【doc】国产与进口鲑鱼降钙素鼻喷剂质量比较

【doc】国产与进口鲑鱼降钙素鼻喷剂质量比较 国产与进口鲑鱼降钙素鼻喷剂质量比较 m5@第2朋上市药品评价誊?掌鬻 ClinicalMedicationJournal 文章编号:1672—3384(20071—02—0038—04 国产与进口鲑鱼降钙素鼻喷剂质量比较 【作者】 【中图分类号】 任晓蕾于芝颖李玉珍 北京大学人民医院(北京]OOO44) R917【文献标识码】A 骨质疏松症(0steoporosis)是指单位体积内骨 量减少.骨结构改变.导致骨脆性增加甚至骨折 临床表现为骨密度(BMD)降低.骨皮质变薄.髓 腔增宽.骨小梁变少,易于折断骨质疏松症可分 为原发性和继发性两种前者指老年性及绝经后骨 质疏松症.后者与多种因素有关.例如内分泌紊 乱,营养缺乏,药物应用,肝肾疾病,酒精中毒 等.流行病学调查显示,该病在亚洲和拉丁美洲的 发病率最高60岁以上的白人妇女中骨质疏松症患 病率为25%,5O%.随着中国社会经济的发展.老 龄化也成为中国社会的主要问题我国60岁以上 的老年人已达l亿多.初步估计约有3000万人患 有骨质疏松症.因此骨质疏松症已成为威胁老年人 健康的一大疾病骨质疏松的治疗包括药物治疗和 非药物治疗两部分.非药物治疗措施包括:运动, 饮食(摄人钙和维生素D),提高饮用水中氟含量, 不嗜酒,戒烟,避免咖啡和食盐过量治疗药物有 两大类:一类是抑制骨吸收.如雌激素,雷洛昔 芬,降钙素,二膦酸盐:另一类是骨形成促进剂. 如氟化物,钙制剂,维生素D及其衍生物. 降钙素(calcitonin.CT)鼻喷剂或非胃肠道制 剂是治疗椎骨骨折所致疼痛的一线药物:长期以 来临床常用的降钙素鼻喷剂主要是进口品种.近年 来市场上也有国产鼻喷剂供应本实验从药剂学的 角度.比较国产鲑鱼降钙素鼻喷剂与进口鼻喷剂的 质量和稳定性 1仪器与药品 1.1仪器 高效液相色谱仪『P680ALPG二元泵.CM一 ? 38? PCS一2(basics/wwithLCcontroI+TB)控制软件系 统,UV—VISspectrophotometerUVD170S四通道紫 外检测器Dionex,德国],色谱柱(Kromasil—CI8' 柱长250mmx4.6mm,51xm),恒温培养箱(MB一 160B,上海福玛公司),酸度仪(HANNAPH201, Hungary). 1-2药品 鲑鱼降钙素对照品(1ot122k49533,purity 100%,peptide84%,501xg,Sigma),鲑鱼降钙素 鼻喷剂(进口,批号:H4021,H4045,H5003A). 鲑鱼降钙素鼻喷剂(国产,批号:030903, 040902,050101).甲醇,乙腈均为色谱纯,水为 高纯水.四甲基氢氧化铵及其他试剂均为分析纯 2实验方法与结果 2.1国产和进口鼻喷剂质量比较 2.1.1酸度取本品2mL.依法测定(中国药典 2005年版二部附录?H),pH值应为3.5,4.5. 2.1.2总装量取供试品5瓶.按照最低装量检查 法(中国药典2005年版二部附录XF)中重量法检 查.应符合规定. 2.1-3每瓶总揿次及每揿喷射量取供试品3瓶. 除去胶盖.精密称重.每喷射一次.擦净,再次精 密称重.用减重法测定每揿喷量.每瓶总揿次不得 少于标示总揿次每揿喷射量应为标示量的80%, 120%. 2.1.4含量测定色谱条件按照高效液相色谱 法(中国药典2005年版二部附录IL)测定.流动 相A:以0.181%W/V四甲基氢氧化铵.乙腈(100: 150),用磷酸调节pH值至2.5;流动相B:以 羹上市药品评价 ClinicaIMedicationJourna1 0.181%W/V无水四甲基氢氧化铵.乙腈(450:50). 用磷酸调节pH值至2.5;按表1梯度程序检测;流 速为1.0mL/min;柱温为40%;检测波长为220nm. 理论塔板数按鲑鱼降钙素峰计算应不低于5000. 表1高效液相色谱法检测梯度 线性范围:取每lmL含鲑鱼降钙素4.0,8.0, 12.0,16.0,20.0p,g的标准品溶液,分别取2001xL 注入高效液相色谱仪,记录图谱.测定其峰面积, 并以峰面积对进样量进行回归.在4.0,20.01J,g/mL 范围内.鲑鱼降钙素进样量与峰面积呈良好线性关 系.回归方程为:C=1.27A一1.57.r=0.9997 精密度实验:取9.181J,g/mL的标准品溶液 2001xL,注入高效液相色谱仪,重复进样6次, RSD为1.55%.实验结果表明精密度良好. 测定:配制标准品溶液,按标示肽含量计, 取鲑鱼降钙素标准品,加入盐酸溶液(pH=3.7), 稀释成每lmL含101xg的溶液,摇匀备用.配制 供试品溶液.精密吸取鲑鱼降钙素喷鼻剂样品一 定量(国产药0.2mL,进口药0.1mL),加稀释溶 媒定容至5mL容量瓶中.摇匀备用照上述色谱 条件,精密吸取本品与标准品溶液各200IxL.注 入色谱仪.记录色谱图.按外标法以峰面积计算, 即得 2.1.5有关物质按照含量测定项下方法取供试 品2001xL注入色谱仪,记录除主峰外杂峰面积. 若显杂峰.各杂峰面积之和不得超过主峰面积的 5%: 2.1.6每揿主药含量含量测定项下测得的样品浓 度与每揿平均喷量的乘积则为每揿主药含量每揿 主药含量应为标示量的90%,115% 2.240?加速试验 取实验和对照鲑鱼降钙素鼻喷剂各3个批号. 每个批号各9支.于40?恒温箱中放置.分别于第 0,5,10d取样,参照各项下条件测定pH值,有 ? 39? 关物质,含量,每瓶总揿次及每揿喷射量 2.3模拟运输及使用条件下鲑鱼降钙素鼻喷剂的稳 定性实验 2.3.1色谱条件流动相A:以0.402%W/V四甲 基氢氧化铵一乙腈(9:1)用磷酸调节pH值至2.5. 流动相B:以0.363%W/V四甲基氢氧化铵一乙腈 (2:3)用磷酸调节pH值至2.5. 检测波长220nm.梯度洗脱程序见表2: 表2稳定性实验梯度洗脱程序 线性范围:取含鲑鱼降钙素5.0,10.0,15.0, 20.0,25.01xg/mL的标准品溶液,分别取2001xL注 入高效液相色谱仪,记录图谱,测定其峰面积.并 以峰面积值为横坐标,进样浓度(Ixg/mL)为纵坐 标进行回归分析,得标准曲线方程:C=0.6714A+ 0.9651,r=0.9996.以上结果表明,在5,250.r4mL 范围内鲑鱼降钙素峰面积值与浓度有良好的线性关 系. 精密度实验:取10.51xg/mL的标准品溶液 2001xL注入高效液相色谱仪,重复进样6次.测得 RSD为0.89%.符合定量测定 2.3.2降钙素C和其他杂质采用2.3.1项下色谱 条件,进样量2001xL.降钙素C峰为溶剂峰与主峰 问的最大峰.与主峰相对保留时间为0.5,0.8.与鲑 鱼降钙素峰的分离度应大于3.0采用面积归一化 方法定量 2.3-3试验过程取国产和进口鲑鱼降钙素鼻喷剂 样品各1批.国产鼻喷剂12支.进口鼻喷剂9支. 放置于25?.相对湿度60%恒温箱中3d(取样点 1),取出后于5?冰箱中冷藏2星期.取出样品. 进口药品再于25?恒温箱中放置2星期.国产药品 放置4星期(取样点2).在取样点1和取样点2分 别取样.参照各项下条件,测定含量,有关物质和 pH值.另外于40%,60%,相对湿度60%条件下 开始重复以上实验过程. 2_4酸度,装量,每瓶总揿次及每揿喷射量 取3个批号的国产药品和2个批号的进口药品 各3瓶(总装量检查实验取样为5瓶),按照2.1, 2.2项下内容测定样品酸度,总装量,每瓶总揿次 及每揿喷射量.实验数据见表3.国产药与进口药 DH值,总揿次,每揿喷射量,总装量均符合规定. 但是国产鼻喷剂3批药品每瓶有效喷量分别为 (703.2_+15.5),(681.9+_16.3),(710.6+_16.0)I.zg, 5.9),(484.5?11.2)I.zg含 比进口鼻喷剂(476.2? 量高40% 2.540c【=加速实验 上市药品评价 ClinicaIMedicationdoumal 国产与进口药品40c【=.10d加速实验结果见表 4.10d加速实验后,国产与进口鼻喷剂的pH和鲑 鱼降钙素含量都没有显着变化(P>0.05).不同批 号药品之问有关物质含量相差较大.但是均符合质 量标准规定 2.6在模拟运输及使用条件下鲑鱼降钙素鼻喷剂的 稳定性实验 在模拟运输及使用条件下鲑鱼降钙素鼻喷剂的 DH,降钙素,降钙素C含量见表5.由表5可见, 进口药和国产药经过不同起始温度的储存后,pH 值没有发生显着变化(P>0.05).国产与进口鲑鱼 表3国产与进口鲑鱼降钙素鼻喷剂酸度,总装量,每瓶总揿次及每揿喷射量比较 (n=3)蜘 批号pH()含量(%)有关物质(%)() 0d5d10d5d10d0d5d10d 温度pH降钙素含量(%)降钙素C含量(%) 0d3d3d+储存期3d3d+储存期3d3d+储存期 国产药储存期为4周.进121药储存期为2周. ? 40? 上市药品评价 ClinicaIMedicationJournaI 降钙素鼻喷剂经过模拟运输和使用条件后.含量明 显下降,最终含量进口药大于95%.国产药接近 95%.降钙素C含量也符合规定 3讨论 3.1国产与进El鼻喷剂每瓶主药含量,每瓶总揿次 均符合规定(YBH05252003.鲑鱼降钙素鼻喷剂标 准,国家食品药品监督管理局).国产鼻喷剂的有 效喷量比进El鼻喷剂有效喷量高40%.按照产品价 格/单位有效剂量计算.国产药品比进口药品具有 较高的性能价格比 3.2经过4o?恒温加速实验.国产与进El鼻喷剂 含量变化不明显,有关物质变化不规律.两者均符 合质量标准规定.经过模拟运输及使用条件,国产 药和进El药两者含量均有所下降.提示产品在运输 过程中应该严格按照"冷藏链"的要求.保证药物 第5卷第2期 的储存条件,避免药效降低.另外.在药物使用过 程中,药师应该提醒患者,药物开始使用后.按照 药品说明中的条件储存和使用.国产药品在开始 使用后4星期内用完.进El药品应该在2星期内用 完.药品如果长时间打开而不使用.药效将会下 降.在药品说明书规定时间内使用可以保证有效剂 量 【参考文献】 [2] [3] 甄健存.骨质疏松症的药物治疗与评价.中国新药杂志. 1997,6(1):33 BrownJP,JosseRG,eta1.2002clinicalpracticeguidelinesfor thediagnosisandmanagementofosteopomsisinCanada.CMAJ, 2002.(Supp1.10):SI一$34 BritishPharmacopoeiacommission.Britishpharmacopoeia[S]. 2002Edition.London;thestationeryoffice.2002.2141 (上接第53页) [19]MarrKA,BalajeeSA,McLaughlinL,eta1.Detectionofgalac— tomannanantigenemiabyenzymeimmunoassayforthediagno— sisofinvasiveaspergillosis:variablesthataffectperformance.J InfectDis,2004,l90:64l一649 [20:KwakEJ,HusainS,ObmanA,eta1.Efficacyofgalactomannan antigeninthePlateliaAspergillusenzymeimmunoassayfordi— agnosisofinvasiveaspergillosisinlivertransplantrecipients.J ClinMicrobiol,2004,42:435—438 :21]RohrlichP,SarfatiJ,MarianiP,eta1.Prospectivesandwichen— z?Tne—linkedimmunosorbentassayforseFumgalactomannan: earlypredictivevalueandclinicaluseininvasiveaspergillosis. PediatrInfectDisJ,1996,15:232—237 :22]MaenensJ,VerhaegenJ,DemuynckH,eta1.Autopsy—con— trolledprospectiveevaluationofserialscreeningforcirculating galactomannanbyasandwichenzyme—linkedimmunosorbent assayforhematologicalpatientsatriskforinvasiveaspergillo— sis.JClinMicrobiol,1999,37:3223,3228 23MaertensJ,VerhaegenJ,LagrouK,eta1.Screeningforcircu— latinggalactomannanasanoninvasivediagnostictoolforinva— sireaspergillosisinprolongedneutropenicpatientsandstem celltransplantationrecipients:aprospectivevalidation.Blood, 2001.97:1604—1610 [24]PazosC,PontonJ,DelPalacioA.Contributionof(13)一 beta——D——glucanchromogenicassaytodiagnosisandtherapeutic monitoringofinvasiveaspergillosisinneutropenicadultpa— tients:acomparisonwithserialscreeningforcirculatinggalac— tomannan.JClinMicrobio1.2005,43:299—305 [25]RichardsonMD,KokkiMH.Newperspectivesinthediagnosisof systemicfungalinfections.AnnMed,1999,31(2):327 [26]Lass—FlorlC,GunsiliusE,GastlG,eta1.Clinicalevaluationof Aspergillus—PCRfordetectionofinvasiveaspergi【llosisinim— munosuppressedpatients.Mycoses,2005,48(Supp1.1): Sl2一Sl7 [27]KamiM,FukuiT,OgawaS,eta1.Useofreal—timePCRon bloodsamplesfordiagnosisofinvasiveaspergillosis.ClinInfect Dis,200l,33(9):l504一l5l2 [28]YamakamiY,HashimotoA,TokimatsuI,eta1.PCRdetectionof DNAspecificforaspergillusspeciesinseFnmofpatientswith invasiveaspergillosis.JClinMicrobiol,1996,34(10): 2464—2468 [29]中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准 与治疗原则(草案).中华内科杂志,2006,45(8):697— 700