脑弥漫性轴索损伤

脑弥漫性轴索损伤 随着经济建设、交通运输业的发展，近年我国颅脑外伤呈明显上升趋势。虽然近 20年来对颅脑损伤研究有了很大进展，诊断技术及治疗措施也在不断完善，但重型颅脑损伤的病死率仍未见明显下降。因此阐明重型颅脑损伤，特别是常见的弥漫性轴索损伤主要死亡原因及病理改变，将有助于提高颅脑损伤的诊治水平。闭合性颅脑损伤常被分为原发性与继发性两种，近十年来，又有将其分为局灶性和弥漫性脑损伤,1，2(diffuse and focal brain injuries，DBI and FBI)，并被愈来愈多的临床和病理学者所接受。前者包括脑挫裂伤、颅内血肿及由于脑疝或颅压高所引起的损害;后者包括以下4种基本类型的损伤 ? 弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury，DAI); ?弥漫性脑肿胀 (diffuse brain swelling，DBS);?弥漫性血管损伤 (diffuse vascular injury，DVI);?缺氧性脑损害 (hypoxia brain clamage，HBC)。有人认为DAI是一种原发性弥漫性脑损伤,3，4,，是目前最重要的脑外伤类型之一，是引起死亡、严重致残及植物生存的主要原因。在CT、MRI日臻完善的今天，局灶性脑损伤一般 较易诊断，但弥漫性脑损伤的类型诊断仍较困难，标准也尚未统一。因此，充分认识有关DAI的病理改变与临床的关系，不仅可以解释部分脑外伤患者的症状、体征及病程进展，也有助于提高颅脑损伤的诊治水平。 1 定义 DAI是一种闭合性、弥漫性颅脑损伤，乃常见的特殊类型。以往有不同的命名,5,:脑白质弥漫性损伤(diffuse degeneration of the cerebral white matter)，剪力性损伤(shearing injury )，即刻损伤的白质弥漫性损害(diffuse damage to white matter of immediate impact type)，弥漫性白质剪力性损伤( diffuse white matter shearing injury)，脑深部损伤 (inner cerebral trauma)。 2 历史回顾 1835年Game就提出:“组成脑组织的纤维非常娇嫩，头部受伤时容易断裂”。1942年和1945年物理学家Holbourn把物理学原理应用于脑损伤研究中，发现并提出了关于“脑剪应力伤”的概念，他认为头部在任何轴向突然旋转运动时，由于颅骨、脑膜、脑组织和脑脊液的质量不同，脑灰质和白质间的质量也有差别，因此其运动速度也不均等，使各种组织之间彼此相对移位，产生剪应力，而脑组织抗剪应力系数极低，这足以撕裂神经细胞轴索，甚至小血管。另外当头部沿某一方向旋转运动时，因脑对称部位的纤维在不同轴向上并非完全对称，故两侧 半球的损伤程度也不尽相同，随之产生偏心性或不对称性损伤。1956年Strich 报告5例严重闭合性脑外伤病人的尸检，患者伤后持续昏迷5,15个月，组织学检查发现大脑半球白质纤维减少和弥漫性退行性变，首次提出严重脑外伤后脑白质弥漫性退行性变，可能是受伤当时神经纤维遭受物理损伤所致。1961年Strich,4,再次对20例脑外伤致死病人进行了研究，认为发生在大脑半球和脑干白质的弥散病变，是在头部旋转加速运动时产生的剪应力使神经纤维断裂所致，其神经纤维剪应力伤是外伤性脑损害的一种原因。该研究成果为以后研究 DAI奠定了基础。等多数学者相继进行了广泛深入研究，一致认为因旋转暴力所产生的剪应力(Shear)是引起大脑白质弥散病变的原因。1982年被命名为DAI，并为国际学术界所公认。 3 病因机理 DAI是一种头部加速度运动引起的脑深部应变性损伤,6,。它主要是角加速度损伤，脑组织易受剪力作用发生应变，使神经轴索和血管折曲损伤。这种损伤好发于不同组织结构之间，如白质和灰质交界处，两大脑半球之间的胼胝体，以及大脑与小脑之间的脑干上端,3，6,。将DAI定为一种原发性脑损伤,3,6,， Adams和Gennerelli做出了突出贡献。Gennerelli等1982年成功地制做了DAI 动物模型，用45只猴在非打击性外力作用下分别沿矢状、斜向和冠状轴向以颈部为中心在11,22ms内做角加速度运动60弧度，造成外伤性昏迷，在伤后不同时间处死动物后做脑组织学检查，发现其病理改变与人类DAI现相同，并发现动物昏迷时间、DAI的程度及其预后均与运动方向有关;其中以冠状方向运动对脑损害最为严重。同时作者指出，在实验过程中动物始终无低氧血症，伤后 2h，即可有早期DAI病理改变。该实验DAI发生是旋转暴力所致，受伤的当时有一些轴索当即断裂，另一些轴索出现肿胀，肿胀的轴索内部发生离子浓度的变化最终使轴索受到损伤，这一过程大约需6,72h。1994年Marmarou成功建立 了闭合性弥漫性颅脑损伤模型。并指出加、减速伤也能造成弥漫性轴索损伤，并在文章中加以证实，为研究弥漫性轴索损伤提供了新的模型。 4 病理表现4(1 DAI的基本病变包括神经轴索的弥漫性损伤，胼胝体及上脑干背侧局灶性损伤，称之为DAI三联征,5，6,。前者需做组织学检查才能见到，后两者因有局灶性出血，在大体标本上即可发现。?胼胝体的局灶损伤。在脑冠状切面标本上，胼胝体的损伤常位于下方，向一侧偏，呈偏心性。损伤部通常有 2,3mm以内的出血点，前后延续数厘米。?一侧或两侧脑干上部 背外侧1,4的局灶性损伤，并常累及小脑上脚或大脑脚。?弥漫性轴索损伤， 只能在显微镜下看到主要受累区在海马、穹窿、内囊、脑室旁和小脑脚等部位。 根据患者存活时间的不同病理表现亦不同:?短期(几天)存活病人，在大脑半球、小脑和脑干的白质可见到大量的轴索收缩球(Axomal retraction ball，ARB )是诊断DAI的病理形态学依据。一般HE染色及银染即可看到,3,。?中期(几天至几周)存活病人用甲酚紫染色，在同一部位可见成簇的小胶质细胞(Microglia clusters),3，5,。?长期(几个月)存活病人用Marchi 制剂染色，在大脑半球，脑干和脊髓长传导束可见到神经纤维的非特异性退行性 变(Wallerian型),5,。并导致脑萎缩。关于ARB形成机理，过去认为是受伤导致轴索断裂，使在轴索内正常循环流动的轴浆在断裂处溢出积聚所致。近年来通过电镜检查，观察了神经轴索受损的早期趋势结构变化，认为轴索断裂处不是即刻的剪应力所造成的，而是伤后病理生理变化的结果。外伤后会导致轴索内的轴浆流动障碍，使轴索局部肿胀，呈远端轴索与神经胞体联系中断，并发生退变，但轴索的解剖形态早期可保存。随着轴索肿胀的加重，轴索断裂轴浆外溢，另外，由于外力致使轴索受到牵拉，轴索的钙通道受到破坏，通透性增加，致钙离子内流，使神经丝溶解或断裂，细胞结构崩解导致轴索肿胀，最终形成ARB。所以目前关于 ARB的形成机理主要有3种学说,7,:(1)经典学说:认为不同伤情颅脑外伤瞬时产生剪应力和张力撕断脑神经元，使神经元轴索回缩，轴浆聚积成球状，轴索反应性肿胀，形成轴索回缩球。但近十年来大量颅脑伤实验研究结果并不支持 经典学说，其主要证据包括:?实验性颅脑伤后立即做病理学检查未发现轴索撕裂和中断;?严重颅脑伤后数小时轴索回缩球形成时，轴索髓鞘通常保持完整;?颅脑伤后严重脑挫裂伤部位(最大剪应力和张力部位)，与轴索损伤部位不一致，提示颅脑伤时剪应力和张力不是造成弥漫性轴索损伤的根本原因。(2)沃勒变性(Waller’s degeneration)学说:颅脑外伤瞬时产生剪应力和张力会导致轴浆流动障碍，轴索局部肿胀。轴索局部肿胀的近端仍与神经元细胞保持整体联系，而其远端与神经元细胞体中断联系，发生沃勒变性;此时轴索髓鞘仍保持完整，随后轴索局部肿胀的远端与近端轴索及神经元细胞体分离;此时神经元细胞体内产生的轴浆成分流至轴索肿胀分离部位再返流至细胞体，从而进一步加重轴索局部肿胀，继而形成轴索回缩球。轴索回缩球形成 通常需要6,24h，伤情越重，轴索回缩球形成时间越短。 (3)钙离子学说:在正常生理情况下，神经细胞外钙离子不能通过轴索膜进入轴索轴内。颅脑外伤瞬时产生剪应力和张力会导致轴索膜牵拉使轴索膜通透性增加。细胞外钙离子流入轴索内，轴索内钙离子浓度明显升高，继而激活中性蛋白酶使核溶解、细胞结构崩解、轴索运转中断、轴索肿胀以及轴索回缩球形成。支持钙离子学说的主要依据:?脑外伤后轴索膜通透性增加，细胞外大分子物质如辣根过氧化物酶能透过轴索膜进入轴索内，细胞外钙离子更易通过轴索膜进入轴索内;?轴索损伤时钙离子能激活中性蛋白酶，造成神经核丝变性分解;?颅脑损伤后脑组织细胞外钙含量明显降低，细胞内含量明显升高;?中枢神经系统内直接注入钙离子完全可以解释颅脑伤后弥漫性轴索损伤的发病机理，如采用电铰超微结构检查，发现实验性脑外伤早期并无神经核丝分解现象。 4(2 Adams等,5,根据病理改变的严重程度把 DAI分为三级:?级:光镜下可查见大脑胼胝体、脑干等部位白质有弥漫性轴索损伤。?级:除有镜下弥漫性轴索损伤外，伴有胼胝体局灶性损伤。?级:除有镜下弥漫性轴索损伤外，伴有胼胝体和脑干的局灶性损伤。目前认为DAI是一种由轻到重，不同程度的连续性病理改变,2,。轻者为脑震荡，重者为脑干损伤，一般认为很难存在孤立的原发性脑干损伤，所谓的原发性脑干损伤，实质上是重型DAI。 5 临床表现 5(1 DAI患病率:由于诊断标准不一，患病率报道也不一致。在脑外伤死亡病人中 DAI占29,,43,，在重型脑损伤中占20,,8,。 5(2 受伤原因:大多数为交通肇事伤,1,3，5，8,因为其受伤机制更符合DAI的发生机理，这是最突出的临床特点，极少数为坠落伤，常是从几倍于身体的高处坠落所致, 5,。 5(3 意识状态,3，5，8,:伤后立即持续昏迷，可伴有去脑强直，或去皮层强直发作，恢复慢。少数患者有中间清醒期，可能与DAI的程度较轻有关，昏迷原因主要是大脑广泛性轴 索损害，使皮层与皮层下中枢失去联系。 5(4 瞳孔表现:34,,51,被诊断为DAI患者入院时有瞳孔改变，表现为一侧或双侧瞳孔散大，光反应消失，或同向凝视等。GCS评分低的患者常有瞳孔改变,8,。 5(5 定位体征:Barris,9,报告44(7,患者可出现程度不同的偏瘫，而CT却很少有相应部位局灶性改变，认为偏瘫的出现可能是运动传导途径产生了DAI。 5(6 颅内压(ICP):DAI患者虽然临床症状很严重，但有相当数量病人并无颅内压增高症。Graham,10,报告71例无颅内压增高的闭合性脑外伤患者尸检中发现DAI29例，占41,。 5(7 伴发症,3，5,:DAI可单独存在，也可合并其它类型脑损伤，包括脑挫裂伤、颅内血肿、颅骨折及蛛网膜下腔出血。但发生率与其它类型严重脑外伤患者相比较低。当其它类型外伤合并DAI时常使病情加重，恢复缓慢，预后不良。 6 临床诊断及分型 6(1 诊断:DAI是一种病理诊断，只能依靠组织学检查才能最后确定。在CT普遍应用以后，虽不能显示受伤轴索，但由于可能直接显示颅内小病灶，为 DAI的临床诊断提供了影像依据。Cordobes(1986),8,， Wedisberg(1989),11,等有动态性使用CT诊断DAI 的报道。 综合起来DAI的CT表现有以下几种:?大脑、胼胝体、脑干等部位白质有小的多发非占位性出血灶，直径,2cm;?蛛网膜下腔或脑室内出血;?第三脑室旁出血灶;?弥漫性脑肿胀;?病情严重，CT未见异常;?晚期患者显示脑室扩大及脑萎缩。 但CT的分辨率及扫描层厚度与 DAI的发现率有关。如CT的分辨率差，假阴性可达50 ,。另外通过研究，相当一部分DAI可能仍不能应用放射学进行诊断。MRI亦不能显示受伤轴索，但对识别轴索损伤区组织间隙内增多的液体敏感，因此能很好的显示非出血性损伤，MRI的诊断价值优于CT, 12,。 6(2 分型:Gennerelli等依DAI患者伤情严重程度分为轻、中、重三型。?轻型:昏迷6,12h不伴有脑干征;?中型:昏迷24h以上，不伴有持续脑干征，少数可伴有一过性去大脑 强直或去皮层强直发作;?重型:昏迷24h以上，伴有明显脑干受损征。Levi等根据入院时GCS评分和有无瞳孔改变把DAI分为?级。?级:GCS 11,15分;?级:GCS 6 ,10分;?级:GCS 3,5分;?级:GCS 3,5分，伴有瞳孔改变。 7 治疗 DAI是一种闭合性弥漫性脑损害。目前尚无特异性治疗，仍 以防治脑水肿降低颅内压，防止继发性损害等药物治疗为主。对病情恢复较慢，颅内高压症状和体征较明显，CT提示第三脑室和基底池严重受压或消失，中线结构移位的患者可采取手术治疗去骨瓣减压。手术效果取决于DAI的严重程度。目前，多项研究表明微血管障碍是加重DAI的重要因素，早期改善微循环，将会为DAI 的治疗提供新途径。 8 展望 为了更早期更准确地诊断DAI，弥补影像学及临床特征诊断DAI的不足，判断其预后，目前国内外已有学者采用检测血浆或脑脊液中的硷性髓鞘蛋白( MBP)水平对DAI进行评价，中枢神经系统轴索损伤为什么难以修复，至今尚无定论，但近年的实验研究在这方面有所突破。目前已发现中枢神经系统神经纤维鞘存在两种神经轴索生长抑制物质，分子量分别为35 000和250 000Dalton13,并被命名为神经轴索生长抑制物NI-35和NI-250。 它们仅存在于中枢神经系统中，外周神经系统不存在这两种神经轴索生长抑制物，这两种物质都具有极强的抑制神经轴索修复再生的效能。目前有两种途径能灭活这两种抑制物即:?X射线照射, 14,，?采用单克隆抗体中和NI-35与NI-250,15,使它们的活性消失。通过灭活中枢神经系统内神经轴索生长抑制物的深入研究，可望为今后临床治疗弥漫性轴索损伤提供新的措施.临床表现以原发性昏迷时间长、程度深为特点。少数病人合并其他脑外伤，如硬膜外、硬膜下小血肿，颅底骨折等。 由于DAI损害无法手术纠正和预防，临床救治比较困难，除积极进行综合治疗、 防止各种并发症、颅内压增高者可酌情行去骨瓣减压术，形成梗阻性脑积水可 行脑脊液分流术。 CT扫描虽不能直观反映出DAI的病理变化，但能根据早期的 CT表现作出诊断，以指导临床治疗。DAI CT表现可分为以下几种类型: (1)弥漫性脑肿胀。表现为广泛低密度区，无脑实质出血，少数合并蛛网膜下腔出血， 灰白质界限不清，严重者脑干、胼胝体亦呈低密度区，以双侧大脑半球居多。 (2)在脑实质内，胼胝体、脑干、基底节等有片状或点状出血灶，直径小到 2cm，无明显占位效应，但有不同程度的脑肿胀，此点可与脑内血肿相鉴别。可分为四种亚型:中心型:出血灶位于脑干、四叠体、基底节和内囊区域，病人病情较重，预后差。脑室型:出血部位在脑室系统，经积极抢救，预防和治疗脑积水，预后较好。周围型:出血灶在大脑半球白质内，发病率较多，治疗效果较其他类型好。 混合型:以上2种或2种以上情况皆有之，病情最重，预后差,6,。本组病人 54例有出血灶，占DAI病人的93%，其中中心型9例，周围型24例，脑室型 10例，混合型 11例。 (3)弥漫性脑肿胀造成脑室系统受压，环池、鞍上池、侧裂池、四叠体池等受压变小或消失，中线结构无移位或轻度移位;根据脑室、脑池受压情况，可以直接估计颅内压增高程度，判断预后，环池和三脑室受压闭塞者死亡率极高; 脑弥漫性肿胀伴硬脑膜下薄层出血，患者伤后昏迷时间越长，临床表现越重， GCS评分越低则预后越差 ,7,。本组8例环池完全闭塞的病人皆抢救无效死亡。 (4)合并其他颅脑损伤，如硬膜外或硬膜下血肿、颅底骨折、蛛网膜下腔出血。CT 表现为颅骨内板下新月形或小梭形高密度影，占位效应不明显，中线结构无移位，脑室、脑池受压为双侧对称性，可与一般硬膜外或硬膜下血肿鉴别。 严重颅底骨折骨窗可显示，否则可依据临床表现诊断。 (5)CT阴性的DAI。王明璐等,8,报告 3例DAI病人 CT表现阴性。由于 CT分辨率差，扫描层厚不同或病人躁动造成假阴性。原发性昏迷较严重，CT 扫描阴性病人应警惕DAI，有条件者可行MRI扫描检查，因MRI对轴索撕裂组织 内液体增加敏感性较高，可鉴别CT扫描存在的假阴性，以帮助临床治疗。