无菌药品GMP检查指南

一、    目的    3 二、    适用范围及检查依据    3 三、 无菌药品生产工艺概述………………………………………………………………………………………………3 四、    检查要点    6 (一)    质量管理系统    6 (二)    厂房、设施及设备系统    9 (三)    物料系统    15 (四)    生产系统    18 (五)    包装和贴签系统    24 (六)    实验室控制系统    26 五、    参考文献    29 一、 目的 本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。 二、 适用范围及检查依据 本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 无菌药品是指法定药品中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。 检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。 三、 无菌药品生产工艺概述 无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。 (一) 最终灭菌工艺 产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。 最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C级）进行灌装和密封，以降低产品的微生物和微粒污染。最终灭菌前的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平，从而降低灭菌工艺的风险。 灭菌方法通常包括湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法。 1、湿热灭菌法 本法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。该法是热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。药品、容器、培养基、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可采用本法灭菌。流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子，不属于最终灭菌。 湿热灭菌法包括过度杀灭法、残存概率法。 (1)过度杀灭法： ①通常用于热稳定的产品或物品； ②无论待灭菌的产品或物品中实际微生物的污染水平和耐热性如何，均能最大程度确保无菌保证水平，必要时，应当监控热原或细菌内毒素； ③待灭菌的产品或物品需要高温和/或长时间的处理。 (2)残存概率法： ①需要研究确定产品或物品中微生物污染水平和耐热性； ②能杀灭微生物，但不破坏产品； ③需对灭菌前产品的微生物污染水平进行日常监控，了解产品及环境监测样品中微生物的耐热性。 无论采用何种灭菌参数，都必须证明其灭菌工艺和监控措施足以确保被灭菌产品或物品的无菌保证水平。 2、干热灭菌法 本法系指将物品置于干热灭菌柜、隧道烘箱等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或去除热原物质的方法。适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品，如玻璃器具、金属容器等均可采用本法灭菌。 干热灭菌前，一般无需检测物品的微生物污染水平。干热灭菌条件一般为160～170℃×120分钟、170～180℃×60分钟或250℃×45分钟以上，也可采用其他灭菌参数，但均应保证被灭菌物品的无菌保证水平。 某些干热灭菌条件可除去热原物质，但必须经过验证确认。 3、辐射灭菌法 本法系指将物品置于适宜放射源辐射的γ射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。本法最常用的为60Co -γ射线辐射灭菌。容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌。 γ射线辐射灭菌所控制的参数主要是辐射剂量（指灭菌物品的吸收剂量）。该剂量的制定应考虑灭菌物品的适应性及可能污染的微生物污染水平及最强抗辐射力，应验证所使用的剂量不影响被灭菌物品的安全性、有效性及稳定性。常用的辐射灭菌吸收剂量为25kGy。对最终产品、原料药应尽可能采用低辐射剂量灭菌。灭菌前，应对被灭菌物品微生物污染的数量和抗辐射强度进行测定，以评价灭菌过程赋予该灭菌物品的无菌保证水平。对于已设定的剂量，应定期审核，以验证其有效性。 辐射灭菌时，应采用适当的化学或物理方法对灭菌物品吸收的辐射剂量进行监控，以充分证实灭菌物品吸收的剂量在规定的限度内。如采用与灭菌物品一起被辐射的放射性剂量计，剂量计要置于规定的部位。在初安装时剂量计应用标准源进行校正，并定期进行再校正。60Co-γ射线辐射灭菌法常用的生物指示剂为短小芽孢杆菌孢子。 4、气体灭菌法 本法系指用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方法。常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛等，本法适用于在气体中稳定的物品灭菌。采用气体灭菌法时，应注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸性和残留毒性。 本法中最常用的气体是环氧乙烷，一般与80%～90%的惰性气体混合使用，在充有灭菌气体的高压腔室内进行。该法可用于塑料制品等不能采用热力灭菌的物品灭菌。含氯的物品及能吸附环氧乙烷的物品则不宜使用本法灭菌。采用环氧乙烷灭菌时，灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间是影响灭菌效果的重要因素。 灭菌条件应予验证。 (二) 无菌生产工艺 采用无菌生产工艺生产的产品比最终灭菌工艺生产的产品微生物污染风险高，影响因素多。在无菌灌装工艺中，产品、直接接触药品的包装材料分别灭菌后，在A级洁净区下灌装或分装，以降低微生物污染的风险。对已灭菌药品、直接接触药品的包装材料的任何操作都存在微生物污染的风险。 传统的无菌生产工艺中，特别是在操作人员进入灌装线的A级洁净区时，人是主要的污染源。除了在关键操作区域有常规操作人员干预外，还涉及对无菌产品、直接接触药品的包装材料进行手工操作。目前，已越来越多企业采用更先进的无菌生产技术，如限制进入屏障系统（RABS）和吹灌封技术（BFS），其先进的可以减少人员对无菌灌装关键操作区域的干预；隔离操作器可把无菌灌装和外部环境完全分隔，最大限度减低人员对关键操作区域的影响。 检查无菌药品时，应重点关注对产品有最大污染风险的系统和区域以及需要严格控制的工艺参数。例如，一家企业有数条无菌工艺生产线，应重点关注在A级洁净区需要最多手工操作的生产线。如果一家企业有多个最终灭菌产品，应重点关注对热敏感并采用残存概率法灭菌的产品。 四、 检查要点 (一) 质量管理系统 1、企业应当建立药品质量管理体系，运用质量风险管理的方法对质量风险进行评估、控制、沟通、审核，最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，对于无菌药品而言，应重点关注控制微生物污染的措施。对质量管理系统的检查分为两个部分： (1)检查企业质量管理部门是否履行了质量管理体系规定的相关职责，并确保质量管理体系有效运行。 (2)检查企业在生产质量管理过程中收集到的数据，以确定潜在的质量风险。这些数据的全面审核和评估是确保产品无菌的基本要求，因此，每次检查都应关注这些数据及趋势分析报告，评价产品的无菌保证水平。 2、质量管理系统的检查应包括但不限于所列出的内容： (1)产品质量回顾分析报告： 生产工艺稳定性评价情况； 产品质量趋势分析。 (2)投诉与药品不良反应监测报告： 投诉与不良反应监测记录、评估、调查和处理情况； 必要时采取的纠正措施； 对相关产品的处理。 (3)退货与召回： 退货记录； 对因产品质量原因退货的评估。必要时进行延伸检查； 当产品存在安全隐患时，是否及时启动并迅速实施召回程序； 对退货/召回产品的处理。 (4)返工/重新加工及回收： 对返工/重新加工或回收产品的评估、审核和批准情况，但重新加工仅限于无菌原料药； 必要的验证、额外检验和稳定性考察结果； 偏差和失败的调查。 (5)偏差记录、评估、调查、处理: 发生以下情形时，应针对根本原因或可能的原因采取纠正措施和预防措施： 所有无菌检查阳性结果和培养基模拟灌装失败； 异常的结果或趋势； 灭菌工艺、除热原工艺验证或再验证失败； 培养基模拟灌装、无菌工艺模拟涉及的所有调查； 环境及人员监控结果超出警戒限度或纠偏限度； 水系统监控结果超出警戒限度或纠偏限度； 涉及关键设备过程控制的偏差及设备故障，如灭菌柜、冻干机； 产品含量测定、杂质、不溶性微粒、复溶时间（如适用）的OOS数据； 不合格产品（生产过程监测和质量控制检测结果判定不合格的）。 (6)变更控制： 变更控制记录； 变更对产品质量潜在影响评估、必要的确认或验证； 变更批准； 上次检查以来关键设施设备的变更控制情况，例如：灭菌器、冻干机、除热原设备； 无菌生产线、病毒灭活工艺； 纯蒸汽系统、工艺气体系统； 注射用水系统； 空气净化系统； 自动化管理系统。 (7)持续稳定性考察： 对重大变更或生产和包装有重大偏差的产品，或重新加工、返工或回收的产品进行稳定性考察的情况； 趋势分析以及发现异常时必要的延伸检查、评估； 物料和产品的放行：对物料和产品进行质量评价的记录。 (8)供应商的评估和批准： 对供应商的质量评估； 质量协议； 供应商质量档案。 (9)确认与验证： 关键设施设备确认和报告； 关键工艺验证，如灭菌工艺验证、病毒灭活验证、培养基模拟灌装； 共用设备清洁验证； 确认和验证状态的维护、再验证。 (10)委托生产与委托检验： 委托方和受托方签订的书面合同，双方责任； 委托方对确保物料和产品符合相应的质量标准所采取的措施； 受托方必须具备的厂房、设备、知识和经验以及人员条件。 (11)人员资质及操作： 生产负责人、质量负责人和质量受权人的资质和经验； 关键岗位，如配制、灭菌、病毒灭活、无菌灌装、无菌检查岗位人员操作的规范性。 (二) 厂房、设施及设备系统 无菌药品生产厂房、设施和设备能够满足产品无菌保证要求。本系统的检查分由两部分： 1、检查、评估企业是否充分考虑厂房、设施和设备的设计满足预定的用途； 2、评估厂房、设施和设备处于受控状态的信息数据。 除检查厂房、设施设备的工艺布局和确认数据外，检查人员应重点关注厂房、设施及设备预防性维护、维修状态（如设备老化引起的变形、腐蚀等），特别是设备老化可能引起的或反复发生的异常情况，设备表面无法或难以清洁的部位、未经确认的可能影响产品质量的关键设备或系统的变更，超出设施设备生产能力的批量变化。 (1)厂房 基于产品会受到悬浮粒子和微生物污染的风险，洁净区应有适当的设计标准（如工艺布局、气流方向、洁净度级别、不同房间和区域的压差、温度、相对湿度等）。应评估厂房设施的设计和工艺布局情况（如：人物流走向、洁净区设计等），需检查洁净区确认和验证文件以证实符合设计标准。洁净区确认和验证数据一般包括：气流流型试验、高效空气过滤器（HEPA）完整性测试、气流流速测试、悬浮粒子、适当的压差梯度、温度和相对湿度等。重点检查、评估动态生产情况下的气流方式（如烟雾试验），以确认无菌药品、直接接触药品的包装材料所暴露环境的单向流和紊流情况。检查应包括但不限于所列出的内容： 检查日常监测和维护数据是否能确保空气净化系统在设定的参数范围内持续运行（微生物监测检查要点见实验室控制系统）； 需特别注意洁净室内及洁净室周边厂房设施的施工，因为微生物（如真菌的孢子）可能由于墙壁的震动或其它施工作业而被释放，判定该厂房设施在正式生产前是否能够通过适当的措施和手段（如环境监测和培养基模拟灌装试验）恢复到可接受的环境控制水平； 检查生产操作过程中悬浮粒子等环境监测的布点位置，确认是否包含了产品、直接接触产品的包装材料暴露的风险最大的位置； 检查日常生产过程中是否监控压差及压差梯度、温度、相对湿度； 确定连续监测系统是否有足以引起操作人员注意的报警功能； 检查如有超出可接受范围内的偏差是否进行调查，以评估对产品的影响和必要的纠正措施； 检查关键区域高效空气过滤器的定期检测、再验证情况，包括高效空气过滤器的完整性测试以及风速、气流流型的检查； 检查洁净区的清洁和消毒情况。重点检查无菌产品暴露或未完全密封的高风险区域。应检查消毒剂的适用性、效力和局限性以及消毒程序的充分性，包括设定的消毒剂的有效期； 对于共用厂房和设备，应评估其更换品种的程序和清洁程序是否能够有效防止不同产品之间的交叉污染。 (2)设备 无菌药品生产中一般使用以下设备： 生产设备； 直接接触药品的包装材料和容器具处理设备（如胶塞清洗机、玻璃器皿除热原设备）； 公用系统及其相关设备（如注射用水系统及相关设备、工艺用气系统）。 检查应包括但不限于所列出的内容： 生产设备 无菌生产设备 确定直接接触产品的设备（例如：过滤器、输送管路、储罐、胶塞料斗、灌装线等）和与产品直接接触的包装材料（例如胶塞）在使用前已灭菌并在使用过程中受到保护不会被污染。设备使用日志或其他相关信息应记录重大维修及可能增加产品受污染风险的其它问题。 轧盖设备（西林瓶） 瓶盖是保证西林瓶密封的最终封口组件，西林瓶外的铝盖可保护胶塞免受外部破坏，同时紧压住胶塞使之完全密封。应检查评估轧盖设备的参数设置（包括卷曲角度、压力等），并建立轧盖设备的预防性维护。 灌装后目检/自动检查设备 应对灌装和密封后的产品通过手动、自动或半自动的方式进行100%的全部检查。手动或半自动化检查应指定检查环境并校准光源。半自动检查可使用传送带或旋转目检设备供操作人员进行检查。所有的传送带及旋转速率等设定的参数应通过验证确定。全自动检测系统应能对给定的产品进行一项或多项瑕疵的检查，其检查的瑕疵类型应事先被定义并制备供挑战性确认瑕疵样品。常规使用前，灌装后目检/自动检查设备确认以及挑战性确认应得到评估，挑战性确认结果与人工目检操作结果应保持一致。 灭菌设备 检查应涵盖用于产品、灌装设备、容器等灭菌设备的安装（IQ）、运行（OQ）及性能确认（PQ）、操作、校准和预防性维护。灭菌设备包括湿热灭菌柜、干热灭菌柜、干热隧道烘箱、在线灭菌（SIP）设备和气体灭菌系统（如：过氧化氢、过氧乙酸）。灭菌设备检查应包括设备材质、回顾设备设计确认（DQ）中进行描述的技术参数以及是否有适当的测量装置（如温度传感器、压力表等），并确认灭菌设备维护、校准和排水是否正常。DQ应在IQ和OQ之前进行。 应检查设备的预防性维护计划和维护记录，以确保所有主要变更进行评估并验证。还应检查设备的使用日志,如：因循环故障导致的二次灭菌可能显示灭菌设备存在严重问题。二次灭菌对产品质量的影响应进行风险评估。 灭菌设备可以用人工或者电脑控制。对于使用计算机控制系统的应进行评估并确认，如可编辑逻辑控制器（PLC）或者更复杂的数据采集控制系统（SCADA）监管控制。 ⑥冻干设备 由于冻干过程中产品处于半加塞状态，在灌装结束至完全密封前无菌产品是暴露在环境中的。检查应确认半加塞产品的转运及装载处于A级层流保护之下。检查时应观察产品的进出箱操作。 冻干设备的检查还应包括：冻干机灭菌验证、灭菌控制措施、泄露测试、气体过滤器完整性检测、温度和压力控制器的校准等。 ⑦隔离操作器 检查评估隔离操作器的设计和控制元件，应关注是否能保持产品的有效隔离，如压差、手套完整性以及物料进、出传递时的保护措施等隔离操作关键因素。应重点关注严格控制物品进出隔离操作器的传递过程，以及隔离操作器腔室内的清洁和灭菌程序。隔离操作器表面灭菌主要采用气体灭菌（如：过氧化氢、过氧乙酸），灭菌验证应证明可以使生物指示剂达到10-6的减少量。可用定量测试分析装置（如近红外）或者化学指示剂（定性测试）去检查通过生物指示剂验证出的最差条件的位置。其他应考虑的因素包括如生物指示剂的放置位置及指示剂接种表面的类型。 与产品直接接触的工器具以及隔离器的内表面应进行灭菌确保无微生物污染。 ⑧限制进入隔离系统（RABS）    RABS系统是一条将操作人员与产品灌装过程进行有效物理隔离的生产线。操作人员使用手套箱、半身防护服在灌装过程中对内部区域进行干预操作。通常情况下，RABS的背景环境要求至少为C级，且操作人员应穿着规定的洁净服。 有两种形式的RABS，即“开放式的”和“封闭式的”。“封闭式的”RABS在操作全过程中完全不能打开；“开放式的”RABS一般也处在关闭状态下进行操作，但在某些预先定义的特殊情况下可以打开柜门进行干预操作。如果该系统在灌装过程中经常被打开进行干预操作，则不被认为是RABS系统，因为它无法再对关键区域进行进出限制。 应当使用杀孢子剂对RABS系统的内表面进行消毒，企业应建立消毒程序，并持续确保消毒程序的有效性。 限制进入隔离系统（RABS）的检查要点包括: ? 安装前应确认手套箱的手套是无菌的。此外，手套安装后应能够定期消毒和检漏，以尽量降低污染的风险。 ? 应确认有明确的书面程序，要求对开门干预的操作过程进行记录。所有的干预操作均应在批生产记录中记录，并包括之后的消毒记录等。 ? RABS系统的清洁操作应当进行记录。 ? 确认所有直接接触产品的部件，均应在每批产品生产前已进行灭菌。 ? 观察物品转移至RABS内的过程。验证传输系统能够防护无菌表面不被再次污染。 ? RABS内与产品不直接接触的表面在每批产品生产前应使用杀孢子剂彻底消毒。整个消毒程序的有效性也应按照计划进行验证，并定期评估。 ⑨吹灌封技术（BFS） 吹灌封技术（BFS）是一条集容器成型、灌装以及封口在连续的工序中自动完成的灌装过程。吹灌封技术（BFS）是通过减少操作人员的干预操作从而降低产品污染的风险。研究表明被污染的产品数量和微生物污染水平与设备周围的空气洁净度有直接联系。直接接触药品的包装材料的内表面在容器成型过程之前一直暴露于环境中，在灌装和密封步骤产品也暴露于环境中。因此，用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级层流保护装置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，吹灌封设备至少应当安装在C级洁净区环境中。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。 吹灌封技术（BFS）生产线及无菌过滤器一般使用在线灭菌。 吹灌封技术（BFS）的检查要点包括: ? 在无菌产品及材料暴露工序操作时（容器成型和灌装过程），确认设备的高效过滤器处于正常运行状态并系A级洁净区。 ? 检查与吹灌封技术相关的公共系统（冷却水、加热系统等）已进行了定期监控和预防性维护。 ? 检查用于生产线灭菌的在线灭菌系统。确认灭菌周期经过验证且冷凝水正确排放。该生产线在生产和灭菌过程中也应加以维护。 ? 确认进入BFS系统所在区域的人员经过适当的更衣并受过相关培训。 ? 如有可能，观察设备的启动过程，以及可能导致污染风险的其他情况。 ⑩反应釜、离心机、干燥机、混合机 这类设备一般用于无菌原料药的生产。设备和所有的料液输送管道在使用前必须经过灭菌处理，通常使用在线灭菌或化学灭菌。应检查在线灭菌系统的验证、循环控制和常规监控。设备和所有输送管道应密闭且整个生产过程中保持无菌。检查企业如何在生产过程中确保设备的完整性。若一台设备在生产过程中被打开（如添加晶种），应确保敞口操作的环境处于A级层流保护产品不受污染。 直接接触药品的包装材料和容器具的处理设备 a.胶塞清洗机 检查过程中应考虑设备确认、胶塞清洗验证和支持数据、设备的预防性维护（包括维护要求和频率）、胶塞清洗用水水质、胶塞清洗过程监测情况，以及干燥过程所用气体的适用性等。 b.去热原设备 耐高温物品的去热原设备包括干热灭菌柜和/或去热原的隧道烘箱。不耐高温的物品，如胶塞的去热原操作可通过注射用水反复清洗来完成。 公用系统相关的设备 a.水系统 应检查注射用水的生产流程图、制备系统、分配系统及预防性维护计划。分配系统包括储罐、管路、阀门、呼吸器等。与水系统相关的监控系统也应进行评估。可同时参考本指南中物料系统的水系统部分。 b.空调系统：检查维护与保养；评估监测结果。 c.工艺用气的相关设备 药品生产过程中与药品接触或与关键设备接触的气体称为工艺用气。用于无菌操作或消毒后操作的气体必须经过除菌过滤器过滤，以确保无菌。应检查评估除菌过滤器（通常为疏水性的）的完整性测试。工艺用气的制备设备也应进行评估，如预防性维护的时间表、监控（如温度、压力和相对湿度），并取样检测。可同时参考本指南中物料系统的工艺用气部分。 (三) 物料系统 无菌药品生产中，每个物料（原辅料、注射用水、直接接触药品的包装材料）的质量属性均与最终产品的关键质量属性相关。应检查企业生产用物料接收、待验、取样、检验、放行、储存、发放和使用的程序，确认其适用性。取样的要求参见《药品生产质量管理规范（2010年修订）》取样附录。物料系统检查应重点关注无菌和/或无热原的外购物料。 无菌产品物料管理系统特别关注的方面包括： 1、水系统 在许多无菌产品中注射用水是组成成分。注射用水也被用于设备和胶塞的除热原（或内毒素）和清洁操作。 (1)观察和了解制水系统与分配系统的要素。 (2)评估水系统竣工图，检查泄漏、管道坡度（通过轴测图和坡度角度的检查）、死角、分配系统中非卫生配件等。 (3)评估如何建立微生物警戒限度和纠偏限度。 (4)评估取样点、程序、频次和所作的检测。 (5)检查关键设备预防性维护和校准程序，包括计划和设备更新程序。 (6)检查原始数据，确认上述工作已按照程序完成。 (7)检查和观察水系统常规监测（在线TOC和电导率）。 (8)检查化学、微生物和细菌内毒素测试的趋势数据。 (9)检查对处于警戒和纠偏限度或以上结果的调查。 2、纯蒸汽 纯蒸汽主要用于湿热灭菌和其他工艺，如设备和管道的灭菌，直接与设备或物品表面接触，或者接触到可能影响产品质量的其他物品。纯蒸汽冷凝时要满足注射用水的要求，同时还要监测不凝气体、过热值、干燥值等项目。 3、工艺用气 工艺用气和相关设备的控制可以结合设施和设备系统开展检查。应特别注意工艺用气终端过滤步骤的控制和过滤器完整性测试，包括用于保护产品的惰性气体。 4、物料 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。 (1)免洗胶塞 使用免洗胶塞的制剂生产商，应对胶塞供应商进行严格审计，并在内控质量标准中增加内毒素和可见异物检查项目。 (2)物料的微生物和细菌内毒素检测 评估企业物料管理系统，确定是否建立进行微生物或细菌内毒素测试的标准及标准的合理性。审查检测数据以确认物料是否符合标准。如果不符合标准，确认是否实施调查确定原因并执行纠正措施。 (3)直接接触药品的包装材料的标准确认 直接接触药品的包装材料其物理化学属性对最终产品的无菌性和稳定性至关重要。有些直接接触药品的包装材料看似相似（颜色和尺寸），但系不同的材料制成或者进行了不同的表面处理，如胶塞硅化和I型玻璃硫化铵处理。因此。应检查企业相关的评价程序，以保证直接接触药品的包装材料始终符合相应的标准。 直接接触药品的包装材料配套完整性对无菌产品至关重要，所以还应检查企业是否通过检测核实直接接触药品的包装材料的材质和规格尺寸正确性。 (4)直接接触药品的包装材料完整性 容器-密封件的密封不严会导致产品污染。因此，直接接触药品的包装材料的完整性是保证产品在运输、储存和使用时保持无菌的关键。评价所有无菌产品直接接触药品的包装材料完整性的测试和研究，应至少包括： 检查所有来货的容器-密封件组件是否符合标准，包括规格尺寸。 确认相应的研究工作充分模拟灭菌工艺条件，包括处理和储存中的最差条件。 确认验证测试时采用了恰当的样品。比如，对于最终灭菌产品，选择的测试样品应经过了规定的最多灭菌次数。 测试的灵敏度有详细说明。 应通过验证证明容器-密封件完整性，并作为稳定性考察计划一部分（可以无菌测试代替），且应覆盖产品的有效期。 (5) 物料传递 直接接触产品的包装材料在清洗、灭菌和使用的传递过程中，应遵循最简路线。直接接触产品的包装材料传递过程中的包装应密封，保存方式应避免二次污染。物料的传递过程必须关注传递方式以防止二次污染，比如：按规定运转流程传递、包装方式及相应的措施、可贮存的时间等。 5.中药注射剂的原料 中药注射剂主要原料是中药材，所需的原药材应由企业自行采购并加工处理。中药材质量的优劣直接影响到中药注射剂的质量，因此对中药材采购、储存、加工、提取等环节均应进行严格控制。检查时应主要关注以下方面： (1) 中药材采购： 中药注射剂应尽可能采用规范化生产的中药材，应明确基原，与注册时保持一致。中药材产地应保持相对稳定，对购进的中药材应重新编制批号。比如，购进的不同产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形、规格、包装等的中药材，均应分别编制批号。 (2)中药材验收与检验 应由具有符合相应资质的人员负责中药材验收及检验。购进中药材应按《中国药典》进行检验，并增加相应的指纹图谱检测项目，以确保中药注射剂使用的中药材质量均一、稳定。 (3)中药材储存 应按照中药材储存条件进行储存，制定合理的储存期限，以保证中药材质量符合质量标准要求。在库中药材定期养护，尽量不采取化学方法如药剂熏蒸等进行处理。 (4)投料提取 中药材应按工艺规程规定的净制方法进行处理，提取用水应采用纯化水。提取、药液储存、浓缩应在密闭系统中操作。提取物关键精制工序精、干、包洁净级别不得低于D级洁净级别。 (5)过程监控 企业应监测提取物微生物负荷、细菌内毒素水平并有相应的控制措施。 (四) 生产系统 无菌药品质量保证的重点在于微生物、细菌内毒素和微粒的污染控制，同时也需要关注混淆和交叉污染。采用基于风险的检查方法，检查无菌药品生产系统时应重点关注无菌保证的充分性、内毒素控制，以及微粒的污染控制水平。 1、现场检查要点 采用无菌工艺生产的无菌药品，其无菌保证水平取决于生产操作的整体设计。操作造成的污染风险是评价无菌生产工艺操作充分性的关键部分。现场检查时应仔细观察以下内容： (1)无菌技术的充分性； (2)洁净室内人员行为和操作； (3)无菌操作前和过程中人员与物料的移动； (4)无菌生产工艺的稳定性； (5)消毒操作。 具体而言，检查必须包括实时观察高风险的操作，包括但不限于以下内容： (1)灌装线的组装，特别是难以组装的生产线（如粉针剂灌装线）以及需要多次无菌组装的生产线或者没有在线灭菌的生产线； (2)生产线和房间的清洁与消毒，应保证所有难以接触的表面已正确清洁和消毒； (3)关键接触表面的保护措施应保证其灭菌后和整个操作过程的无菌； (4)洁净室内的无菌操作行为，包括设备故障和停机的处理； (5)人员更衣技术、衣服完整性是否严格执行了相关SOP； (6)人流对环境微生物控制的影响，包括无菌操作间的人员数量及其活动； (7)物流对环境微生物控制的影响，如物料是否未经消毒从低级别洁净区转移至高级别洁净区； (8)灌装操作，特别是干预行为的性质和频次（培养基模拟灌装也应涵盖干预操作），以及装区的整体情况： 相关的突发事件干预（如操作人员试图在操作过程中更换灌装泵）； 组装非在线灭菌的无菌过滤装置的操作； 冻干工艺中半加塞瓶的处理（转运、贮存、装载）。冻干产品需要注意的是无菌产品小瓶在冻干工艺完成前压塞并不是密封的。无菌产品在灌装、半加塞、转运、装载冻干机和冻干循环过程中都暴露在环境中。完整的加塞通常发生在冻干循环完成后的冻干箱内。这些操作都必须在A级环境下完成； 灭菌前准备（清洁、包装方式是否能在起到保护作用的同时，仍允许热力穿透。灭菌工艺验证应包含确定的装载方式，其中包装方式是装载方式的一部分）； 环境监测（尽管监控程序属于实验室系统，检查时还应该观察实际监控操作，关注取样点的合理性）； 落塞、压塞、封口操作是否适当，轧盖（铝盖）操作是否在合适级别背景下的A级送风环境中进行。 2、生产系统检查中的关键点： (1)人员（更衣、培训、无菌技术） 操作人员穿着的衣服及防护设施的类型应与工作区域相适应。应有详细的书面程序描述每个生产区域的更衣要求。凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应定期培训，培训的内容应包括更衣方法和无菌生产技术（无菌生产工艺），以保证无菌药品的操作符合要求。具体检查以下内容： 对于无菌生产工艺，确认洁净服（通常包括口罩，头套，防护眼镜，手套，和靴子）是否经过灭菌并且使用无颗粒脱落性材质。保证衣服覆盖所有皮肤，头发和面部毛发。 传入的无菌洁净服/外衣的接受标准及确认方式。 生产企业是否建立控制区操作人员培训程序，培训内容是否包括更衣方法和洁净区操作规范，对无菌生产工艺的操作人员的培训是否包括无菌生产技术，特别是组装和操作无菌生产线的人员。是否按规定执行。 是否建立进入关键区域人员的确认和再确认相关程序，并按规定执行，如进行无菌灌装操作的人员，必须参加培养基模拟灌装试验并经过批准。 是否建立人员监控程序并按规定执行，是否对监控数据进行记录以便于发现不良趋势时采取措施。 通过观察无菌生产操作，评价员工的无菌操作技能。 确认培训是否持续进行。 (2)培养基模拟灌装 培养基模拟灌装通常用于验证无菌生产工艺。所有的培养基模拟灌装应尽可能模拟生产操作，应综合考虑生产线上所有的潜在污染源，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。具体检查以下内容： 确认是否有完整的批记录、环境监测记录等书面记录支持培养基模拟灌装试验。将实际观察到的操作和培养基模拟灌装批记录显示的操作进行比较，检查培养基模拟灌装是否代表实际生产操作。 培养基模拟灌装试验应包括冻干过程（如有），执行该工序模拟时，不应将产品冷冻。 采用无菌生产工艺进行的配制工序，也应包含在模拟灌装试验中。 企业如有培养基模拟灌装的影像资料，应审核是否涵盖全过程。 确认培养基模拟灌装试验的执行频次是否符合要求。培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。非首次验证，培养基模拟灌装试验应按照生产工艺每班次半年进行一次，每次至少一批。每班代表性活动和干预应包括在每半年的培养基模拟灌装程序内。确认完成的培养基模拟灌装试验是否能支持所有生产工艺及所有类型容器的无菌灌装。 确认培养基模拟灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基模拟灌装的数量应当至少等于产品的批量。 确认空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，是否重新进行培养基模拟灌装试验。 确认模拟灌装数量和培养数量的平衡情况。 确认在灌装中和灌装后被丢弃的所有不合格产品都有合理的、明确的理由（如胶塞缺失，铝盖缺失）。 确认培养后发现破裂和泄漏的产品已调查、计数，所有不合格品都有合适的理由（如是否有明确、合理的原因造成产品不合格）。 培养后产品的检查方法应经过确认，检验操作人员应是从事微生物检验的专业人员。如果不是专业人员，应确认质量部门是否监督检查，从事检查的操作人员是否接受过微生物专业人员的相关培训； 模拟灌装时间。 对于无菌原料药培养基模拟灌装试验而言，欲证明其生产过程可以达到无菌保证水平的要求，必须执行培养基模拟灌装试验，其具体的验证方法如工序起止点、模拟介质的选择等可以结合无菌原料药相应的生产特点进行设计。 无菌原料药验证批量，应以满足模拟介质或者培养基可以接触到被模拟设备的全部内表面以及足够分装不少于正常生产批量的包装数量为依据设定。实际模拟时还需考虑到介质的溶解性能等因素来确定批次量。 (3)除菌过滤（无菌生产工艺）具体审核以下内容： 确认生产中使用的过滤器与验证研究时是一致的； 确认实际操作参数和允许的极值在验证时已覆盖； 确定每个产品的除菌过滤验证已完成； 观察过滤器完整性测试，确认按照程序执行； 检查任何完整性测试失败的调查； 检查是否建立产品除菌过滤的总时间，以防止微生物穿过过滤器。这个时间限制也可以防止上游微生物负荷量或是内毒素负荷量的增加。如果除菌过滤器多次使用，应该确定其最多使用次数，并有合理解释。 (4)最终灭菌 确认使用何种类型的灭菌工艺（残存概率法或过度杀灭法）； 检查代表性产品最终灭菌的验证/再验证/或阶段性评价； 对于选定的产品，确认生产中使用的参数和装载方式与验证的一致性； 确定灭菌循环如何被记录、监测和审阅； 检查灭菌操作中的偏差或异常数据，这些情况可能表明工艺性能的不一致性。 (5)直接接触药品的包装材料和工艺设备的灭菌和除热原，具体审核以下内容： 直接接触药品的包装材料、无菌生产中与无菌产品或组件接触设备的灭菌和除热原工艺验证/再验证； 检查企业每个装载是否符合验证参数（装载方式，循环参数）； 所购买的没有预灭菌或预硅化的胶塞可能需要在使用前除热原和硅化。热原可以通过用注射用水反复冲洗去除。验证需要能证明成功降低3个log值的细菌内毒素。当企业自己进行胶塞硅化操作时，应验证清洗后的硅油量能符合预定的接受标准； 使用清洁蒸汽灭菌胶塞。确认用于灭菌的清洁蒸汽是可接受的并且检测过内毒素含量； 检查相关操作和规程，确定企业是否需要再验证灭菌和去热原工艺； 检查变更控制程序； 确认是否进行过重复处理； 评价微生物负荷水平：评估企业对工艺过程中微生物负荷的了解（如，外购的直接接触产品的包装材料），并且确认企业是否已充分验证了清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。取样点（生产线上的位置）的确定和取样方法应基于产品质量风险的评价。 (6)冻干工艺具体检查以下内容： 检查产品冻干工艺的验证； 检查产品是否符合冻干工艺关键参数； 检查冻干机产品装载区和卸载区日常环境监测情况。对执行装载和卸载的操作人员的监控情况； 观察半加塞小瓶的转运和装载入冻干箱的操作，核实这些操作是否在A级洁净区下进行，是否应用恰当的无菌技术。 (7)轧盖（西林瓶密封） ①轧盖前的产品视为处于未完全密封状态。西林瓶的密封直到轧盖才算完成。 ②应确认轧盖操作环境是否符合要求。（根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求） ③应观察企业对轧盖前加塞情况的检查及相关处理措施，在C级或D级背景下的A级送风环境中进行轧盖的，如加塞检查不合格应予以剔除。 (8)灯检 注射剂产品应100%灯检。灯检缺陷包括：破裂，可见异物和其他缺陷。具体应检查以下内容: 确认企业有书面程序明确定义了从批产品中需剔除的不合格产品，以及不合格产品超出预定水平时需采取的措施； 应定义缺陷产品的种类。每批产品检查结果应该和建立的纠偏限度比较； 评价预定纠偏限度的适用性和合理性； 评价企业对不合格品原因的调查，包括破裂和可见异物的不合格品； 观察灯检过程； 评价灯检书面程序的充分性； 按照建立的程序评价人员资质确认和再确认及设备确认情况（包括资质确认中参考样品的使用）。 如果使用人工系统，确认人员是否经过培训和资质确认以保证能够在实际或模拟生产条件下识别并剔除不合格品。 如果使用自动或半自动系统，确认用于所有需检查产品类型（如，无色瓶，棕色瓶，色水，悬浮液）的设备已完成确认且软件程序或设备参数已经过验证。如果设备是自动控制计算机化系统，需对该系统进行评估和验证。 评价企业取样和检查已灯检产品的程序，评价灯检的有效性以及达到不合格限度时需采取的行动。 (9)工艺时间限制具体检查以下内容： 检查是否建立不同生产环节时间限制的规定。必须包括：产品的配制和灭菌时间间隔、过滤工艺时间间隔、产品暴露在生产线上的时间间隔、无菌设备、直接接触药品的包装材料的保存时间限制； 检查不同生产环节的时间限制是否有数据支持。微生物负荷量及内毒素负荷量必须在建立各生产环节时间限制时进行评估。 (10)批生产记录具体检查以下内容： 检查环境和人员监测数据，以及支持系统（如高效过滤器/空调净化系统、注射用水、蒸汽发生器）、生产设备的相关数据。批记录应包含完整的放行审核记录； 对无菌生产工艺，应检查企业是否记录了关键区域（A级）的人为干预并由质量部门审核和评估； 检查批记录以确认包含了所有灭菌工艺的完整信息。 (11)最终灭菌产品与非最终灭菌产品的共线生产 最终灭菌产品与非最终灭菌产品所要求的生产操作环境不同，生产过程中所需的无菌控制要求也不同。相较最终灭菌产品，非最终灭菌产品的控制要求严格得多。因此，原则上不建议上述两类产品共线生产。如企业采取最终灭菌产品与非最终灭菌产品的共线生产方式，应重点检查以下内容： 企业是否对厂房、生产设施和设备共用的可行性进行评估，并有相应评估报告。评估时除考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素外，是否考虑如何避免这两类产品共线生产可能引起的无菌保证程度的降低（污染和交叉污染）； 是否根据评估结果进行相应的清洁验证，验证结果是否能证明生产设备清洁符合要求； 是否根据评估结果，采取有效控制措施保证产品无菌保障水平，如两类产品采取阶段性生产方式等； 生产最终灭菌产品时生产控制要求及生产后生产设备、容器具的清洁灭菌应与生产非最终灭菌产品等同。避免因生产最终灭菌产品对非最终灭菌产品的无菌保障造成不利影响。 (12)环境和人员监测 参见“实验室控制系统”项下。 (五)  包装和贴签系统 1、包装和贴签系统要防止混淆。 2、应确保标签正确，批号、生产日期和有效期等信息准确。对打印批号采取合适的监控措施，防止漏印或印刷错误等。 3、应进行物料平衡检查，核对待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有无显著差异，应重点关注标签平衡。产品的产量及在包装和贴签操作期间的不合格产品的数量都应记录在批记录中。 4、无菌产品分装封口后应及时贴签，容器未能及时贴签时，应有足够的控制措施确保正确识别产品。 5、无菌产品的容器密封系统应能防止微生物侵入。 应当确保包装和贴签操作不对产品完整性引入风险（例如，包材或封口的损坏会影响包装的完整性）。确保包装系统能够充分保护产品，免受储存、运输和使用过程中可预见的外部因素导致的产品污染或变质（例如：运输中没有适当保护而导致破损的药瓶；包装袋的针孔式泄漏；无菌原料抗生素和大容量注射剂包装袋的针孔式泄漏；空运过程中压力变化引起的大规格无菌原料药铝罐胶圈脱落）。 (1)应当选择适合的密封构件，如：瓶口、胶塞尺寸的检查，减少泄漏的风险。 (2)密封完整性测试，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证。具体包括以下内容： 模拟生产过程的挑战性验证； 密封完整性验证方案的设计应模拟灭菌程序、产品的处理、贮存及它们对容器/胶塞系统的影响。有必要进行物理、化学及微生物学的挑战性验证； 在最严格条件下完整性的证据； 密封完整性应当用产品在最严格灭菌条件下的数据来证实。应证明产品经最长时间灭菌后，容器/胶塞系统依然保持密封完整性； 多腔室密封系统要求； (3)如果一个容器由互相独立的多个腔室组成，每个腔室中所装的均是无菌药品。应分别对这些腔室的完整性进行验证与评估。 试验的灵敏度。应进行密封完整性验证或检查，并说明方法的灵敏度。 应确认产品有效期内的密封完整性。 抽真空状态下密封产品的真空度检查。 对于真空状态下密封的产品，可以采用真空度测试仪定期抽查产品的真空度，如选取有效期内0、 6、 12和24个月的产品进行测试，并将测试的真空度进行比较和趋势分析。具体测试的时间点和数量，可基于产品有效期及密封的可靠性的风险评估来确定。 (4)密封组件的供应商，如胶塞、玻璃瓶和铝盖等，需要定期审计，保证其质量稳定可靠。在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完整性的影响，必要时重新进行密封完整性验证。 (5)熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应进行100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。 6、其他 追溯冷藏或控温产品室温下的暴露时间（如贴签前冷藏产品的升温时间）。 (六)  实验室控制系统 除对实验室常规检查外，应重点关注无菌检查、微生物检查、细菌内毒素检查的条件及人员操作。包括环境检测及无菌操作人员表面微生物监测样品的采集，确认实验室及生产环境条件，人员按要求进行无菌操作等。 1、无菌检查（或微生物检查）： (1)取样代表性：抽验样品应能代表整个生产批次和生产条件（如最冷点），包括取样量和检验量； (2)方法学验证：由于不同药物活性成分/辅料特性的不同（可能具有抑菌性等），应针对产品进行无菌（或微生物）方法验证； (3)培养基促生长试验：试验用菌种的来源、保藏、传代应符合要求； (4)培养时间和温度：应严格按照经验证的方法或法规规定的方法进行控制和记录。 2、细菌内毒素试验： (1)根据产品特性开展细菌内毒素试验方法确认/验证工作； (2)样品代表性：原辅料、直接接触药品的包装材料、中间产品、成品样品的采集； (3)适宜的试验设施（参见中国药典）。 3、实验室与生产环境监测： 企业应制订有效的环境监测的书面规程，涵盖悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物检测，包括对空气、地面、墙面、设备表面以及与无菌产品、直接接触药品的包装材料接触的表面环境的监测要求。 企业是否根据空气净化系统确认的洁净度级别进行风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控，包括A级洁净区的悬浮粒子、微生物等在线监测； 是否对A级洁净区内关键操作的全过程中（包括设备组装操作）进行悬浮粒子监测，明确检测频率及取样量，以便及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏情况； 制定的环境监测规程是否清楚描述监测取样及测试方法，是否包括以下要素：悬浮粒子测试仪（采样管长度、等动力学取样头）、取样量、浮游菌采样器、接触平皿法（接触碟）、棉签擦拭法、培养基的选择、培养皿暴露时间、培养时间和温度；是否制订适当的悬浮粒子和微生物警戒限度和纠偏限度，是否对环境监测结果进行趋势分析及评估。操作规程中是否详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。