代预防医学唱 唱唱唱 吴岚大环内酯类抗生素的抗炎活性国外医学呼吸系统分册唱 顾晓花沈策大环内酯类药物对铜绿假单胞菌影响的研究进展中华结核和呼吸杂志唱 安云霞张放等大环内酯类抗生素年应用———面向常见病的应用进展中国实用内科杂志唱 唱????中华临床医师杂志电子版年月第卷第期 唱唱唱唱 唱唱唱 唱唱唱 唱ü唱 唱唱 唱 冯修高徐向进王德春等肺炎支原体感染与强直性脊柱炎活动性的研究中华风湿病学杂志唱 冯修高林忆阳徐向进等近期肺炎衣原体感染与强直性脊柱炎疾病活动的研究中华风湿病学杂志唱 张学军冯修高徐向进等克拉霉素治疗强直性脊柱炎初探中华风湿病学杂志唱 唱唱唱 唱唱唱 王芬徐建华孙桂华等链球菌感染后反应性关节炎例临床研究安徽医科大学学报唱 李倩张建中幽门螺杆菌与自身免疫性疾病的关系研究进展临床合理用药唱 唱唱 温鸿雁高惠英李军霞等幽门螺杆菌感染与风湿性疾病关系的探讨中华风湿病学杂志唱 张万岱萧树东胡伏莲等幽门螺杆菌共识意见年安徽桐城中华消化杂志唱 邱芳马德莲大环内酯类抗生素的非抗菌作用及临床应用中国临床药学杂志唱 唱 林雪岩陈玉辉类风湿关节炎研究新进展中国民康医学唱 茅宝山大环内酯类药物的抗炎作用———一个新的治疗方向临床儿科杂志唱 唱 刘文毅叶志斌他克莫司治疗狼疮性肾炎的研究进展老年医学与保健唱 唱唱唱唱唱 徐安平吕军梁艳仪等他克莫司治疗狼疮性肾炎的前瞻性研究中山大学学报医学科学版唱 亓同钢汪运山白塞病致病因素的研究进展国.