初级药师考试复习笔记——药剂学 生物药剂学概述、口服药物的吸收、非口服药物的吸收、药物的分布、药物代谢、药物排泄

初级药师考试复习笔记——药剂学 生物药剂学概述、口服药物的吸收、非口服药物的吸收、药物的分布、药物代谢、药物排泄 药剂学 生物药剂学概述、口服药物的吸收、非口服药物的吸收、药物的分布、药物代谢、药物排泄 一、生物药剂学概述 定义:生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄的过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效之间的相互关系的一门药剂学分支学科。 吸收:药物从用药部位进入血液循环的过程 分布:药物吸收并进入体循环后向机体可布及的组织、器官和体液的转运过程 体内过程 代谢:药物用于机体后，在体内的酶系统、体液的pH或肠道菌丛的作用下发生结构转化或称生物转化的过程 排泄:吸收进入人体内的药物或经代谢后的产物排出体外的过程。(肾-尿排泄、胆汁-肠道-粪便排泄、肺呼吸排泄、皮肤汗腺分泌排泄、乳汁分泌排泄等) 相对生物利用度:同一种药物不同制剂间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度 定义:制剂中药物被吸收进入血液循环的速度与程度。 绝对生物利用度:血管外给药制剂与静脉注射剂的药-时下面积(AUC)之比 研究:血药浓度法、尿药浓度法、药理效应法 剂型 生物利用度 胃肠道内的代谢分解 肝脏首过作用 影响因素 非线性特性的影响 实验动物的影响 年龄、疾病及食物等因素的影响 药剂等效性:相同剂量的同一药物制成的同一剂型，其质量指标符一规定时所具有的质量性质。是药物制剂生产、流通与使用时的最低质量要求。 定义:一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。 生物等效性 临床随机对照试验方法(受试者?100例) 评价方法 生物利用度评价方法:Cmax、Tmax、AUC是制剂间生物等效性评价的最主要评价方法 研究单位的基本要求 供试品的基本要求 参比制剂的选择 检测方法的选择与评价 健康人，年龄18~40周岁，同一批受试者年龄不宜相差超过10岁，性别以男性为宜 对受试对象的要求 儿童用药以健康成人作为受试者 妇产科用药品需以健康妇女作为受试者 生物利用度研究的基本要求 试验设计:随机交叉试验设计方法 洗净期:一般不小于7个半衰期，洗净期通常为1周或2周 给药剂量与方法:生物利用度试验时服药剂量为该药的临床常用量，最大不得超过最大安全剂量 服药前取空白血样、峰前至少取4个点，峰后取6个后6个以上点，总采样点不少于11个 采样点的确定 采样持续到受试药物原形或其活性代谢物3倍半衰期后，或持续采样至血药浓度Cmax的1/10以后 试验中的医学监护 结果处理方法 二、口服药物的吸收 组成:类脂质、蛋白质、少量多糖 生物膜的结构 特性:半透膜特性、流动性 结构:对称膜 转运机制 特点 举例 被动扩散 高浓度区向低浓度区转运，不需要载体，不需要能量，无饱和现象和竞争抑制现大多数药物以这种方式吸收 象，无部位特异性 主动转运 逆浓度梯度转运、消耗能量、吸收速度与载体数量有关、有饱和现象、有竞争抑K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维 药物通过生物膜的转运机制 制现象、受代谢抑制剂的影响、有结构特异性、有部位特异性 生素、有机酸、有机碱等弱离子电解质 促进扩散 需要载体、高浓度向低浓度转运、有饱和现象、可被结构类似物质竞争抑制、不单糖类、氨基酸等高度极性物质 消耗能量、转运速率大大超过被动扩散 胞饮作用 生物膜具有一定流动性 蛋白质、多肽 胃:吸收机制是被动扩散为主 十二指肠 小肠 空肠 吸收机制是被动扩散为主 药物在胃肠道的吸收 回肠 盲肠 大肠 结肠 吸收机制是被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用 直肠 胃肠液成分与性质对吸收的影响 胃排空对吸收的影响 生理因素 蠕动对吸收的影响 循环系统对吸收的影响 食物对吸收的影响 影响药物在胃肠道吸收的因素 药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响 药物的溶出速度对吸收的影响 剂型因素 药物在胃肠道中的稳定性对药物吸收的影响 药物的具体剂型、给药途径对吸收的影响:水溶液,混悬液,散剂,胶囊剂,片剂,包衣片剂 三、非口服药物的吸收 1.注射部位吸收 除血管内给药没有吸收过程外，其他途径如皮下注射、肌内注射、腹腔注射都有吸收过程。 扩散 脂溶性药物扩散后通过毛细血管内皮吸收 转运方式 滤过 水溶性药物主要通过毛细血管壁上的细孔进入血管 皮内:吸收差，只适用于诊断与过敏试验 皮下与皮内注射:由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。 皮下:需延长药物作用时间时可采取皮下注射 动脉内给药:可使药物靶向特殊组织或器官 给药部位与吸收的关系 腹腔内注射:药物经门静脉进入肝脏，可能影响药物的生物利用度 鞘内注射:克服血-脑脊液屏障，使药物向脑内分布 被动扩散和注射部位的血流 血流量大小及吸收速度:三角肌,大腿外侧肌,臀大肌 淋巴流速影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收 影响因素 局部热敷、运动等可使血流加快，促进药物的吸收 分子量小的主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收 药物从注射液中的释放速度是药物吸收的限速因素:水溶液,水混悬液,O/W乳剂,W/O乳剂,油混悬液 2.肺部吸收 肺泡呈薄膜束状，药物吸收后直接进入血液循环，不受肝脏首过效应影响 呼吸道吸收主要是被动扩散过程 脂溶性药物较易吸收，水溶性药物吸收较慢，分子量小于1000的药物吸收快，大分子药物吸收相对较慢 气雾剂或吸入剂给药时，药物粒径大小影响药物到达的部位。大于10μm的粒子沉积于气管中，2~10μm的粒子到达支气管与细支气管，2~3μm的粒子可达到肺部 3.鼻粘膜吸收 鼻粘膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径 鼻粘膜内的丰富血管和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收 可避开肝脏的首过效应、消化酶的代谢和药物在胃肠中的降解 优点 吸收程度和速度有时可以与静脉注射相当 鼻腔内给药方便易行 主要吸收部位:鼻中隔和鼻甲粘膜表面分布的一层纤毛的柱状上皮细胞，黏膜上水性孔道分布丰富，药物渗透性高，吸收快 鼻腔的特殊构造使较大粒子即使进入鼻腔主要区域，也可能被纤毛系统导向鼻腔后部，而进入鼻部，不能经鼻粘膜吸收。 4.口腔黏膜吸收 颊粘膜和舌下黏膜的上皮均未角质化，有利于药物的全身吸收 渗透性顺序:舌下粘膜,颊粘膜,牙龈、硬腭粘膜 特点:避免肝脏首过效应、不受胃肠道pH和酶系统的破坏 主要缺点:易受唾液冲洗作用的影响，保留时间短 药物需溶出速度快、剂量小、作用强 可绕过肝脏的首过效应 5.阴道黏膜吸收 吸收较慢，时滞较长，一般药物很难从阴道发挥全身作用，但激素类药物能有效通过阴道黏膜吸收 6.皮肤吸收 表皮—角质层对于皮肤吸收极为重要，是药物吸收的主要屏障 皮肤构成 真皮 真皮层分布着丰富的毛细血管，以及神经、淋巴管和皮脂腺;皮下组织有血管及汗腺;真皮和皮下组织对药物穿脱的阻力很小 皮下组织 经完整皮肤吸收 吸收途径 经细胞间隙途径 经附属器途径吸收:汗腺、毛孔、皮脂腺 药物性质 基质性质 影响因素 透皮吸收促进教 皮肤状况 7.眼吸收 角膜:经前房到达虹膜和睫状肌 吸收途径 结膜:经巩膜转运至眼球后部 四、药物的分布 1.概述 组织分布与药效:药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力以及药物的理化性质。 组织分布于化学结构 组织分布于蓄积:当药物对某一些组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物的贮库。此时常可以看到药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。 指假定药物在充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。单位是L或L/kg 表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义 表观分布容积 组织中药物浓度与血液中的药物浓度几乎相等:安替比林 分布情况 组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低:水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物 组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度 体内循环与血管通透性的影响:主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性 药物与血浆蛋白结合的能力:清蛋白、酸性糖蛋白、脂蛋白 2.影响分布的因素 药物的理化性质与透过生物膜的能力 药物与组织的亲和力 药物相互作用对分布的影响 血-脑脊液屏障:保护中枢神经系统，使其有更稳定的化学环境 3.脑内分布 药物向脑内转运以被动扩散为主，弱碱性药物已通过血-脑脊液屏障 4.胎儿内分布:转运机制包括被动转运和主动转运，非解离型药物脂溶性越大，越易通过。 五、药物代谢 定义:药物被机体吸收后，在体内各种酶、肠道菌丛以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变。 使药物失去活性 1.概述 使药物降低活性 意义 使药物活性增强 使药理作用激活 产生毒性代谢物 2.药物代谢的反应类型和途径 概念 反应 结果 第?相反应 导入功能基反应，是母体药物分子通过氧化、氧化、还原、水解 使药物极性增大，水溶性增大，利于排泄 还原、水解等途径引入极性基团的过程 第?相反应 母体药物中的极性基团或第?相反应中生成的葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、氨基酸结合、形成水溶性更大、极性更大、药理活性通常 极性基团与正常体内的某些成分发生结合 甲基化、乙酰化 降低的化合物，更利于排泄 3.药物代谢反应的部位和药物代谢酶 微粒体:第?相反应和第?相反应中的葡萄糖醛酸结合、甲基化等反应 肝脏:药物代谢的最主要器官，以氧化反应为主。 线粒体:脱氨基氧化、氨基酸结合等反应 消化道:肝外代谢最主要的部位，尤其是小肠 溶酶体:水解 肺 皮肤 代谢部位 脑 肾脏 鼻粘膜 微粒体药物代谢酶系(细胞色素P450、NADPH) 药物代谢酶 非微粒体酶系 首过效应 给药途径 给药剂量和剂型 4.影响药物代谢的因素 酶抑或酶促作用 合并用药 生理因素(性别、年龄、种族、个体、疾病、饮食等差别) 六、药物的排泄 肾脏是人体排泄药物及其代谢物的最重要的器官。 肾小体 结构:肾脏最小的单位是肾单位 肾的结构与功能 肾小管 功能:将废物或毒性的代谢物等排出体外，调节体内电解质和水的排泄，维持体内必需物质的存在，平衡渗透压 肾小球滤过:滤过方式为膜孔扩散，滤过率较高。药物若与血浆蛋白结合，则不能滤过。 药物的肾排泄 药物肾排泄的机制 肾小管分泌:主动转运过程 肾小管重吸收:被动扩散方式进行 药物的血浆蛋白结合 尿液的pH和尿量 影响药物肾排泄的因素 合并用药 药物代谢 肾脏疾病 当药物分子上存在极性强的基团时，胆汁排泄量就较多。 胆汁流量 胆汁排泄 影响胆汁排泄的因素 化合物的理化性质 生理因素 肝肠循环:在胆汁中排泄的药物或代谢物，在小肠中转运期间重吸收，经门静脉返回肝脏的现象。 其他排泄途径:唾液排泄、乳汁排泄、汗液排泄、肺排泄等