第28章 成人运动神经元病 (海外修)

第28章 成人运动神经元病 介绍 普遍认为，成人运动神经元病（adult motor neuron disease，MND）是肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的同义词。在美国，ALS泛指成年期发病的运动神经元病所有类型，也特指成人运动神经元病最常见的发病类型--散发性获得性肌萎缩性侧索硬化症。在英国则相反，成人运动神经元病通常是指肌萎缩性侧索硬化症所有类型[1]。实际上，成人运动神经元病是一组疾病，包括肌萎缩性侧索硬化症、原发性侧索硬化症(primary lateral sclerosis，PLS)、进行性肌萎缩症(progressive muscular atrophy，PMA)、进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy，PBP)、成人发病型进行性脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy，SMA)以及X-连锁隐性脊髓延髓肌萎缩症(spinobulbar muscular atrophy，SBMA)。单纯上位运动神经元病症状被称为原发性侧索硬化症，单纯延髓病症表现可被称为进行性延髓麻痹,单纯下位运动神经元病症表现被称为进行性肌萎缩症。原发性侧索硬化症、进行性延髓麻痹、进行性肌萎缩症所表现出来的症状是否为肌萎缩性侧索硬化症的特有症状，还是仅为肌萎缩性侧索硬化症临床表现的一部分，仍有争议。见图28-1. 曾有报道，原发性侧索硬化症具有良性病程的表现和常染色体显性遗传特点[2，3]。肌萎缩性侧索硬化症亦称为Lou Gehrig病，因美国著名的棒球选手Lou Gehrig曾患此病而得名。1968年，肯尼迪首次描述了X-连锁隐性脊髓延髓肌萎缩症，因此X-连锁隐性脊延髓肌萎缩症也称为肯尼迪（Kennedy）病[4]。 图28-1，原著717页 本章为准确描述成人运动神经元病，将用肌萎缩性侧索硬化症、原发性侧索硬化症、进行性肌萎缩症、进行性延髓麻痹、成人发病型进行性脊髓性肌萎缩和X-连锁隐性脊髓延髓肌萎缩症等术语。在成人中，肌萎缩性侧索硬化症远比其他病更常见。本章将重点阐述肌萎缩性侧索硬化症的流行病学、遗传学和诊断方法。肌萎缩性侧索硬化症的电生理学诊断方法、药物治疗和康复治疗措施，其大部分皆可适用于成人运动神经元病的任何一种类型。 概述 肌萎缩性侧索硬化症 肌萎缩性侧索硬化症是进展迅速的神经肌肉疾病，同时累及上、下运动神经元，引起肌痉挛、弥漫性肌萎缩和肌无力等症状。绝大多数ALS病例具有后天性和偶发性。约10%为家族性肌萎缩性侧索硬化症（familial amyotrophic lateral sclerosis，FALS），多为常染色体显性遗传，其中约15% FALS患者SOD1（Cu/Zn过氧化物歧化酶）基因突变，突变点位于人类染色体21q22.1上，基因突变致使SOD1活性丧失，减弱其超氧化解毒作用 [5，6]。迄今已发现100多种 SOD1基因突变类型[5-7]。最新研究表明这些突变加速运动神经元氧化应激反应，发生过量自由基积聚，其毒性导致细胞死亡[6，7]。     散发性肌萎缩性侧索硬化症（sporadic amyotrophic lateral sclerosis，SALS）和其余85%FALS尚未弄清其发病原因，越来越多的研究表明可能与大脑和脊髓中高活性谷氨酸有着重要关联。谷氨酸是大脑中枢神经系统（central nervous system，CNS）主要的兴奋性神经递质之一，现已证实在ALS患者的血清、脑脊液和大脑组织中谷氨酸浓度过高[8，9]。ALS患者中大脑皮层运动区谷氨酸的清除下降，谷氨酸转运蛋白水平减少[10，11]。 ALS流行病学 ALS多发于40-60岁，平均发病年龄为58岁[12-14]。本病在全球的发病率为5/10万-7/10万，为最常见的神经肌肉疾病[15]。群体研究表明ALS的发病率正在升高，大部分是因为人类寿命的延长，诊断率提高所致[16，17]。城市发病率高，可能和环境因素有关[17-19]。1990-1994年，华盛顿州西部人口普查研究发现ALS危险因素和饮食有关[20，21]，与饮酒无关。吸烟使ALS患病危险性增加2倍，正在吸烟的人患病危险性超过非吸烟人群的3倍以上。饮食中摄入脂肪增多使ALS患病危险性增加，而摄入食物纤维则降低ALS患病危险性。食物或外源性抗氧化维生素的摄入与其发病危险性无直接相关，但摄入谷氨酸盐增加ALS 的发病危险性。与ALS 发病病原学理论一致，ALS发病危险因素为吸烟和谷氨酸盐的摄入，目前认为ALS发病与谷氨酸盐兴奋毒性和氧化应激有关。脂肪和纤维的摄入量是否与ALS发病有关，尚待进一步研究证实。 西太平洋地区为ALS高发区[15-17]。一些散发病例报道其发病与环境因素和偶然因素无明显相关[15]。男性患病较女性多，男女比例约为1.5:1.0[12]。 发病时年龄越大，延髓或肺功能异常症状出现越早。症状出现越早或下位运动神经元症状为主的患者预后差[12，14-16]。 女性患者延髓症状表现较男性患者多，进展快[20，21]。年轻ALS男性患者生存期略长，确诊后中位生存期为2.5年，而以延髓症状为初发症状的50%患者生存期仅为1年[22]。生存期长短与患者是否依赖呼吸机和鼻饲营养有关[23]，确诊后五年患者的生存率仅为28%[12，14，15]。 淋巴瘤、小细胞肺癌等几种恶性肿瘤伴有的罕见并发症，其临床表现酷似典型的MND症状[24，25]， 称为“类似ALS”，这些症状很可能是瘤外综合征的表现，并非ALS临床表现[26]。因此，非典型MND患者应排除恶性肿瘤的可能性。 脊柱和脊髓延髓肌萎缩症 SMA有多种表现型，所有型均选择性地侵犯脊髓前角细胞。SMA具有不同的临床表现形式，一些罕见的SMA类型仅累及远端肢体或延髓支配肌群。最常见的类型是I、 II、III型[27]。这些大多在儿童时期即出现症状，通常为常染色体显性遗传。SMA I型为Werdnig-Hoffman 病 (Werdnig-Hoffman disease，WHD)，亦称急性婴儿型SMA，是2岁之前死亡的严重疾病。SMA II型为早期发病的SMA中间型，又称慢性WHD，病情相对较轻，出生后6-8个月出现明显的症状和体征。SMA III型称为Kugelberg-Welander病 (Kugelberg-Welander disease，KWD)，一种发病较晚的慢性疾病，死亡率较低，出生后5-15岁出现明显症状和体征。对SMA II 型和SMA III型进行的早期十年研究发现，SMA II型患者肌无力明显，肌力下降缓慢，而SMA III 型患者病程进展非常缓慢，肌力变化不明显。二者均表现为近端较远端肌无力症状明显。大部分SMA II型患者表现为关节挛缩、渐进性脊柱侧凸、限制性肺疾病(restrictive lung disease，RLD)，而SMA III 型患者中这些并发症较少见[27]。SMA II型患者脊柱侧屈见表28-2. 成人SMA有两种发病类型。一种类型为隐性或者显性遗传，17-55岁发病。[28，29]。成人SMA的临床表现类似于SMA III，症状渐进性加重，较SMA III更迅速恶化。另一种类型为SBMA，又称为Kennedy病，一种性连锁隐性MND，以脊柱和延髓肌肉渐进性萎缩、男性乳房发育、生育力低下为特点[4，30]。 图28-2 ，原著718页 图28-2. SMA II型年轻患者脊柱侧屈 成人发病SMA和SMA III 患者可有正常寿命，在本章节中所讨论的许多康复适用于此类患者。随着康复技术的迅速发展，目前许多SMA II 患者可存活到成年期，也有成功妊娠的病例报道 [31]。 SMA遗传学 对人类染色体5q13区分析发现，此区域有大量的基因反向重复序列，在末端着丝粒和中心着丝粒拷贝中至少出现两个基因。进一步研究发现SMA致病基因为运动神经元生存基因1（survival motor neuron 1 gene，SMN1, 末端着丝粒型）和修饰疾病基因（SMN2，中心着丝粒型）[32-35]。这两种SMN基因除了它们3′区域的5个核苷酸碱基不同外，几乎是一样的，蛋白氨基酸序列无任何变化。SMN1和SMN2基因区别的关键是SMN2外显子剪接区域的C-T转换影响外显子7的剪接，SMN2基因在转录过程中经常跳跃过外显子7[32，33]。无外显子7的被截短的SMN较正常SMN稳定性差，因此迅速被降解。95% SMA患者是外显子7缺乏引起的基因突变，其余为微细基因突变所致[33，34]。 现已明确SMA是SMN1末端着丝粒的染色体基因突变而致，在同合子SMN1突变基因位点上至少会出现一个SMN2基因拷贝，否则常发生胚胎死亡。人群中SMN2拷贝数量是不同的，拷贝数量和SMA的病情轻重有重要关系[34]，SMN1突变位点上SMN2的拷贝数量越多，SMA的临床症状越轻。但相同的SMN2拷贝数量， SMA表型和疾病的严重程度却有所不同，因此，不能仅以SMN2拷贝数量来预测SMA严重程度。SMN蛋白广泛存在于身体的很多组织中，目前对其功能尚未完全了解[35]。 SBMN (Kennedy病)遗传学 SBMA是一种遗传性疾病，好发于成人，选择性侵犯下位运动神经元发生退变而引起延髓、颜面部和肢体肌无力、肌肉萎缩。临床症状类似于ALS，但不同的是ALS均累及上、下运动神经元退变，而SBMN仅累及下运动神经元退变。另一引人注目的是Onuf’s核，为雄激素敏感性脊柱脊髓运动神经元核，它在SBMA中发生退变，与ALS发病无关[30][35]。SBMA典型临床表现与脊神经后根神经节的感觉神经元核的退变有关，常出现于运动功能障碍之前。除神经系统症状外，SBMA患者还表现出一系列雄激素不敏感综合征的特异指征----睾丸萎缩、生育力低下、男性乳房发育、雄激素水平增高等[36]。SBMA和基因突变有关，雄激素受体基因第一个外显子三核苷酸CAG拷贝序列重复扩展[32]。健康个体CAG三核苷酸序列一般重复5-35 ，而受累个体CAG三核苷酸序列至少重复37次 [32]。 SBMA有不同的临床表现；而表型表达与CAG拷贝重复无关。这与肌强直性肌营养不良和弱X-综合征相反，三核苷酸拷贝数量直接与疾病的严重程度有关[30]。目前常规血清学试验（DNA分析）可用于诊断SMA和SBMA。无家族史和无男性乳房发育的患者中也发生SBMA，因此，ALS临床表现的所有男患者均应进行SBMA鉴别诊断。据统计儿童中SMA II 、III型患病率高达100万分之4，一般人群中100万分之1.2，成人SMA和SBMA中则非常罕见[27]。 MND诊断评价 ALS和其它成人MND诊断主要采用排除法。通过病史与体检筛查MND临床症状和体征，然后进行MND鉴别诊断以排除类似MND病例。已知只有在FALS患者中可到可溶性超氧化物歧化酶（SOD1）突变基因，如果在Kennedy病和少数成人SMA病例中检测到SMN突变基因就可确定其诊断。大多数ALS以及其变异型PMA和PLS，应采用电生理检查手段、化验检查、神经影像学方法，极个别患者需要通过肌肉活检来鉴别以排除其它疾病诊断。最后便用EI来评估ALS诊断的正确性。 临床表现 ALS患者以局部肌无力为主诉的占60%，少数患者主诉全身肌无力或痉挛，极个别患者表现为全身肌束震颤或呼吸衰竭。病变可发生在大脑和脑干的任何一个运动元所在的部位上。见图28-4。大多数ALS患者出现明显的肌束震颤症状。良性肌束震颤综合征亦以肌束震颤为主诉，但其神经系统检查是正常的，且病情不再进展。ALS可在运动神经系统支配的任何一个部位出现临床症状。 图28-3，原著720页 图28-3.世界神经病学协会ElE scorial 关于ALS诊断修订标准 疑为MND，应详细了解患者的家族史，进行全面的体格检查和神经系统检查。通过神经系统的检查可发现上运动神经元和下运动神经元异常表现。MND患者的精神状态、非运动神经元颅神经功能、感觉功能检查、小脑功能检查是正常的。MND症状相当隐匿，进展缓慢，亦出现罕见的运动功能障碍模式。功能障碍表现最初可不明显，但实际动作的能力下降。著名棒球运动员Lou Gehrig就是一个例子，人们发现他身患MND后，他的棒球实力经过10年的职业生涯才明显下降（图28-5）。 上运动神经元受累患者常出现四肢活动不灵或四肢僵硬的症状。肌无力为前庭脊髓束和网状脊髓束失去脑干对它的控制而引起痉挛所致。尽管下运动神经元受累发生肌肉萎缩，但因存在异常反射的扩散、肌阵挛以及短促反射，检查时可出现肌痉挛和反射亢进。过去病理反射是诊断MND的金标准，如Babinski征、Hoffman征、下颌反射等。足趾伸肌瘫痪患者引出Babinski征时伴有阔筋膜张肌的收缩，其诊断价值同趾伸肌伸展试验一样重要。有学者认为，在诊断MND方面角膜下颌反射可能比延髓下颌病理反射更具有敏感性和特异性[37]。 图28-4，ALS病变的大脑和脑干区域 图28-4  ALS大脑和脑干病变区域 患者下运动神经元受累通常以肌无力表现为主诉。另外，还可伴有肌萎缩、肌束震颤、痛性肌痉挛等症状。痛性肌痉挛发生在大腿、手臂和腹部等任何部位。腹部或其它躯干痛性肌痉挛是诊断ALS的重要线索。可出现肌无力、肌萎缩、肌张力增高、肌束震颤等症状。很多神经肌肉疾病中均可发生颈软症状，ALS肌无力患者中也常出现颈软症状，出现颈软的两个最常见的原因为ALS和重症肌无力。大小鱼际肌常先发生肌萎缩。肌束震颤虽不是诊断ALS的必要条件，但在无任何临床指征时应先考虑到可能是ALS。最近的研究认为近50%ALS患者首先出现大腿无力症状，继而出现手部肌无力和延髓支配肌群无力，最后是全身无力[38]。极少发生单纯呼吸肌无力症状。 图28-5，见原著721页. 图28-5. Lou Gehrig患病后10年职业生涯中的棒球能力 延髓肌无力的症状和体征包括构音障碍、吞咽障碍、垂涎和误吸。这些症状和体征是因上运动神经元或下运动神经元功能异常（受损）累及延髓支配的肌肉而致。上运动神经元受累所致痉挛性构音障碍指征为声音发紧和语塞、语速减慢、声音低沉、辅音发音模糊、元音失真、音调间断等。下运动神经元功能异常（受损）所致弛缓性构音障碍，表现为说话带有鼻音或鼻漏音；音调和说话抑扬顿挫失去变化，词句不正常地缩短，伴有吸气声。主诉有咀嚼困难和吞咽困难、鼻返流、饮水呛咳，均提示为构音障碍。查体中以下试验可评估面部和延髓支配肌群的功能：瞬目反应、鼓腮、吹哨；张口闭唇，多音节发音如“puh”“kuh”“tuh”和 “ah”。 检查肌束震颤、肌萎缩应包括舌肌的肌力和活动度。（舌部的检查应包括肌束震颤、肌萎缩、肌力和活动度。筛查上运动神经元功能异常（受损）时应进行咽反射和下颌反射检查。假延髓病是假性延髓麻痹的一种症状，是指皮质脊髓束（皮质延髓束）运动神经元受损引起上运动神经元的一系列临床症候群。患者发生与情绪无关的强笑、强哭。边缘系统失去对运动抑制的控制导致假性延髓病，有时亦称为“情感失禁”。 患者呼吸衰竭最早出现的体征是夜间睡眠欠佳、易醒、晨起头痛、白天疲倦、失眠（思睡）、梦魇和端坐呼吸等。其他体征有叹气、咳嗽无力和咳痰困难、呼吸肌无力等。继而出现呼吸功能异常，劳力性呼吸困难、气喘、反常呼吸、进食时呼吸困难、浅快呼吸、明显的呼吸肌副肌收缩、鼻翼扇动等。进而进展为呼吸衰竭，红细胞压积升高、血清氯化物下降、呼吸性酸中毒伴有代偿性代谢碱中毒以及高血压、肺心病等。 ALS常发生恶病质、疲劳、神经肌肉等不适症状和体征。“ALS恶病质”是指部分患者体重减轻的一种现象，其因是肌肉萎缩和能量摄取过度减少。由于基础代谢率加速，消耗皮下脂肪和腹膜脂肪[39]。6个月之内ALS恶病质患者体重减轻20%以上。由于再生神经末端突触处神经肌肉接头传导阻滞，及兴奋收缩偶联缺失的双重原因，ALS患者出现严重的肌肉疲劳感[39]。应注意骨折或扭伤经久不愈的患者。患者常因无力而摔倒或受伤（如踝关节扭伤）后恢复较差，这类患者运动功能的恢复可能达不到受伤前的水平。其它常见的骨骼肌肉症状，包括颈背痛、肩周炎致肩痛、屈肘和踝趾屈肌挛缩和爪形手等。患者长期不运动骨密度下降，继发骨质疏松性骨折或应力性骨折。 ALS进展患者可出现一些罕见症状和体征，如感觉减退、自主神经功能障碍和直肠膀胱功能障碍、眼外肌麻痹、压力性褥疮和重度痴呆等。ALS患者表现为完全的运动功能障碍，但部分患者感觉异常，可能与神经受压或压迫性神经炎有关，也有报道体感诱发电位和感觉定量试验检测出亚临床功能异常[40]。 鉴别诊断 采集病史和体格检查后，医生可指导患者接受进一步的诊断性试验。主要以下运动神经元、上运动神经元、延髓或上、下运动神经元混合型的临床表现作为鉴别诊断依据。 El Escorial标准   为保证选到病情类似患者进行ALS临床试验，1990年世界神经病学联盟制定了诊断ALS的 EI Escorial标准[41]。最近大多数的临床试验都采用这一标准来招募患者。1998年对此标准进行了修订，提高了诊断的灵敏性和准确性[42]。该标准将ALS诊断划分为5个级别：确定、很可能、实验室可能、可能、可疑。换言之，将运动系统划分为四个区域：延髓、颈、胸、腰骶，每个区域必须存在上运动神经元和下运动神经元的临床病理表现。根据上下运动神经元症状出现的区域来明确诊断级别。图28-3概括了五个诊断级别。肌无力、肌肉萎缩和肌束震颤为下运动神经元受累的诊断依据。病理反射阳性、肌阵挛、假性延髓麻痹是上运动神经元受累的诊断依据。电生理学检查可确定下运动神经元在受累区域和未受累区域的功能异常表现。神经影像学和临床实验学手段有助于ALS的鉴别诊断。 电生理学诊断试验 MND有 SMA、Kennedy病、PMA、SALS和FALS等不同类型，所有类型具有一般的电生理学特点，每一种类型在疾病进展不同期具有各自的特点[43]。MND电生理学的一般特点包括感觉神经传导速度（nerve conduction studies，NCS）正常、疾病不同时期动作电位波幅正常或降低、末端潜伏期正常，运动神经传导速度正常。然而，因快速传导纤维明显受损，导致运动神经动作电位幅度明显下降，传导速度也可下降至正常低限的25%。 针电极试验（needle electrode examination，NEE）显示电位募集减少，运动神经单位动作电位幅度（motor unit action potentials，MUAPs）正常或增大，伴或不伴有某些疾病病程特有的重塑证据，以及发生异常自发电位，包括正锐波、纤颤电位、束颤电位、复杂性重复放电（complex repetitive discharges，CRDs）等。MND不同类型具有不同的自发性电位表现形式。 脊柱肌肉萎缩 常染色体隐性遗传SMAs I–IV的电生理学特点是由脊髓前角细胞退变程度和病程阶段所决定。所有类型SMA中NCS感觉是正常的。复合动作电位(Compound motor action potentials，CMAPs)随着肌萎缩程度而下降。由于运动元轴突广泛损害，SMA I型远动传导速度异常缓慢。 SMA I型 中MUAPs 丢失程度最大。只有一小部分MUAPs 快速激活。神经再支配的恢复无法代偿前角细胞的受累程度，因此常见到低波幅MUAPs。因肌纤维退化，肌源性疾病亦可见到低波幅、多相性、运动单元电位时限缩短。其他类型SMA中，见到MUAPs大波幅（10或15mV），是因为每个运动单元随着运动单元重塑过程而其支配纤维数量增加的结果。这些大波幅运动单元也随持续时间的增加而趋于多相化变化。发生重塑证据为卫星电位的出现。在部分患有SMA II的老年患者中亦可见到MUAPs，其病因尚不清楚。 NEE在SMA I患者中，在脊柱旁的许多肌肉中可见到纤颤电位和正锐波扩散传播。纤颤电位和正锐波普遍存在于SMA慢性期患者中，随着年龄增加其出现频率也增加。CRDs常见于SMA II 和SMA III中，束颤电位较I型更为常见[44-46]。 Kennedy病 NCS远动功能异常类似于MND其他类型。一般来说，患者虽无感觉异常，但常见感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）缺失或减少[47，48]。NEE表现为MUAPs波幅增大，波幅时限和病程相一致。检查的所有肌肉中，纤颤电位和正锐波表现明显。束颤电位则在肢体、面部和舌部肌肉中多见。 成人非遗传性MND 长期以来，Lambert标准作为ALS肌电图诊断的标准[49，50]。以下四种情况可明确ALS的诊断。（a）将头部视为一个肢体，五个肢体中三个肢体出现正锐波和/或纤颤电位。一个肢体受累，至少有两块由不同周围神经和神经根支配的肌肉去神经支配。（b）正常感觉NCS。（c）正常运动传导检测；若CMAP波幅极低，传导速度可下降至正常下限的70%。（d）针电极试验中MUAPs募集电位减少。最近，Cornblath等研究了61名ALS患者，尽管CMAPs动作电位波幅降低，但其末端潜伏期和F波潜伏期不超过正常上限的125%，运动传导速度不会下降到正常下限的80%[51]。PMA的EDX在ALS中是完全一致的；需根据体格检查是否存在上运动神经元表现进行鉴别诊断。PLS中EDX检查是正常的，PBP中仅头部和颈部的肌肉去神经支配。 EI与Lambert’s标准在EDX诊断上略有不同，EI标准较广。EI修订标准根据EDX将临床可疑ALS诊断为很可能ALS，使更多的患者参与到临床试验中，通过临床试验明确或许是ALS或者很可能是ALS。EI Escorial 标准中EDX强调，四个脊髓区域（延髓、颈髓、胸髓、腰骶髓）中必须在两个区域支配的肌肉群发现去神经支配时才能确诊为ALS。颈髓或腰骶髓区域，至少由不同的神经根和周围神经所支配的两块肌肉发生EMG变化；延髓和胸髓一块肌肉发生EMG变化即可明确诊断为ALS。因此，如果患者左臂和胸椎旁肌肉去神经支配，因仅涉及到一个肢体，符合EI标准，却不符合Lambert标准。舌和双臂肌肉去神经支配因涉及到三个肢体和两个区域（延髓和颈髓），因此符合Lambert标准和EI标准。ALS进展初期，不少临床疑似ALS患者不符合EDX诊断标准，而几个月后病情变化的部分患者符合EDX诊断标准。 ALS患者的NCS主要以CMAP波幅下降为特点。快速传导轴突受损使运动传导速度轻度降低和F波潜伏期延长。很多患者出现有趣的“劈手”现象；即桡侧CAMP波幅较尺侧明显下降。拇短展肌和第一背侧骨间肌的CAMP明显低于小指展肌；。偶而多病灶运动神经元病伴有传导阻滞时被误诊为ALS，因此应观察两个以上刺激位点来评估以排除传导阻滞。电针刺激腕部、肘下、肘上、腋窝和锁骨上窝易出现尺神经CAMP波幅。上肢上运动神经元受损时，正常情况下无H-反射的肌肉中可引出H-反射。极少数患者出现SNAP异常，40%皮肤交感神经反应缺失，提示涉及到自主神经系统[52]。用3Hz频率电针反复刺激眼睛，CMAP逐渐降低，类似重症肌无力表现。病程进展迅速的患者肌肉中以及肌束震颤的肌肉中可检测到CMAP下降[43]。 NEE在疑似ALS的病例中是EDX最重要的部分。大多数ALS患者可出现束颤电位，但并非是诊断的必须标准，仅以某一个肢体或区域束颤电位的发生来评估为下运动神经元受损是不充分的。束颤电位伴有其它症状才具有诊断意义，束颤电位合并纤颤电位、正锐波、动作电位募集或MAP改变才是ALS病理表现。进展型ALS患者大多数肌肉纤颤电位和正锐波明显，但病程早期是散发的。偶见ALS患者有CRDs、二联和三联，但不是ALS典型的EDX标准。疑似ALS的患者要用针极检查胸椎旁肌肉群电位情况，因为胸椎和颈和腰椎管不同，一般没有椎管狭窄病变。可帮助鉴别诊断。这样，采用EI标准，只要胸和颈椎旁、或者胸和腰椎旁肌肉群发现去神经支配电位病理改变，就可明确诊断，无需对患者进行舌面部的肌肉检查，以减少患者不适感。尽管束颤电位和舌部去神经支配被认为是可能ALS的特异性表现，但无延髓肌受累表现的患者中很少出现这种现象。如果疾病进展相对缓慢，MUAP波幅和持续时间（时限）升高，一旦病情进展非常迅速，去神经支配速度超过神经修复速度，MUAP波幅停止升高。纤颤电位和束颤电位密度和分布与ALS病程和预后无相关，一经诊断明确，EDX系列检查对检测进程失去了意义。 神经生理学家开始探索应用经颅磁刺激来判定上运动神经元功能异常。该技术可发现上运动神经元功能异常，但缺乏敏感性和特异性，尚处于试验阶段。上运动神经元功能异常包括运动诱发电位波幅明显低于同一块肌肉的CMAP，中枢运动神经元传导时间延长，MEP阈值降低。无症状的病程早期和进展期运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）阈值均增高，个别肌肉皮层代表区变小[53-56]。 神经影像学 应用影像学研究手段可进行鉴别诊断，磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）为诊断ALS主要方法。对所有患者颈椎进行MRI检查，以排除脊髓压迫、脊髓中央空洞病变其它脊髓病变。根据出现症状的特殊部位来确定扫描脊髓的范围。PMA型患者应进行脊髓区域MRI以寻找转移病灶。延髓表现为主的患者，行头部MRI来鉴别诊断脑卒中、肿瘤、延髓空洞症等疾病。 明确诊断ALS不能依赖于MRI，但部分ALS患者MRI检查结果有异常的报道。个别患者出现脊髓和大脑运动皮层明显萎缩。部分上运动神经元症状明显的年轻患者中可见皮质脊髓束T2相变化[53]。 实验室评估和其它诊断性试验 大多数的医院对所有疑似ALS的患者进行常规实验室检查，评估患者的一般状况，筛查治疗患者。采集病史和体格检查后再行专业评估。当伴有PMA、PLS、PBP表型时应进行其它的诊断性试验。MND家族史者应行FALS遗传试验检查。 ALS临床试验 药物的临床试验对新药物开发具有重要的作用。着手开始药物试验研究之前选择适当的试验方法非常重要。药物剂量的确定、被检测的结果和药物的治疗时间对新药是否具有有效性起着决定性的作用，均以大量的临床前期实验数据为依据。缺乏临床前期实验数据，药物临床试验告以失败，试验结果药物无疗效，甚至很可能给患者带来不该出现的副作用。近年来关于ALS 致病机理出现了多种学说，激发了人们研发缓解此病药物新目标。目前认为ALS发病与线粒体异常、谷氨酸毒性、蛋白重叠、小神经胶质细胞的活性有关。根据不同的发病机理，开发出不同作用机制的药物。新药物的针对性研发试验中，重新评估现有的药物，发现了其它新的药物作用。最近，国家神经疾病和脑卒中机构(the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)和肌萎缩侧索硬化协会（the Amyotrophic Lateral Sclerosis Association，ALSA）的共同的努力下，用29种不同的分析方法筛选出了1000多种药物，明确了他们对神经变性不同方面的功效[57]。虽然尚未公开所有的研究结果，但个别实验室已经采用这种筛查方法进一步进行药物研发，其中头孢三嗪已于2006年最早投入临床试验。迄今为止，至少已有几种药物应用于人体试验或将应用于人体试验。以上所有的药物对神经变性的不同过程起着不同的作用。 假设前期动物试验中确定了药物的最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)，以及不同药物剂量对疾病不同发病机制产生的不同疗效，即恰当地在最初的临床研究中制定药物的用药范围。ALS前期研究在这一方面没有明确的结果，许多药物的前期研究都未确定药物的最大耐受剂量。曾有过肌肉素和塞来考昔的药效为阴性的报道，因不了解这二种药物的MDT，较高剂量肌肉素或塞来考昔是否有效令人质疑[58，59]。一些研究曾试图对近似MDT的药效进行分析，但尚未进行药物的小剂量药效研究。已证实ALS患者用托吡酯800mg/日治疗，病情进展较安慰剂组迅速，最近对米诺环素试验也有类似结果的报道[60，61]。 ALS的药物临床试验对我们提出了一些不寻常的挑战。不同药物剂量对疾病的活性标志物（如CD4计量或HIV病毒载量）的影响是不同的，由此可制定出三期临床试验中的药物剂量。可是我们尚未发现ALS的这种标志物，要精确计量此药的药效则须以大量的三期试验结果为依据。因此，ALS二期和三期试验阶段界限经常变得模糊不定，经常二期临床试验之后即可明确药物剂量，因此，多剂量药物评估设计显得非常重要。可是ALS二期临床试验经常不能确定药物剂量，虽确定了药物剂量范围，但所获得的临床疗效的研究结果不充分。例如，二期临床试验研究托吡酯800 mg/日的药物剂量[62]，虽对死亡率无显著影响，结果却发现治疗组患者体重较对照组患者下降了10磅，而且运动功能和呼吸功能较差[62]。托吡酯副作用的评估研究中了解到这一剂量对患者是难以接受的，研究结果报道这一剂量可能对患者易造成体重下降和其他事件发生。 结果测量 既然目前无组织依赖的生物示踪剂确定药物对ALS的疗效，评估药物的临床药效则需要测定疾病不同方面的数据为依据。目前生存率仍然是ALS药物试验的金标准。临床上测定生存率很有意义，可以直接得到。也有一些尝试其他的衡量指标。但是生存率受许多干预手段影响，这些干预手段在疾病的隐匿进程中的变化是不清楚的。摄入高热量的营养和早期使用经皮内镜胃造口术(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)明显延长生命[63]。非侵袭性正压呼吸支持(non invasive positive pressure ventilation，NIPPV)方面的研究较少，可能也延长生命[64，65]。社区的对照研究表明，除以上的干预手段外，多学科临床护理延长患者生存率[66，67]。由于这些干涉手段不能统一应用于所有的临床试验中，这些干预因素混淆以生存率为依据的研究结果。很多试验以治疗变量为依据进行了层析研究，但临床药物试验中层化现象降低了药物其它重要疗效。 MND药理学措施 利鲁唑 利鲁唑（2-氨基-6 -氨硫脲）在临床应用了14年余，但仍然是美国食品和药物管理（Food and Drug Administration，FDA）机构批准的唯一缓解ALS病程进展的药物。利鲁唑的药理学机制包括干扰N-甲基D-天冬氨酸受体（N-methyl d-aspartate，NMDA）的介导反应、稳定电压依赖性钠通道失活、抑制突触终端谷氨酸盐释放、激活谷氨酸盐摄入。已证实利鲁唑在运动神经元培养基和SOD1G93A 转基因小鼠模型中起着神经保护作用[68-79]。最近Cochrane数据库进行的4个随机对照研究分析，认为利鲁唑100mg/日可延长患者生存中值2-3个月[75]。虽然美国神经协会指南建议利鲁唑可用于非呼吸障碍ALS患者中，但是ALS 护理数据库中不用这种药物治疗的有41%，最主要是因为此药的费用过于昂贵。患者对药物耐受，最常见的副作用为无力、呕吐、血清丙氨酸氨基转移酶增高[82]。治疗期间应监测患者的肝功能。 过去的15年中已对20多种药物进行了二期和三期临床试验，其它的临床试验正在进行中。迄今为止没有一种药物试验能够提供足够的药效结果而获FDA批准。下面简单讨论一部分药物和临床试验。 实验性治疗和临床试验 生长因子 生长因子为一个大的内源性多肽异种群，具有不同的生理活性，包括细胞信号传导、细胞生长和分化、血管形成，炎性调节，抗细胞凋亡作用。迄今为止，生长因子的临床试验非常令人失望。北美多中心临床试验对皮下重组人类胰岛素样生长因子-1(rhIGF-1ormyotrophin) 进行9个月的治疗研究，从Appel ALS评定量表的指数中证实患者的病情恶化缓慢，但这一结果与欧洲类似临床试验研究结果不一致，统计学上无显著意义[83，84]。2007年Cochran Database Review得出结论至今为止尚无充分证据证明rhIGF-1治疗ALS的有效性的 [85]。最近完成的临床试验研究结果待定。神经营养因子，包括大脑衍生神经元营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、睫状节神经细胞营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、神经胶质细胞衍生神经营养因子（glial cell line–derived neurotrophic factor，GDNF）、口服类神经营养活性的扎利罗登临床试验证明它们对人体没有益处[86-90]。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF），在体外使转基因ALS啮鼠动物模型的研究可是神经元退变缓慢，延长其生存率，但迄今为止没有人类试验方面的研究报道[91-100]。 抗兴奋性细胞毒素和谷氨酸降低 国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）赞助的高流通量药物筛选项目鉴定，头孢菌素类抗生素可能具有潜在的延缓ALS病程进展治疗作用。头孢曲松可提高谷氨酸运载体（astroglial glutamate transporter，GLT1）和在大脑的表达以及其生物化学和功能活性，缓解神经元丧失和肌力降低，提高小鼠生存率。它以神经元侵入和长半衰期为著，不需要进一步的安全性临床试验[101]。多中心临床试验正在进行中。 美金刚是NMDA非竞争性受体拮抗剂，保护神经元，在体外拮抗NMDA或谷氨酸激活的毒性。它显著延缓SOD1G93A小鼠的疾病进程，增加了寿命[102]。已完成药物安全性研究，正招募患者进行有效试验研究。 N-乙酰-α-连锁酸性二肽酶(N-acetylated a-linked acidic dipeptidase，NAALADase)抑制剂可降低细胞外兴奋性谷氨酸的毒性，增加N-乙酰谷氨酸（N-acetylaspartylglutamate，NAAG）活性，提高神经保护作用[106]。谷氨酸羧肽酶（glutamate carboxypeptidase，GCP）II选择性抑制剂在脑卒中、ALS、神经病模型中证明有疗效。GCP II抑制剂对神经有保护作用，选择性地诱导有细胞兴奋毒性谷氨酸盐释放，具有较小的副作用。一期临床试验表明GCP II抑制剂对健康志愿者和糖尿病患者是安全的并容易耐受 [104]。 ONO-2506是丙戊酸盐同源对映结构体，可恢复扰乱的星形胶质细胞的功能[105]。二期临床试验亚型分析表明它可延缓较短病程患者的呼吸功能继续恶化。丙戊酸盐的三期临床试验已经完成招募工作。 他仑帕奈是一种非竞争性α-氨基-3-羟基15-甲基-4异噁唑-丙酸盐（α-amino-3hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA）调节剂，可通过血脑屏障，延长SOD1G93A小鼠的生存率。60名ALS患者为期9个月的二期临床试验研究发现，ALS功能量表评定 (ALS functional rating scale，ALSFRS)和神经肌肉定量检查评定量表(tufts quantitative neuromuscular exam，TQNE)中他仑帕奈的分数以缓慢的速度下降[106]。 抗细胞凋亡和抗炎 他莫昔芬通过抑制蛋白激酶C而缓解ALS患者脊髓的炎症[107]。病毒诱导小鼠ALS模型的小样本药物研究表明他莫昔芬延长小鼠的生存率[108]。米诺环素为四环素类抗生素，通过抑制半胱天冬酶活性，减少运动神经元细胞的死亡，降低谷氨酸诱导的小胶质细胞的活性[109]。米诺环素可延长Huntington 病和FALS小鼠的生存率[110]。米诺环素对照研究中(400 mg/天，n = 412)，治疗组患者的ALSFRS-R值在治疗的9个月期间迅速降低。亦有肌力和肺功能迅速下降、死亡率增加的报道[111]。 TCH386不仅抑制细胞毒性，而且抑制了糖酵解和甘油醛3-磷酸脱氢酶(glycolytic enzyme,glyceraldehyde3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)核聚集[112]。TCH386 (CGP3466B)延缓ALS鼠病情进展。554名ALS患者4种不同剂量TCH386对照研究中却发现，治疗组患者较安慰剂组患者一般状态更差[113]。 抗氧化剂 热休克蛋白的过表达保护哺乳动物大脑局部缺血性损伤[114]。Arimoclomol，一种热休克蛋白的诱协物，在小鼠模型中延缓ALS病程[115]。完成了II期药物研究，进行III期研究。ALS中CoQ10辅助治疗线粒体异常[116]。转基因小鼠SOD1G93A的研究显示，低剂量辅酶Q10延长生存中值4.4%[117]。但人类II期研究表明Q102,700mg/日剂量和安慰剂未见明显的疗效差异[118-120]。 利鲁唑和维生素E为安慰剂的对照研究，显示利鲁唑对生存率并无影响，维生素E使轻度ALS患者保持较长的生存期[121]。III期试验显示患者对每日5克的维生素E有很好的耐受性，但是两组的生存期并无显著差异[121，122]。 炎症调节/抗炎 抗炎药物塞来考昔是一种选择性环氧化酶2(cyclooxygenase-2，Cox-2)抑制剂，对SOD1G93A小鼠有神经保护作用，并延长寿命，但大样本的随机对照研究表明，800mg/日的剂量对肌力或生存期未见明显改变[123]。 肌酸通过阻滞线粒体膜孔和抗氧化作用可保护神经组织，但两个大样本的随机对照研究结果表明治疗效果不明显[124，125]。 共聚物1诱导T-细胞的介导有神经保护效应。用共聚物1治疗ALS小鼠，显示延缓发病时间，提高运动神经元功能，可延长生存期[126]。沙利度胺和来那度胺类似物，通过mRNA的失稳，阻滞TNF-α表达和其他细胞因子的表达，从而降低炎症反应。沙利度胺或来那度胺减缓体重下降，提高运动功能，减少运动神经元细胞死亡，显著提高了G93A转基因ALS小鼠寿命[127]。 神经元变性 锂通过抑制肌醇一磷酸盐，保护脊髓线粒体，提高α-突触蛋白酶、泛素和SOD1清除，提高细胞自噬作用，从而阻止神经元变性。锂延缓G93A转基因小鼠疾病的发生和进展，可提高生存率。小样本的临床研究发现锂可延缓进展缓慢型患者的病程达15个月以上[128]，大样本的试验研究正在进行中。 ALS进展复杂，可能与细胞多重水平的异常有关，包括线粒体异常、谷氨酸兴奋性细胞毒性、氧化应激、轴突异常、反应性星形胶质细胞增多、SOD1基因突变等。因此，必须对损伤的神经细胞进行多重保护治疗。大量的ALS研究集中在生长因子治疗方面。胰岛素样生长因子-1、VEGF、 BDNF、 GDNF生长因子对ALS模型的运动神经元具有明显的神经保护作用。由于生长因子的转递、稳定性、副作用等原因，生长因子尚未广泛用于治疗ALS患者。干细胞治疗是一种提供细胞置换和营养支持的新方法。 很多动物实验提示，干细胞和神经生长因子的联合治疗是一种ALS综合治疗有效的方法[129-137]。 创新方法 关于ALS皮下给药和口服药物治疗临床试验未能获得令人满意的效果，因此有必要探索新药物，及给药途径和非药物治疗方法。对SOD1突变患者进行的基因治疗和RNA干扰治疗的研究正在进行。干细胞移植疗效在人体试验中尚未证实。自体间质干细胞椎内移植术(mesenchymal stem cells，MSCs)的可行性和安全性，临床上尚未证实[138][139]。 大麻素类 动物实验表明，大麻素类（大麻中的活性成份）可保护谷氨酸介导的自由基氧化损伤[140-148]。与对照组比较，ALS发病前后给予d-9-THC，可减缓病程进展，延长生存期[149]。ALS动物模型的其他试验也表明天然和合成大麻素可延缓ALS的进展[150-152]。除神经保护作用外，大麻素类物质可缓解疼痛和肌肉痉挛、提高食欲、缓解抑郁、减少唾液分泌和流涎[153，154]。基础和临床研究已证实大麻素类治疗ALS有效。 康复和姑息治疗     目前，治疗成人运动神经元病有很大的困难。康复和姑息治疗目的是最大限度提高患者活动能力，延长或维持独立功能和转移功能，减少残疾的发生，保障较好的生活质量融入社区。告知ALS患者生存期，有助于患者正确面对现实。 解决成人运动神经元病的各种临床问比较困难。因此，不能只依赖于某一学科，应采取多学科治疗。由医师、作业疗法师、言语治疗师、社会工作者、职业咨询师和心理学家组成一支团队。这些患者身体转移很困难，因此所有医师和相关工作人员应在每一次家访时提供给他们这方面的帮助。通常大城市的关爱医疗中心提供这类服务。诊所或组织机构，包括ALS协会，他们不但资助研究经费，而且帮助照顾运动神经元病患者。 这一部分重点讨论的ALS疾病康复和姑息治疗方法，也可适用于任何一种类型的成人运动神经元病。 神经科医师早期确诊ALS至关重要。ALS预后较差，应不断探索确切的治疗方法。康复医师非常适合指导康复小组工作，监督实施综合的康复治疗计划[155，156]。疾病早期应由指定的专门医师协调患者的所有康复护理，这些医师一般是相关专业医师或是家庭医师。 初期评定后，应告知患者预后和可能面临的问题。应鼓励患者积极参加有关的药物试验研究。这不但有助于科研研究，还可以给患者希望，同时能够确保经常性随访患者。医生应该评估患者的康复目标，制定与目标一致的康复治疗和最终姑息治疗方案。ALS患者的姑息治疗不应以延长寿命为目标，而应以提供最大限度舒适和提高生活质量为目标。 临床问题和处理（问题）细则 无力和疲劳 骨骼肌无力是所有成人MND患者包括ALS的主要症状，导致大多数相关临床问题。关于ALS患者康复训练的研究甚少。其他较缓慢进展的神经肌肉疾病中，12周中等阻力（最大等长肌力30%）训练可使肌肉获得4%至20%肌强度而不产生任何副作用[157]。同一种群中，12周高强度阻力（举最大重量的物体12次）训练方案和中等强度阻力方案相比，疗效无明显差别，一些受试者可出现过度劳累、及无力症状[157]。 由于大多数ALS患者和少数SMA和SBMA患者病情不断变化和持续性肌肉退变，过劳肌无力的危险性很大，因此应该谨慎地按照常规制定训练计划。建议患者训练时不要过度疲劳，以免造成更多的肌肉损伤和功能异常[158]。参加训练项目的患者应该警惕过度劳累和无力的信号，如训练后30分钟之内感觉无力，训练24-48小时后出现肌肉酸痛。其他的预警信号包括严重的肌肉痉挛、肢体沉重、呼吸短促延长[158]。 如果无明显的禁忌症，建议ALS患者在不会摔倒或受伤的安全情况下进行有氧训练。这种有氧训练方式不但对身体有利外，对情绪、心理健康、食欲和睡眠都有益处。水疗是ALS患者理想的有氧训练方式，可以让患者在胸高位水平的水中简单行走。治疗用水池最好是92°F- 95°F水温，地面平坦均匀。温和的水有助于降低肌张力，且利于活动。其他的训练方法包括低强度有氧运动，如行走或骑功率自行车以提高心血管功能，提高肌力，有助于缓解疲劳[158]。多种因素可引起疲劳，其中一部分是由于肌肉受到损伤[159，160]。其他因素包括不能运动引起的全身衰退和临床抑郁症。有氧训练不仅提高患者的生理功能，而且有利于防治抑郁症和提高疼痛耐受性。 运动使ALS患者肌力提高的对照研究极少，最近Cochrane发表了对这一方面进行的回顾性研究结果[161]。根据El Escorial制定的或许是，、实验室支持的可能是、和很可能是ALS判断标准，进行随机或半随机分组。 治疗组接受渐进性抗阻训练或强化训练，耐力训练或有氧训练，对照组不接受运动训练或只是标准的康复治疗。初期评估结果显示患者的功能得到了提高，残疾率降低，３个月后评定结果显示肌力降低的速度减慢。二次评估结果显示患者的心理状态或生活质量得到提高，肌肉疲劳感减少，强化训练或抗阻训练显示肌力降低速度有加快或缓慢，３个月有氧训练或耐力训练中有氧耐力下降速率加快或缓慢，副作用发生次数减少。符合入选标准的两个随机对照试验，首次评估25名ALS患者每日2次中等负荷的耐力训练效果和常规运动训练的效果[162]。第二次评估27名ALS患者一周三次中等负荷和中等强度抗阻运动与常规运动训练（牵张运动）的效果进行比较[163]。3个月后的研究结果是，训练组和对照组比较，训练组的ALSFRS功能分数加权平均值有显著提高 (3.21，95% 可信区间 0.46到 5.96)。生活质量、疲劳感和肌力方面无显著统计学差异。 ALS 和SMA涉及的呼吸系统 ALS 和SMA对肺功能无任何直接的影响。仅SMA III在发病后晚期累及到肺功能，但所有MND均涉及到机械呼吸支持系统。本章重点讨论ALS患者呼吸系统的支持措施，这些措施皆适用于所有类型MND患者。ALS累及机械呼吸支持系统所有的主要肌肉群：(a)上呼吸道肌肉（吞咽异常和咳嗽）；(b)呼气肌（咳嗽不充分）和吸气肌（维持通气不充分）。所有ALS患者有发生呼吸系统并发症的危险，呼吸衰竭是这类人群死亡的主要原因。 咳嗽是必要的气道保护反射，位于上呼吸道的咳嗽感受器受到咳嗽刺激，使神经和肌肉对刺激做出一系列的反应将颗粒从气道排出。咳嗽感受器受刺激时，吸入约60％最大肺活量（吸气相）气体。声门闭合，腹肌收缩，在无气流（压缩相）下胸内压明显升高。之后声门短暂开放，气流快速被推入气道，清洁气道（吸气相）。ALS患者在任何一个呼吸相或所有呼吸相中都能感觉到咳嗽能力下降，膈肌无力致吸气量减少，延髓支配的肌群功能异常使声门在压缩相不能完全闭合，呼气肌功能异常使胸部不能收缩排出气体。呼气肌强度阈值下降咳嗽无力。最大呼气压 (Maximal expiratory pressure，MEP)是临床常用的测定呼气肌肌力方法，但不能完全反映有无咳嗽发生[164]。吸气肌肌力与咳嗽无关[164]。用内窥镜评估ALS患者呼吸症状，发现患者存在明显的声门功能异常[168]。有人认为咳嗽峰值流速（peak cough flow，PCF）是有效评估咳嗽能力的一种非侵入性手段[169]。我们观察到，呼吸系统疾病急性期PCF低于160L/分，或者呼吸系统没有疾病时PCF低于270L/分，预示咳嗽能力差和易发生呼吸道感染。 ALS经常影响膈肌和肋间外肌的吸气肌。吸气肌受累引起呼吸肌肌力下降，RLD和二氧化物潴留，发生呼吸衰竭。呼吸肌功能异常导致呼吸衰竭的一些少见病例或许是因为ALS所至。。呼吸肌功能异常症状逐渐发生，如气短，可能影响ALS诊断。肺功能试验对评定呼吸功能受损程度，病程进展及预后具有重要的临床价值。肺活量几乎正常时，ALS患者呼吸困难与呼吸肌肌力有关[169-171]。延髓受累患者口腔肌无力，经口准确测量最大吸气压可能受限，因此测量吸气压(sniff nasal inspiratory pressure，SNIP)是一个可靠的方法[171]。延髓支配肌群无力的患者，口腔闭合不全或上呼吸道塌陷，所测得的最大吸气压(maximum inspiratory pressure，MIP)和吸气压是不准确的。 夜间通气不足和睡眠障碍性呼吸是ALS患者常见的问题。这些甚至可发生在呼吸肌功能只轻度受累，白天气体交换维持正常时发生[172，173]。睡眠时呼吸肌的神经传出减少。轻度肌无力患者甚至在换气正常减少时也会发生夜间通气不足，影响睡眠。夜间通气不足的症状和指征在白天和夜晚都会出现。，例如，夜间症状可见到气喘、呼吸暂停、端坐呼吸、发绀、坐立不安、梦魇和失眠症。白天出现睡眠过多、晨起头痛、困倦，继而出现红细胞增多症和肺动脉高压。护理者应警惕这些症状，睡眠研究家帮助解决患者对这些问题产生的疑虑。 高碳酸血症和肺不张可引起动脉血氧水平低于预期值，除了肺炎后期ALS患者通常不发生血氧饱和度问题。不建议将氧气作为治疗肺功能不足的主要方法，吸氧来缓解呼吸困难适用宁养院患者。 ALS患者呼吸问题的处理 由于疾病对呼吸系统的多种影响，呼吸科医师要参与ALS患者的护理。经常检测肺功能可向医生提供有关病程进展的情况、介入治疗的时间、讨论长期机械通气问题。需要多学科临床医生组成医疗小组为这些患者提供最有效的健康保健，康复、呼吸内科、肺功能康复和言语康复。以下着重讨论ALS呼吸问题的监测和处理措施。如图28-6所示。 ALS患者上呼吸道和咳嗽问题具有吸入性肺炎的危险性。咽喉肌功能异常直接导致口腔内容物误吸入肺中。除了气管切开术外，没有直接的治疗方法。用药物，如抗胆碱能药物，物理疗法及饮食调控如避免刺激食物可减少唾液分泌，，以使气管分泌物粘稠。教给患者吞咽技巧有助于避免误吸，这些技巧包括吃东西时收起下颚、用吸管喝水、粘稠液体、用餐时注意力集中（不看电视，读报等），每日至少饮用2.5升水以保持体内水分充足。。当ALS患者出现明显的呼吸困难，出现固体或液体误吸入肺时，专家建议早期植入胃造瘘管[174]。胃造瘘管可防止大量误吸，并能保证体内充足水分和营养需要。 图28-6，原著728页 图28-6 ALS患者呼吸系统的处理 咳嗽功能主要依靠呼气肌，当延髓功能良好时，可用机械辅助呼吸。当PCF低于270L/分时，要仔细评估提高咳嗽功能的方法。这些方法包括教会护理者采用人工和Heimlich操作方法辅助患者咳嗽。吸气相咳嗽无力者可用人工鼻吸入剂来帮助咳嗽。单通道瓣膜配有半自动加压人工呼吸袋，用一系列呼吸套叠方法向肺吹入气体。患者延髓功能完好但呼气肌明显无力时，可以用机械呼气器（咳嗽辅助设施，Respironics Inc., Murrysville, PA）来提高呼吸功能。这种设备模拟了正常咳嗽功能，对ALS患者和其他神经肌肉疾病患者有一定帮助。机械压吸入法和人工充气过度有助于维持肺顺应性，减少呼吸动作，处理肺膨胀不全。过度充气方法既可通过人工过度充气或借助咳嗽辅助设施的机械充气方式进行。 进展性吸气肌无力的ALS患者常发生二氧化碳潴留、心肺呼吸功能衰竭。ALS患者的主要死因为呼吸功能衰竭。预测ALS患者呼吸衰竭发生的时间对制定合理的治疗计划，帮助患者和家属决定使用长期机械通气和生命终止问题上具有重要意义。然而准确测定肺功能衰竭非常困难。每一次的呼吸功能不全症状的评价如呼吸困难、端坐呼吸是重要的。客观肺功能测量很有帮助，但不能完全预测出呼吸衰竭或死亡时间。呼吸衰竭即刻出现之前血中PaCO2仍然得到维持，因此很难用用动脉血气分析结果预测呼吸衰竭出现时间。大多数人认为准确预测任何一个ALS患者的寿命是不可能，但低于50%最大肺活量的严重局限性疾病患者应迅速讨论呼吸衰竭所涉及到的医疗措施[164]。尚未明确测定最大肺活量（forced vital capacity，FVC）的频率，但每3个月测量一次似乎是有道理的。在诊所FVC很容易用便携式肺测量设备测到。患者经常用低体位代偿夜间通气不足，因此测量FVC要在坐位和仰卧位二种体位测量。口肌无力患者需用通气垫口罩来测量肺功能。延髓支配肌群有关的上呼吸道堵塞，不均匀的强制呼气流量模式，是气道保护、咳嗽效应、耐力等预后不良有关的征兆，非侵袭性呼吸治疗有利于缓解上呼吸道阻塞。 已表明经鼻间歇正压通气（NIPPV）机械通气支持系统能 有效提高生活质量和延长寿命。提高夜间接受NIPPV 的ALS患者的认知功能 [165，172，175]。最近对ALS患者群进行了非侵入性通气，随机对照的临床试验研究，评估患者存活率和生活质量[175]。92个患者每2个月评估一次，当患者端坐位呼吸时最大吸气压低于预置的60%，或发生高碳酸血症时随机给与非侵入性通气或标准护理。对所有无延髓症状的患者及轻度延髓症状的亚组患者，结果显示，NIPPV能够提高患者的生活质量和存活率。对延髓症状较严重的患者，NIPPV部分提高生活质量但不能提高存活率。 美国神经病学协会建议所有ALS患者、有呼吸症状或FVC低于50%预期值的患者应该使用NIPPV。因为睡眠呼吸障碍发生频率高，建议通常在晚上使用NIPPV。如果患者症状不明，但FVC大于50%，虽不需用睡眠监测仪检测但对患者是有帮助的[177]。随着病情的进展，患者白天经常使用NIPPV，有几个患者每天24小时使用NIPPV。用双相压力通气及用较小接触压迫的鼻套管或鼻枕面以给患者提供辅助呼吸，便携式日间NIPPV最容易使用。缓慢进展型亚临床组患者和无延髓症状的亚临床组患者可从日间口罩式通气(mouthpiece ventilation，MPV)中获得帮助。便携式MPV提供双相压力通气支持通气功能，但最有效的是压力触发循环型家庭用辅助呼吸设备。便携式MPV优点包括渐进性辅助呼吸，如用呼吸叠加方式提高叹气和咳嗽能力。不幸的是，NIPPV仅仅是姑息方法。大多数ALS患者中一部分进展为延髓严重受累以至于不能够继续使用NIPPV，尽管每天24小时使用NIPPV，但因吸入性肺炎或NIPPV不能给患者进行有效通气而不能继续使用NIPPV。基于这一点，侵入性通气方式可能是唯一延长生存率的方法。 侵入性通气包括咽喉部气管切开，直接改变气体通道，使用小瓣膜家庭用辅助呼吸设备。咽喉改道是另外一种选择，气管近端缝合或者固定到食道旁边，气管远端牵到颈部借人造气孔和外部相通。这种方法的优点是不能再发声但能完全阻止口腔内容物误吸入肺[167]。气管造口术显然可能是延长生命的措施，延长患者生存率尚不确定。不幸的是，侵入性通气对病程恶化无任何作用，患者可能出现包括眼外肌在内的所有肌肉完全瘫痪，出现“闭锁综合征”，交流是不可能的。因此，带给家庭在经济和情感方面 更多的付出。[178]。为了给患者更多的照顾，家属不得不放弃外面的职业。机械通气使大多数ALS患者的生活质量得到了一些提高[164]。虽然大多数患者接受侵入性机械通气，但是，在医院的急诊室里，患者事先并没有预料到这种突发事件。。Openheimer回顾了50名接受侵入性机械通气的ALS患者，发现只有4名患者（8%）发生呼吸衰竭并在紧急插管之前事先选择气管造口术[179]。极少数ALS患者事先接受医生建议或在呼吸衰竭发生时愿意选择气管造口术。Benditt等已开展了先期引导式教育工作，发现尤其在ALS患者中，这些指导性工作有助于协助和患者讨论机械通气和终止生命的选择[178]。美国似乎极少数患者将机械通气作为最终选择。可能因素很多，包括患者认为生活质量会下降，医生并没有将它作为一种医疗手段向患者提供，过高的机械通气费用（估计$15,000/月），家庭成员不能提供辅助照顾患者等。全球范围ALS患者使用机械通气的频率是不一样的，英国几乎不使用，日本使用率高达48%[180]。这是因为除了财政因素外，不同文化对ALS的不同看法以及不同国家不同的健康管理系统所造成的。 吞咽困难和营养需要 因ALS累及到脑干运动神经元，经常进展为延髓支配肌群功能障碍。唇、舌、咽、喉肌功能异常，误吸的危险性增加，不能有效咳嗽因为声门不能充分闭合。可能累及吞咽功能，患者和家属试图摄入足够的营养。窒息是常见的，甚至唾液可能诱发窒息。尤其唾液分泌物粘稠对唾液的处理变得非常困难。口腔内分泌物处理不恰当可引起流涎，并非唾液分泌得过多，事实上ALS患者较其他患者唾液分泌物分泌似乎要少得多[177]。蛋白-热量摄入不足发生营养不良，体重迅速减轻是临床医师需要仔细评测吞咽机功能的信号[177]。言语和吞咽诊疗方面的经验有助于诊断吞咽障碍和气道保护，指导患者和家属继续接受治疗，降低误吸的危险性。 经鼻饲管补充食物的大多数ALS患者摄入的能量不足[181，182]。肌肉和脂肪总量随着病情进展而下降。另外，一些患者代谢亢进；这种代谢变化的病因不完全清楚，但认为可能与呼吸次数增加有关。关注患者营养不足问题，因为营养不足加快肌肉代谢，而且增加患者的疲劳感。营养不良导致手臂无力，不能独自吃饭，吃饭所需的时间变长和抑郁，以及延髓支配群肌异常和吞咽困难。法国ALS患者的前瞻性研究中，那些营养不良的患者死亡危险性增加了7.7倍[183]。 对吞咽困难处理的原则见图28-7。初期吞咽困难的患者是可以进行代偿性吞咽功能训练，例如重复吞咽，收起下颚，转头。调节饮食，例如稠状液体，湿润固体，调节食物温度和质地等可能有助于吞咽。患者经常经口补充高热量液体来维持营养。 当不能经口维持营养的时候，可由鼻饲管提供部分或完全的营养补给。过去许多中心使用PEG管，现在大多数中心使用放射性植入胃造瘘管(radiologically inserted gastrostomy，RIG)。肺活量低的患者，似乎RIG管植入起来是更容易更安全[181，182]。PEG 或 RIG植入适应症为吸入性肺炎、体重下降身体重量的10%以上、经口维持营养所需的时间过长导致生活质量下降等。放置饲管可保持体重并延长寿命[177]。 构音障碍 常规的发音训练方法对ALS患者的构音障碍效果不佳。然而，言语治疗师指导患者进行适应性训练对患者有一定的帮助，如保持语速缓慢、强调语言的准确性。随着病程的进展，构音障碍患者只能进行描述性语言交流辅助形式的康复训练，而不是传统的言语疗法。早期患者尚存有一定的手臂功能时，以写字的方式来进行交流。患者处于机械通气状态时，可用眼睛凝视装置或二元化指令来完成是/不是。最近辅助设备的发展迅速，如言语合成器，或多目标、多路存取的计算机增强交流系统等。这些设备价格昂贵，但大大提高了构音障碍患者的交流能力。 痉挛 ALS患者大脑运动皮层和脊髓水平发生肌肉痉挛。可选用γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）类似物巴氯芬，此药从脊髓水平促进运动神经元抑制作用。初始剂量为5-10mg，2次/日或3次/日，逐渐增加剂量至20mg，4次/日。有时需服较高剂量（160 mg/日），但慎用。副作用有无力、疲劳、口干等。鞘内泵对部分MND患者有效果。盐酸替扎尼定，类似于可乐宁的α-2促效药，抑制兴奋性中间神经元，也有一定效果。剂量为2- 8 mg，3次/日至4次/日，副作用类似巴氯芬。地西泮也有一定的作用，但引起呼吸抑制和嗜睡。硝苯夫海因阻滞Ca2+在肌浆网状组织的释放，有效降低肌张力，但引起广泛的肌无力，所以不建议使用。腓肠肌等肌肉群出现明显的临床症状时，可在床上持续缓慢牵伸肌肉。也可采用局部夹板固定辅助方式，但要经常查看局部受压皮肤。全机械通气的患者应经常进行体位变换[184]。 图 28-7.原著732页 图 28-7.ALS患者构音障碍处理 抑郁 ALS患者可发生临床应激性抑郁症[185]。良好的家庭环境、社会和宗教的体系以及团队的支持对他们均有帮助。确诊为ALS后应告知患者预后。患者经历悲痛、愤怒最终接受并面对现实，对患者和家属的心理健康很重要[186，187]。所有患者应接受抗抑郁药物治疗。帮助患者调节情绪，改善食欲和睡眠。如前所述，5-羟色胺介导的三基抗抑郁药具有明显的抗胆碱能活性，促进口腔干燥，减少流涎。进一步控制假性延髓麻痹对ALS患者的影响。阿米替林初始建议量为睡前25 mg/小时。患者家属应知晓患者不稳定情绪。ALS晚期患者可由精神科医师或临床心理学家治疗抑郁症。配偶和近亲属或朋友也可发生抑郁症，向患者周围人群提供咨询对患者的治疗有一定帮助。 疼痛和无力活动 疼痛不是ALS主要的合并症，但大多数患者经历明显的疼痛[187]。大部分是由于无力活动，无力活动可导致关节囊粘连、机械性背痛、受压皮肤区疼痛和较少见的神经性疼痛[187]。颈部的屈肌和伸肌严重无力可出现“软颈”现象，同时伴有严重的颈部疼痛和僵硬感。软颈圈，Freeman 或 Headmaster型颈圈，是用一个金属框架圈将受压力点垫起来，对患者有一定帮助。 轮椅必须具有适当的腰部支撑和配适当的弹性垫。轮椅最好合身，以避免发生压疮、和不适当的腰背部支撑。简单的给患者开普通轮椅处方，让患者使用一般的手动轮椅是不合适的；所以，物理治疗师、作业治疗师以及指定医疗器械商提供患者特定的轮椅。电动轮椅价格昂贵，但可扩大患者独立活动空间，显著提高生活质量。楔形压力垫（空气或高密度泡沫）放置于床上，保持患者适当体位，有助于防止压疮和关节挛缩发生。每日必须进行辅助关节活动训练。尽可能保持关节活动度和独立的运动功能，有益患者的身心健康。一旦单侧或双侧足下垂，应使用踝关节矫形器以保持踝关节的中立位，可提高患者行走能力，防止踝关节受伤。根据肌力减退的不同情况选择使用轮式步行器（前方带轮的助行器）或四角杖（有四个支点）。其他辅助用具还包括手提式淋浴器、浴凳、把手、坐便垫、病床、坐便椅、日常生活活动辅助器（袜子夹，夹子等）、轮椅梯子等。作业治疗师为患者制定的辅助用具，对患者是有帮助的。治疗师应对患者的家庭环境进行评估，以向患者提出合理有益的建议，如患者的床设置于一楼，撤走地面上松软的毯子，地面用平整的地板， 等等。 ALS止痛药物包括非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory，NSAID)，尤其适合于腱鞘炎或关节炎的患者。常规剂量（1,000 mg 每6小时）扑热息痛，可与NSAID 合用。对 NSAID不能耐受时可单独使用扑热息痛。三基抗抑郁药和抗惊厥（膜稳定）药物，例如乐瑞卡 (普瑞巴林)或诺立汀 (加巴喷丁)有助于控制疼痛，尤其适用于神经性疼痛。加巴喷丁还具有抗痉挛作用。麻醉药作为治疗顽固性疼痛的储备药物。疾病晚期可以不考虑麻醉药的成瘾作用，应按常规剂量给药，以患者感觉舒适为宜[182]。抗组胺药安泰乐(Vistaril) 和止吐药一起服用可提高药效(例如30 mg可待因+ 50 mg 安泰乐 6小时/次或必要时给药)。和麻醉药不同，安泰乐并不是大脑皮层镇静药，是直接的骨骼肌松弛药，并可止痛，其机制不明确，但有较强麻醉镇痛作用 [188]。药理学上复合酏剂是患者容易服用的药物剂型。口服或舌下含服吗啡(Roxanol) 10 - 30 mg每4小时，安慰效果良好，可以帮助缓解疾病晚期阶段的濒死感。另一种缓解疼痛方法是服用长效吗啡，例如美施康定，每12小时一次，所给剂量相当于短效吗啡全天剂量的一半。。肌内给药会导致肌肉无力，因此应避免。对于过度虚脱患者，芬太尼或吗啡给药剂量不同。由于ALS进展期患者丧失控制止痛药泵的能力，因此不能用止痛泵机械装置(patient-controlled analgesic，PCA)控制疼痛。麻醉药的主要副作用是呼吸抑制和便秘。在生命末期出现呼吸功能不全或重度疼痛，需要增加麻醉药/苯二氮卓类药物剂量时，可不考虑药物副作用。在美国，部分州允许使用大麻，它可有效控制ALS症状，包括疼痛、肌肉痉挛、食欲减退、唾液分泌、抑郁症[153，154]。大麻无呼吸抑制、便秘或食欲减退等副作用[154]。 生命终止问题 ALS是一种特殊的疾病，它对患者和家属提出了特殊的伦理和人文关怀方面的问题。ALS患者病情不可逆进展，直至死亡。但和大多数癌症或其他严重的不治之症不同，ALS逐渐让患者衰竭，持续数年后才死亡。所有ALS患者有很长时间面对疾病，在疾病的晚期可能面对是否要终止生命的抉择。 目前仍无有效的治疗方法阻止ALS病程持续进展。疾病早期，社会工作者为家庭成员（通常为配偶）指定律师。美国大多数的州，允许律师收取代理费用。律师为患者起草生活意愿书，根据患者意愿明确治疗方案[178]。这对晚期患者接受宁养院的护理是非常重要。患者到宁养院接受护理，患者就有足够的时间经历悲痛、愤怒的过程最终接受自己的命运。以往很多ALS患者对宁养院有恐惧感，认为到宁养院意味着疾患已无可挽回[189，190]。 患者也应求助于支持团队。由消费者组织的最著名的ALS患者支持团队是MDA和ALSA。患者联系当地的组织从最近的ALS支持团队获得帮助。支持团队往往起着很大的作用，不仅向患者提供心理方面的支持，而且帮助患者解决困难，还负责提供和回收医疗辅助设备。 本章重点介绍了成人MND患者的综合临床护理，强调“现代医学应该提供的每一件事情”。医师必须考虑到进展型ALS患者可能无需所有护理。此时，患者仅需要维持生命的治疗，为人工设施或代偿器官组织衰竭的相关措施，当然，器官组织的衰竭最终导致患者死亡。是患者而不是医生选择治疗手段。最典型的例子是使用呼吸机，还有体外补液和营养支持。在法律和伦理上，患者可拒绝任何一种治疗。医师有责任让患者知晓拒绝治疗的后果。医师始终应该尊重和支持患者对治疗的自主意愿[191-193]。ALS患者非常需要良好的健康护理指导[178]。Benditt等研究的方案（图28-8）没有涉及安乐死问题，医师协助患者结束生命是一个涉及伦理的非法行为，本章节不再阐述[194]。最近研究证明，华盛顿和俄勒冈州大约56% ALS患者考虑安乐死[194]。考虑安乐死的ALS患者比率很高，表明ALS进展患者的护理质量令人不满意。如果患者存有自杀动机，医师应该重新判断患者的状态，最大限度的保证患者的生活质量和舒适感。 图28-8. 见原著734页 图28-8 ALS患者的健康护理指南 ALS的个体化康复指导 我们应该认识到ALS死亡常见的原因主要是呼吸衰竭或营养不足，因此笔者强调对ALS患者要事先考虑到有创式机械通气及胃肠造瘘术。当我不能对我的健康进行有意义的护理时，希望以下的指南能够帮助我的医生和家属作出正确的决定。当我仍然具有足够交流能力，我深知只有我有自主决定权，没有我的同意，任何的医疗措施都不应该使用。。 Ⅰ、机械通气的前提是气管内插管，愿意选择（以下三项中选择一项）： A— 任何的情况下都尽量不使用机械通气。我明白早期的机械通气意味着我的死亡提前来临。尽管仅是短时间使用，勿需长期插管，但我仍然不愿意接受机械通气。 B— 只有出现明确的临床适应症时才使用机械通气，例如，无法逆转急性呼吸衰竭的病因、不可逆的急性通气气道梗阻。然而，如果ALS不可逆的损伤导致了呼吸衰竭，我认为机械通气对我的治疗是毫无意义的，甚至有可能加速死亡。 如果需要长时间应用机械通气的话，那么从以下内容（不选择、单选或多选）： 1、 尽管知晓停止机械通气导致死亡，但不管在什么情况下希望终止机械通气。 2、 如果有两个医生书面诊断，认为我将有可能永久失去意识，则希望终止机械通气。 3、 如果永久失去交流的能力（如罹患闭锁综合征），希望终止机械通气。 4、 如果无法回到家庭生活的话，希望终止机械通气。 5、 如果对我的护理使家庭深陷经济困难或成为家庭负担的话，希望终止机械通气。 C— 不能用其他方法缓解呼吸衰竭时应该考虑使用有创式机械通气，长期留置有创的气管切开机械通气，应考虑到以下（不选择、单选或多选）： 1、 如果有两个医生书面诊断，认为我将有可能永久失去意识，则希望终止机械通气。 2、 如果永久失去交流的能力（如罹患闭锁综合征），希望终止机械通气。 3、 如果无法回到家庭生活的话，希望终止机械通气。 4、 如果对我的护理使家庭深陷经济困难或成为家庭负担的话，希望终止机械通气。 Ⅱ、涉及到胃造瘘管营养支持（PEG），愿意选择以下几项（下面两个选项任选其一）： A— 整个患病期间不希望放置胃造瘘管。 B— 当必须依赖体外营养支持或药物治疗时，在有创机械通气的问题上，不考虑个人的意愿，而主要按照医生的建议来考虑留置胃造瘘管。出现以下情况时（不选择、单选或多选） 1、 尽管知晓不使用胃造瘘管会死去，但不管在什么情况下希望终止胃造瘘管胃肠营养。 2、 如果有两个医生书面诊断，认为我将有可能永久失去意识，则希望终止胃造瘘管胃肠营养。 3、 如果永久失去交流的能力（如罹患闭锁综合征），希望终止胃造瘘管胃肠营养。 4、 如果无法回到家庭生活的话，希望终止胃造瘘管胃肠营养。 5、 如果对我的护理使家庭深陷经济困难或成为家庭负担的话，希望终止胃造瘘管胃肠营养。 当我选择不使用或终止机械通气或留置胃肠造瘘管胃肠营养的所有情况下，我要求我的医生向我提供足够的医疗措施来缓解疾病晚期所有的焦虑和不适的症状。 图28-8 患者健康护理指导 生活质量的进一步研究中发现医患之间缺乏充分的交流，医师对这些患者的生活质量了解甚少[187]。临床医师应就患者所选择的相关治疗问题以及面临的死亡问题应该与患者进行充分的沟通，这需要花费大量的时间，目前很少有临床医生做这部分工作，以至于患者不清楚自己应接受何种治疗来减轻痛苦。 ALS患者需要最适合的个体化护理服务，且需要患者密切配合。医师和家庭常常认为ADL进展患者无需特殊处置，实际上晚期患者的家庭最优化护理可最大限度提高生活质量，还可提供患者安详舒适的临终。Krivickas等认为大多数ALS患者均未得到足够的家庭护理[195]。98名进展型ALS患者研究中，仅有9名患者接受宁养院提供的家庭护理，24名患者仅接受家庭护理，7名患者同时接受宁养院和家庭护理。余下58名患者没有接受家庭护理。家庭护理中，非医疗专业的护理员平均每天照顾气管插管ALS患者11小时；护理员和患者有身体和心理不适感分别为42%和48%。一般ALS患者因早期没有得到家庭和宁养院充分的护理，反而加重了患者和家庭成员的负担。宁养院以家庭为重点提供护理，一旦明确需要护理的患者，宁养院可早期为患者家庭提供护理服务。宁养院多学科专业化服务向患者和家庭提供精神、心理和心灵上的支持，以使患者和家庭共度患者剩余生存时间。 国家宁养院组织就ALS患者制定了宁养院入选标准指南，大多数ALS进展期患者早期进入宁养院有一定困难，但仍为入选指征[196]。指南要求医师对患者的生命期限进行评估，然而医师评估ALS患者生命期限非常困难，不了解ALS疾病的医生是无法对患者进行评估的。和晚期癌症患者相比较，ALS患者的病情进展相对缓慢，因此临床医师对ALS患者到宁养院的必要性认识不足。大多数临床医师认为宁养院是为临终前期患者服务的，并非为处于生命延续状态的ALS患者所服务。，宁养院期间的护理可减轻患者很多痛苦。但临床医师普遍对宁养院所提供的服务缺乏了解[197，198]。临床医生不熟悉晚期患者的护理，不会轻易采用宁养院医师所推荐的阿片制剂和地西泮来积极控制ALS患者的症状。临床医生往往不能准确把握晚期为ALS病患者减轻气短和焦虑症的药物剂量。 疾病的晚期，应在家庭进行临终护理。宁养院护士定期进行家访，确保患者使用药物控制疼痛，进行皮肤和膀胱护理。务须患者到诊所，医师即可了解患者病程进展情况。也可向患者家属提供咨询服务，以免家属夜间求助急救车带患者到急诊。大多数患者希望在家里临终，大部分患者可在家庭的支持和宁养院的帮助下走完人生最后一段。 家属可陪同患者到宁养院接受晚期综合护理，能够有尊严地在家中安详临终，患者和家属了解这些后能够得到很大安慰，从另外一个角度，这是一种战胜难以忍受的病痛的方法。参加这种服务工作对临床医生来说也是非常有意义的。（表28-1） 表28-1.原文735页 表28.1  ALS患者入院标准 临终关怀对进展迅速的ALS晚期患者是适宜的。，诸如以下情况， 病情在一年内迅速进展患者功能障碍严重。 或者患者本人及其家属不希望过度治疗，同时也不希望接受心肺复苏治疗。 另外，宁养院综合护理要提供给只要出现下例任何一项情况的患者。 1、 日益严重的呼吸困难 a、 肺部的最大通气量小于正常的30% b、 休息时出现严重的呼吸困难 c、 休息时持续吸氧 d、 患者拒绝气管插管、气管切开及机械通气 2、 严重营养不良 a、 拒绝鼻饲营养及营养供给不连续 b、 经口进食摄入不足或者伴有吞咽困难 c、 持续鼻饲营养仍有明显的体重减轻 d、 脱水或血容量不足 3、 危及生命的并发症 a、 反复发生吸入性肺炎 b、 3-4级压疮，尤其是合并发热的患者 c、 上泌尿道感染（诸如肾盂肾炎） d、 败血症 e、 抗生素相关性回归热                                                               （李贺）