苯磺酸氨氯地平.doc

苯磺酸氨氯地平.doc 【药物名称】 中文通用名称:苯磺酸氨氯地平 英文通用名称:Amlodipine Besilate 其它名称:阿洛地平、阿莫洛地平、阿姆乐地平、安洛地平、安内真、氨氯地平、苯磺安洛地平、二氢吡啶、二氢吡啶苯磺酸盐、二氢吡啶磺酸盐、兰迪、络活喜、络可顺、美喜宁、平能、施慧达、压氏达、亚斯克平、Amlodipine、Amlodipine Besylate、Amlodipinum、Amlodopine Besylate、Istin、Norvasc、Norvase 【临床应用】 1.用于高血压。 2.用于慢性稳定型心绞痛或血管痉挛性心绞痛。 【药理】 1.药效学 本药为二氢吡啶类钙通道阻滞药，结构与硝苯地平相似，药理学效应也相似。在生理性pH值下呈离子状态，在pH值较低(如缺血)时，与钙离子通道受体紧密结合。本药能优先阻断去极化细胞的钙通道。此外，有研究提示本药可能还具有双受体结合特性。 本药对周围血循环作用突出，对血管的选择性强，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。在体内有较弱的负性肌力作用，对人体窦房结和房室结无影响。 本药缓解心绞痛的作用机制尚未完全明确，但可通过以下途径减轻心肌缺血:(1)扩张周围小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而减少心肌耗能和氧需求。(2)扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，增加冠脉痉挛(变异型心绞痛)患者的心肌供氧。 2.药动学 本药在胃肠道吸收缓慢但近乎完全，吸收不受进食的影响。治疗高血压时，口服起效时间为24-96小时。治疗第4日可观察到舒张压明显改变，治疗第7日可观察到收缩压明显改变。治疗性血药浓度为5-15ng/ml，血药浓度达峰时间为6-12小时，连续给药7-8日后血药浓度达稳态。曲线下面积(AUC)为123-238(mg?h)/ml，老年患者由于清除下降和(或)生物利用度增加，与年轻人相比，AUC增加约40%-60%。多次服药作用持续时间为24-48小时。血药浓度谷峰比为0.67。 本药的绝对生物利用度约为64%-80%。在组织中分布广泛。与其它二氢吡啶类钙通道阻滞药不同，本药与离体血管及心肌组织的结合与分离均非常缓慢。蛋白结合率为97.5%。分布容积为21L/kg(分布容积大，提示具有高度的组织亲合力)。老年人与年轻人的分布容积相似。 本药在肝脏代谢，其氧化速度较慢。代谢产物为嘧啶衍生物，无明显药理活性。10%的原药和60%的代谢物经肾脏排泄，20%-25%经粪便排泄。尚不清楚是否经乳汁分泌。总体清除率为25L/h或7ml/(min?kg)，老年人为19L/h。母体药物清除半衰期为35-50小时，健康志愿者为35小时，老年患者为65小时，高血压患 者为48小时，肝功能不全者为60小时，肾功能不全者无明显改变。本药不能经血液透析清除。 【注意事项】 1.禁忌症 (1)对本药过敏者、对其它钙通道阻滞药过敏者(国外资料)。(2)严重低血压患者。(3)主动脉狭窄者。(4)肝功能不全者。 2.慎用 充血性心力衰竭患者(特别是与β-肾上腺素受体阻断药合用时)(国外资料)。 3.药物对儿童的影响 本药在儿童中使用的安全性尚未确定。 4.药物对老人的影响 在老年患者中，本药的血药浓度达峰时间无显著改变，但AUC增加、消除半衰期延长，消除率有下降趋势。有报道老年患者对本药同样有良好的耐受性。对于昼夜血压变异大(大于20%)，动态血压呈长勺形的老年高血压患者，使用本药是安全的。24小时动态血压监测显示，本药不会引起夜间血压进一步降低，也不会增加患者发生隐匿性脑血管疾病的危险性。 5.药物对妊娠的影响 动物试验中给药10mg/kg，宫内死亡增加5倍，而同窝崽数明显减少达50%，并可延缓动物产程。对孕妇用药尚缺乏相应的研究资料，孕妇使用应权衡利弊。美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。 6.药物对哺乳的影响 尚不明确本药是否可经乳汁分泌，哺乳期妇女用药应停止哺乳。 【不良反应】 1.全身反应 临床试验中常见疲劳。临床应用中较少见虚弱无力、背痛、全身不适、体重增加或减少。另可见胸痛，但与使用本药的因果关系尚不明确。 2.精神神经系统 临床试验中常见嗜睡、眩晕、头痛。临床应用中较少见肌张力高、感觉减退或感觉异常、周围神经疾病、震颤、失眠。 3.血液 临床应用中较少见紫癜(血小板减少性紫癜)、白细胞减少。 4.心血管系统 临床试验中常见心悸。临床应用中较少见低血压、晕厥、血管炎、血管源性水肿、心绞痛。另可见心肌梗死、心律失常(包括心动过缓、室性心动过速和房颤)，但与使用本药的因果关系尚不明确。 5.呼吸系统 临床应用中较少见咳嗽、呼吸困难、鼻炎。 6.消化系统 临床试验中常见腹痛、恶心。临床应用中较少见排便习惯改变、消化不良(包括胃炎)、牙龈增生、胰腺炎、呕吐。极罕见肝炎、黄疸、氨基转移酶升高。 7.代谢/内分泌系统 临床应用中较少见高血糖、乳腺增生。 8.泌尿生殖系统 临床应用中较少见尿频、排尿困难、遗尿、阳萎。 9.肌肉骨骼系统 临床应用中较少见关节痛、肌肉痉挛性疼痛、肌痛。 10.皮肤 临床应用中较少见脱发、皮肤变色、荨麻疹。罕见瘙痒症、皮疹、多形性红斑。 11.其它 临床应用中较少见视力障碍、味觉倒错、耳鸣、口干、出汗增加。 [国外不良反应参考] 1.血液 常规剂量下偶可引起血小板减少性紫癜或非血小板减少性紫癜。过量可引起粒细胞减少和血小板减少。其它尚可出现贫血、嗜酸粒细胞增多和血小板增多。血液系统不良反应通常无临床意义。 2.心血管系统 (1)可产生明显外周反应，如踝部水肿、潮红、反射性心动过速，与剂量有关，通常继续用药可自行消失。(2)常见周围水肿，在女性或65岁以上患者中更多见。绝大多数为轻至中度，因水肿停药的患者不到1%。其原因并非水钠潴留(因为患者体重无增加)，可能是周围动脉局部血管扩张所致。(3)其它还可引起心动过缓、胸痛、外周缺血、昏厥、直立性低血压。罕见心力衰竭和心律失常。(4)可引起心悸，发生率随剂量增大而增加:如一日2.5mg，发生率低于1%;一日10mg，发生率可高达4.5%。女性比男性发生率高，分别为3.3%与1.4%。(5)本药对窦房结、房室结传导及A-H间期、H-V间期无影响，但也有引起PR间期延长或束支阻断的报道。可见心绞痛加重，但未发现对心电图有影响。在CAPE(Circadian Antiischemia Program in Europe)研究中未发现本药对慢性症状性冠状动脉疾病患者有致心律失常作用。 3.精神神经系统 常见头痛。部分患者可出现头昏眼花，其发生率与用量有关:口服剂量为一日2.5mg时发生率为1.1%，而一日10mg时发生率为3.4%。少数患者可出现疲乏，也可引起嗜睡，女性发生率略高于男性。偶见震颤、眩晕、神经质、失眠、抑郁、焦虑、人格解体。罕见共济失调、情感淡漠、健忘和情绪激动。 4.代谢/内分泌系统 有引起男子乳腺发育的报道。少引起血电解质或脂质水平的改变，对正常人或糖尿病患者的胰岛素敏感性和血糖控制无影响。研究表明，本药治疗重度高血压或高血压合并糖尿病时，对血液生化及血清去甲肾上腺素水平无明显的影响。 5.胃肠道 常见畏食、恶心、便秘、腹痛，发生率低于2%。老年患者更易出现便秘。有引起麻痹性肠梗阻的报道。也可引起齿龈增生，多见于50岁以上患者，通常在治疗1-9个月内出现，停药1-21周后可获改善。偶见消化不良、吞咽困难、呕吐、胃胀气和腹泻。罕见胃炎、可逆性味觉障碍、食欲增加、稀便。 6.泌尿生殖系统 可引起多尿、尿频、夜尿和遗尿，均不常见，极少数严重者可致停药。还可引起性欲下降，长期服药的男性患者发生率为1%-2%。有引起急性间质性肾炎的报道。 7.肝脏 可引起丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶和血清胆红素一过性升高，常见于治疗后2-3周，通常不致停药。有引起胆汁淤积性黄疸的报道。 8.眼 偶见视力异常、眼痛、结膜炎、复视。罕见眼干或眼调节紊乱。 9.呼吸系统 可引起呼吸困难和鼻出血。罕见咳嗽和鼻炎。 10.皮肤 可引起面色潮红(女性为男性的3倍)，发生率随用量增加。罕见皮肤脱色、荨麻疹、皮炎、皮肤干燥、脱发或皮肤湿冷。也可引起无明显皮肤病损的瘙痒。有引起史-约综合征、多形性红斑和剥脱性皮炎的报道。 11.肌肉骨骼系统 可引起不同部位的肌肉疼痛和抽搐。偶有报道老年患者可出现手足搐搦。偶见关节痛、痉挛、肌痛和关节病。罕见肌肉软弱、颤搐和张力下降。 12.其它 偶出现耳鸣。 【药物相互作用】 ?药物-药物相互作用 1.与胺碘酮合用，可进一步抑制窦性心律或加重房室传导阻滞。病窦综合征以及不完全性房室传导阻断患者应避免两药合用。 2.与硝酸甘油、长效硝酸酯类药合用可增强抗心绞痛作用。虽无反跳现象报道，但停药应逐渐减量。 3.氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、沙奎那韦、地拉费定可抑制细胞色素P450 3A，使本药代谢减少，血药浓度升高，毒性增强。 /达福普汀可抑制本药经细胞色素P450 3A4介导的代谢，增强本药毒4.奎奴普汀 性，必要时应减少用量。 5.磺吡酮可增加本药蛋白结合率，引起血药浓度变化。 6.钙通道阻滞药可增强丁咯地尔的降血压效应，本药与丁咯地尔合用时应注意。 7.本药可升高环孢素的血药浓度，导致环孢素毒性增加(如出现肾衰竭、胆汁淤积和麻痹)。合用时应监测环孢素的血药浓度，调整用量。 8.拟交感胺类药可减弱本药的降压作用。 9.利福平可诱导某些钙通道阻滞药的代谢，目前尚无与本药发生相互作用的报道，但如合用，本药的疗效可能会下降。 10.麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，对正常个体血压的影响不确定，可降低抗高血压药的疗效。使用本药的高血压患者应避免服用含麻黄的制剂。 11.萘夫西林可诱导细胞色素P450 3A酶系统，降低本药疗效。 12.与非甾体类抗炎药、口服抗凝血药合用，有增加胃肠道出血的可能。非甾体类抗炎药(尤其是吲哚美辛)可减弱本药的降压作用，可能是由于抑制前列腺素合成和(或)引起水、钠潴留。 13.本药与β-肾上腺素受体阻断药合用可能导致严重低血压或心动过缓，在左室功能下降、心律失常或主动脉狭窄的患者中更明显。但需要时可以合用，合用时应仔细监测心脏功能(尤其是对有潜在心力衰竭的患者)。此外，因本药对β-肾上腺素受体阻断药骤然停药引起的撤药反跳现象无保护作用，停用β-肾上腺素受体阻断药时应缓慢。 14.与锂剂合用，可引起神经中毒，出现恶心、呕吐、腹泻、共济失调、震颤和(或)麻木，须注意。 15.与雌激素合用可增加液体潴留而升高血压。 16.西咪替丁、西地那非、铝或镁抗酸药对本药的药动学无影响。 17.本药对地高辛的肾脏清除和血药浓度无明显影响。 18.本药对环孢菌素、阿托伐他汀的药动学无明显影响。 19.本药不影响苯妥英钠的血浆蛋白结合率。 ?药物-酒精/尼古丁相互作用 服药时饮酒，对酒精的药动学无明显影响。 ?药物-食物相互作用 1.同时饮用葡萄柚汁对本药的药动学无明显影响。但有国外资料认为，葡萄柚汁可增加本药的血药浓度，不推荐同服。 2.橙汁的营养成分与葡萄柚汁基本相同，但对本药的代谢无影响，可以同服。 【给药说明】 1.本药可单独使用或与其它抗高血压药(如β-肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制药、噻嗪类利尿药、硝酸酯类药)、其它抗心绞痛药合用。 2.外科手术前无须停药。 3.服药后如出现持续性皮肤反应，应停药。 4.药物过量的表现:过量可引起显著而持久的周围血管扩张，导致严重低血压、反射性心动过速、致命性休克。也可出现心动过缓、?或?度房室传导阻滞、心脏停搏。 洗胃。(2)立即进行心脏、呼吸监护，频繁测量血压。(3)5.药物过量的处理:(1) 如出现低血压，应抬高四肢，补液。(4)如对上述保守治疗仍无反应，在无禁忌症的情况下，可以给予血管收缩药(如去氧肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素)，并密切监测循环血容量和尿量。(5)静脉给予葡萄糖酸钙可能有助于逆转钙通道阻断。(6)如出现心动过缓，应给予阿托品、异丙肾上腺素及氯化钙，如有适应症应安置心脏起搏器。(7)由于本药与血浆蛋白高度结合，因此血液透析不能奏效。 【用法与用量】 成人 ?常规剂量 ?口服给药 1.高血压:通常起始剂量为一次5mg，一日1次。最大剂量不超过一次10mg，一日1次。剂量可根据个体情况进行调整，除非临床有保障，调整期应不短于7-14日，以便能充分评估患者对该剂量的反应。 2.心绞痛:推荐剂量为一次5-10mg，一日1次。 ?肝功能不全时剂量 治疗高血压的起始剂量为一次2.5mg，一日1次。治疗心绞痛时也需减量。 ?老年人剂量 同肝功能不全时剂量。 ?其它疾病时剂量 对瘦弱者、合用其它抗高血压药者，起始剂量应为一次2.5mg，一日1次。 [国外用法用量参考] 成人 ?常规剂量 ?口服给药 1.心绞痛:治疗慢性稳定型心绞痛或血管痉挛性心绞痛，一次5-10mg，一日1次。对于提高稳定型心绞痛患者的体力活动持续时间，一日10mg比一日5mg更有效。 2.高血压:治疗轻至中度高血压，有效剂量为一次2.5-10mg，一日1次。大多数患者需要一日5mg以上。建议在7-14日内逐渐调整剂量。本药最大降压效应出现在用药4周后。 3.充血性心力衰竭:在一项研究中，对缺血性和非缺血性心肌病患者，本药的初始剂量为一日5mg，2周后逐渐增至一日10mg。 4.周围血管疾病:用于改善雷诺病的症状，一次10mg，一日1次。 5.心肌缺血:作为β-肾上腺素受体阻断药的辅助药，治疗隐匿性心肌缺血，一次10mg，一日1次，可能有益。 ?肾功能不全时剂量 可以采用常规剂量。 ?肝功能不全时剂量 治疗高血压，起始剂量为2.5mg;治疗心绞痛，起始剂量为5mg。 ?老年人剂量 ;治疗心绞痛，起始剂量为5mg。单用本药一日治疗高血压，起始剂量为2.5mg 5-10mg，可使75%的65岁以上患者血压恢复正常。 ?透析时剂量 目前的研究显示，血液透析患者的药动学无明显改变，使用本药不必调整用量。持续腹膜透析患者不必调整用量。 儿童 ?常规剂量 ?口服给药 治疗高血压，初始剂量为一次0.1mg/kg，一日1-2次。常用剂量为一次0.1-0.3mg/kg，一日1-2次。最大剂量为一日0.6mg/kg(最多20mg)。应每隔5-7日调整剂量。如有必要，婴幼儿应使用临时配制的口服悬液。维持血压控制，需一日给药2次。 【制剂与规格】 苯磺酸氨氯地平片 (1)2.5mg。(2)5mg。(3)10mg。 贮法:30?以下，避光密封保存。 5mg(以氨氯地平计)。 苯磺酸氨氯地平胶囊 贮法:遮光、密封保存。