免疫功能低下与肺部感染的诊疗常规

免疫功能低下与肺部感染的诊疗常规 免疫功能低下与肺部感染的诊疗常规概述 随着实体器官移植和骨髓移植的发展、癌肿大剂量化疗的使用、以及“结缔组织病”表现免疫抑制患者的生存期延长等，大大扩展了免疫功能低下宿主的范畴。此类患者易于受对正常宿主非致病微生物的感染，称之为“机会性感染”。随着微生物培养技术和免疫功能检测手段的提高，对诊断免疫缺陷和确定感染微生物有着长足的发展，从而有利于选用正确和特异的抗致病微生物的药物，并指导临床治疗，即抗细菌、真菌、病毒和逆转录病毒药物。病史1(发病特点:起病缓急，病程长短，大部分患者起病隐匿，病程较长，病情较为平缓;但有少数起病骤急，病 情凶险，如急性血行播散性肺结核等。2(主要临床表现:临床表现依据病变程度的不同，症状和体征的变异很大。初始期结核杆菌局部感染时，并无 ，出现低热、乏 或仅有轻微的临床症状和体征。随着病情的进展，在对结核菌素产生高敏反应后(46 周) 力等，有少部分患者出现高热。因此，在临床上采集病史时，应注意肺结核的全身和呼吸道症状。 (1)全身中毒症状常见午后低热、夜间盗汗、乏力、纳差、消瘦，病变进展时或某些特殊类型的结核 病(干酪 2)呼吸系统症状:咳嗽、咳痰、性、粟粒型、浆膜性、肺外结核等)可有高热; ( 咯血，累及胸膜时出现胸痛，合并气胸或胸膜炎时，可出现呼吸困 难;合并 ARDS 时，出现呼吸窘迫。3(诊疗过程和用药史:同其他疾病一样，要注意询问患者住院前的就诊情况，包括血常规、血沉、结核菌素试 验、胸片甚或胸部 CT 等，曾给予何种治疗，抗痨化疗时药物的种类、时间和疗效反应。4(既往史:有无糖尿病、 )有无吸毒麻5(个肿瘤手术后化疗和放疗、器官移植、AIDS 病或梅毒等病史。 (2 人史:注意询问(1)有无与结核病患者、可疑结核病患者或高危结核人群密切接触史; (3)是否存在高危患病因素:HIV 感染、糖尿病、长期应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂、恶性肿 药物史; 、尘肺(矽肺等) 瘤、低体重者(lt10理想体重) 、胃肠手术和空肠吻合术等体格检查1(全身浅表淋巴结:有无肿大，特别是颈部、锁骨上窝和腋窝淋巴结群，应予以重视。2(肺部体征:早期病灶小或位于肺组织深部，多无异常体征。若病变范围较大，病变局部呼吸运动减弱，叩诊 浊音，Kronig’s 峡缩小。听诊的基本特点是在 TB 浸润局部可闻及湿罗音，且在用力咳嗽后深吸气末细小水 泡音更明显，有时呼吸音减低，或出现支气管肺泡呼吸音。 在感染早期可出现过敏性表现，包括皮肤结节性红斑、疱疹性结膜炎等。实验室及辅助检查1(常规实验室检查:血、尿、便常规，血沉，结核菌素试验，痰涂片革兰氏染色，痰培养和药敏，痰找抗酸杆 菌及痰结核菌培养，痰细胞学检查。2(胸部影像学检查:胸片正侧位、胸部 CT(或 HRCT)。3(纤维支气管镜检查4(病灶局部行 CT 引导下经皮肺组织活检(必要时)5(动脉血气分析及电解质测定诊断和鉴别诊断 第 2 节 中性粒细胞减少和肿瘤性肺部感染 许多肿瘤患者和/或中性粒细胞减少者由于诊断及时、支持治疗得当、骨髓移植、使用强化疗药物、以及多种新型抗生素，其生存期明显延长。但在临床中，因化疗引起免疫低下所致的感染仍是面临的最大挑战之一。同器官移植受体一样，外源性免疫抑制剂容易引起相应的不同感染。获得性或先天性免疫缺陷导致宿主主要预测感染的病原见表,。感染的危险性与肿瘤类型本身、化疗、获得性免疫缺陷(脾切除、粘膜炎)、接触院内感染、以及与肿瘤化疗相关性的中性粒细胞减少等有关。对常见感染而言，许多疫苗并无预防效果(流感疫苗、 ，而且因耐药菌的产生，有时在临床上十分棘手，如耐氟康唑酵母菌、耐 TMP-SMX肺炎球菌、疱疹病毒等)肺炎球菌、耐万古肠球菌等。因此，应在最大 程度上重建机体正常的免疫反应，而并非仅注意如何选择抗生素或给予疫苗预防。表 1. 特殊免疫缺陷相关性感染缺陷 常见原因 相关感染粒细胞减少 白血病、细胞毒药物化疗、AIDS、 肠道细菌、假单胞菌、金葡菌、 药物的毒性反应、Felty 综合症 表皮葡萄球菌、链球菌、曲菌、 念珠菌及其他真菌中性粒细胞趋化 糖尿病、酗酒、尿毒症、何杰金 金葡菌、念珠菌、链球菌 、懒惰白细胞综 病、创伤(烧伤) 合症、结缔组织病中性粒细胞杀伤功能 慢性肉芽肿性疾病、髓过氧化酶 金葡菌、大肠杆菌、念珠菌、曲 缺乏 菌T 细胞缺乏 AIDS、先天性淋巴瘤、结节病、 细胞内菌属(军团杆菌、李斯特 病毒感染、器官移植、应用激素 菌、分支杆菌)、HSV、VZV、 CMV、EBV、寄生虫(类线圆虫、 、真菌(卡肺、念珠菌、 弓形体) 隐球菌)B 细胞缺乏 先 天 性 或 获 得 性 -球 蛋 白 缺 乏 肺炎球菌、流感嗜血杆菌、沙门 症、烧伤、肠病、脾功能紊乱、 氏菌、弯曲菌、G. Lambia 骨髓瘤、ALL脾切除 外科、镰刀型贫血、肝硬化 肺炎球菌、流感嗜血杆菌、沙门 氏 菌 、 嗜 二 氧 化 碳 菌 (capnocytophaga)补体 先天性和获得性缺陷 金葡菌、萘瑟氏 Foley 导管、切口、吻合 微生物菌、流感嗜血杆 菌、肺炎球菌解剖缺陷 血管或 定植、院内感染微生物抗 口漏、粘膜溃疡、瘤体阻塞、血 生素耐药 管功能不全1(中性粒细胞减少和肿瘤宿主对感染反应缺陷 对治愈肿瘤而言，感染是面临的主要障碍。首先，恶性肿瘤患者因肿瘤相关性体能缺陷(粘膜损伤、气道阻塞、肿瘤效应、瘤性溃疡、外科、出血等)，以及因免疫缺陷使正常细胞逐渐被肿瘤细胞所替代，如白血病或淋巴瘤。其次，治疗本身(化疗或放疗)对瘤细胞和正常体细胞(尤其是造血细胞和胃肠道粘膜的复制细胞)均产生杀伤作用。而且，目前所采用的对肿瘤细胞进行靶位治疗(激素、核酸或抗体介导)仍存在全身毒副反应。感染的易感性有赖于基础疾病、治疗、以及机体的免疫状态。如多发性骨髓瘤过多分泌一种免疫球蛋白，相对降低了微生物特异性抗体的产生，使所有免疫球蛋白失去其特异性功能，导致宿主有效的特异性免疫球蛋白缺陷。1)癌症患者发生感染的危险性(1)由于肿瘤和化疗引起的免疫缺陷 在一组急性白血病合并致死性感染的临床研究结果显示，细菌所致者占 66，真菌占 33，病毒占 0.2，原虫(卡肺，现已认为属于真菌类)占 0.1。相比之下，淋巴瘤(86)和实体瘤(94)更常见细菌感染。 除此之外，化疗可导致多种免疫功能受损，包括中性粒细胞对细菌的吞噬和杀伤(糖皮质激素、卡氮芥、放射)、抗体产生(氨甲碟呤、环磷酰胺、L-天门冬氨酸酶、6-巯基嘌呤)、巨噬细胞对抗原的摄取和提呈(糖皮 、T 、抗原诱导的淋巴质激素、环磷酰胺、放射菌素 D) 和 B 淋巴细胞对抗原的识别(糖皮质激素、环磷酰胺)细胞增殖(氨甲碟呤、5-氟尿嘧啶、fludarabine/cytarabine、L-天门冬氨酸酶、放射菌素 D、6-巯基嘌呤、羟基脲)。(2) 中性粒细胞减少 中性粒细胞减少是肿瘤患者化疗后合并感染的主要因素。一般来说，中性粒细胞lt1500/l 为粒细胞减少;lt100l 为粒细胞缺如，包括医源性中性粒细胞减少、再障和其他免疫性中性粒细胞缺乏、遗传性和获得性环形中性粒细胞缺乏、白血病和感染性中性粒细胞减少等 。 (表 8) 引起感染的程度和其下降的速度和程度密切相关。表 2. 引起中性粒细胞减少的因素诱因 种类医源性 肿瘤化疗 药物毒性(TMP-SMX、氯霉素、更昔洛韦、)感染 病毒(CMV、HIV、EBV、HBV) 寄生虫(利氏曼原虫) 细菌(梭状芽孢菌) 败血症/内毒素导致的中性粒细胞减少 新生儿败血症性骨髓抑制免疫 药物导致的免疫(半抗原、青霉素、磺胺) 再障(特异性反应、酚噻嗪) 同种免疫新生 儿中性粒细胞减少(母婴免疫缺陷) 先天性自身中性粒细胞减少 原发性自身免疫病(SLE、RA、Felty’s 综合征) 输血性 环行中性粒细胞减少(CD57 淋巴细胞膨胀)遗传性 婴儿遗传性中性粒细胞缺乏症 家族性中性粒细胞减少 环行中性粒细胞减少(常染色体显性遗传) 老年2(中性粒细胞减少和肿瘤时的感染 中性粒细胞功能和数量上的缺陷时，常通过误吸、定植微生物的微量吸入、以及非呼吸道穿透伤和菌血症(血管导管或粘膜表面破损)等引起肺内感染。由于免疫低下宿主需及时诊治，故多在未确定病原菌时给予经验治疗。但有时很难区别为肺内或肺外感染所致的发热。1) 中性粒细胞低下常见的感染 中性粒细胞低下和癌症患者合并的感染主要是化脓性细菌，包括肺炎球菌、金葡菌、肠球菌、假单胞菌、流 。感嗜血杆菌、嗜麦芽黄杆菌等。常见的真菌包括念珠菌、曲菌等(见表 8) 因为对此类患者而言，在得到致病菌和敏感药物的结果之前，必须给予经验性治疗，故应考虑其耐药细菌和真菌的存在或出现。常见的耐药菌株包括粪肠球菌、粪球菌、MRSA、诱导性染色体和获得性质粒编码的革兰氏阴性细菌、以及念珠菌对康唑类耐药。(1) 真菌和少见的病原菌 化疗后常出现粒细胞和多种细胞的缺陷，因此，除上述常见的病原菌外，也可发现正常情况下经细胞免疫机制(特别是细胞内病原菌)监控的病原，如结核菌、布鲁氏菌属、地区性真菌、新型隐球菌、类圆线虫、沙门氏菌和卡氏肺囊虫等。尽管在肺癌早期化疗后可出现中性粒细胞减少时可发生曲菌感染，但在 AIDS 晚期 T 细胞缺乏伴中性粒细胞减少时，也可发生曲菌感染。同样，因细胞功能失调在特定时期也会引起特定的感染，如卡氏肺囊虫感染可见于 AIDS 病早期和癌症治疗的不同阶段，而且何杰金淋巴瘤感染的几率远大于实体瘤。 伴中性粒细胞减少的癌症患者可感染许多少见的病原菌。可首先呈现肺炎、盲肠炎症和穿孔(假单胞菌和厌氧菌)、盲肠炎(化脓性梭状菌)等典型表现，并危及生命。其中门脉可能为感染的非典型表现的门户，而非胃肠或肺。因此，感染的首发临床症状可能是“自发的” (S. 或菌血症相关的 Aureus S. Epidemidis Clostridia BacillusC. Jeikeum S. Maltophilia Candida species Fusarium)、皮肤损伤(G-菌败血症、念珠菌属、星状奴卡氏菌、新型 、牙龈炎(厌氧菌)隐球菌、HSV 或 VZV) 、癫痫(星状奴卡氏菌导致脑脓肿 、肝功能异常(肝脾念珠菌感染) 。伴缓慢进展性肺炎) 因为抗生素的广泛应用、粘膜损伤、以及使用静脉导管和骨髓移植，真菌感染的发生率增加，最常见于急血病患者 。 (表 8) C. glabrata 和 C. Kreusei 在抗生素治疗期间即对氟康唑产生耐药。尽管毛霉菌属(Rhizopus MucorAbsidia)与念珠菌相似，可表现为鼻窦、眼眶周围和额皮质的侵袭，但也可引起迅速的进行性出血性肺炎，并伴相应部位的梗塞和真菌血症。鼻窦、眼眶周围和额皮质受累尤其常见于中性粒细胞减少性糖尿病、长期应用糖皮质激素或广谱抗生素的患者。其治疗上除选用抗真菌药物外，常需外科清创。中性粒细胞减少或急性白血病患者，一组皮肤霉菌(Trichosporon beigelii Aureobasidium Alternaria Curvularia Phialophora Wangiella 和Cladosporium)既可引起皮肤感染，也可侵及肺、鼻窦和中枢神经系统。有时 “非典型真菌”(Saccharomycescerevisiae Pseudallescheria boydii Cunninghamella bertholletiae Drechslera Fusarium 属 Geotrichum candidum 和Penicillium 属)也可引起感染。Fusarium 引起的真菌血症和肺内感染很难与曲菌性感染鉴别，但常有皮肤受累 。PCP 的基本征象是动脉倾向。卡肺的感染常在中性粒细胞减少恢复期发生，表现为发热性肺炎综合症(见下)低氧血症与体征和胸片分离。(2)病毒感染 肿 瘤患者在粒细胞减少时常有 HSV 和 VZV 的复发性感染，常引起皮肤或粘膜(尤其是食道、胃肠、肛周)的良性损伤，50中性粒细胞减少的化疗患者可表现为进行性加重，皮损扩展，并伴真皮外的出血性或非出血性损伤。10患者发生全身性播散，累及肝、肺、脑或胃肠道。鼻、口咽部或食道 HSV 或 VZV 感染可直接扩散至肺，并伴气管内疱疹样改变，或由病毒血症引起实质性病毒性肺炎。 肺浸润出现于水痘发病后 7 天之内， 原发性疱疹病毒肺炎在成人和免疫功能低下者可伴水痘， 发病率占 18。16的成人水痘患者胸片可见结节样或间质浸润，但其中仅有 10-25的患者有临床症状。 HSV 和 VZV(CMV、流感病毒、呼吸道合胞病毒)性肺炎如合并重症细菌感染(或真菌，包括卡肺)可危及生命，尽管有中性粒细胞缺乏，也可表现发热。弥漫性皮损提示严重免疫缺陷。(3) 寄生虫感染 免疫低下者主要的寄生虫感染是由于类圆线虫(S. Sterocoralis)所致，全世界感染者在 100 万以上，并为终身感染。其特征是有在人体内完成其复制的全过程的能力。营养低下、中性粒细胞减少和糖皮质激素的应用为 “高感染综合症”是寄生虫复制的诱因。感染的正常方式为毛蚴穿过皮肤，随静脉入肺，然后经吞咽到达胃肠。由于因为免疫抑制，使毛蚴在胃肠内活化，导致肠道内微生物随穿经肠壁的成虫，进入相应部位，引起感染，如腹膜炎、菌血症和 G-杆菌败血症、嗜酸性粒细胞性脑膜炎等。菌血症或小气道阻塞可引起肺炎，除非治疗寄生虫感染，否则肺炎很难治愈。3(癌症患者感染时的临床诊疗常规1)预防感染 中性粒细胞减少患者不论是在院内还是家中，均应单独居住， CAP 配备空气层流条件，并严格洗手，这在某种程度上可减少 HAP 或耐药菌(阳性菌)的感染。因感染可在经无症状者接触传播，故应限制探视者的人数，并推荐其带口罩和手套。饮食上应避免食生的水果和蔬菜，避免大便干燥和脱水，保持皮肤的完整性，尽量减少静脉输液和抽血次数，避免共用淋浴。 有些预防措施可能是有效的，即使用免疫球蛋白、肺炎球菌和流感嗜血杆菌疫苗和血浆置换等。对存在局部感染者，可给予引流，以放全身扩散。TMP-SMX 预防性治疗可将卡肺、李斯特菌和奴卡氏菌的感染降为最低。Nastalin、clotrimazole 或二性霉素 B 口服可预防广谱抗生素使用者口腔、食道酵母菌感染。同样，使用口服抗生素(氟康唑)不仅可减少念珠菌的表浅感染，也可预防深部酵母菌的感染几率，从而减少了二性霉素 B 的使用。随着对氟康唑耐药的流行，酵母菌所致的感染日渐增多。尽管口服给予非吸收性抗生素在某种程度上可有效地预防 HAP 和菌血症，但同时也增加了胃肠道耐药细菌和真菌的产生，一般不推荐之。喹喏酮类药物对肠道厌氧菌群几乎无效，但临床和动物研究均表明可降低敏感性 G-阴性杆菌的感染，但具体机制仍有待探讨。2)感染的临床表现 由于中性粒细胞减少和癌症患者对感染的反应能力减弱 、 (粒细胞数量减少和活化能力下降) 以及缺乏常见的临床表现，因此确诊时间常置后于感染。此类患者发生肺炎时并不一定表现为咳痰和影象学改变。一临床观察结果表明，仅有 8的中性粒细胞减少患者肺炎时出黄脓痰，而正常肺炎患者 84有黄脓痰表现。白血病患者常见会阴部或肛周感染，泌尿道、皮肤和肺部的感染较少，而其他肿瘤患者则以肺部感染为主。其中 20-50患者难以发现其感染源，许多感染灶仅在尸解时发现，主要为真菌血行播散性、或真菌和细菌混合播散性感染。另外，也常见非感染性发热，其中包括肺栓塞、肿瘤、放射性肺炎、肺不张伴肺水肿、药物过敏或毒性反应、以及肺出血。3)对发热和中性粒细胞减少者的经验治疗 发热的中性粒细胞减少患者在获取必要的痰涂片和培养之后，即应给予经验性 抗生素治疗，最好是在入院后 1-2 小时之内，因为此时感染可迅速扩散。同时应认知不同疾病所易患的不同病原、以及特定病区所易感的病原，从而有的放矢选择抗生素。在使用或更换每一抗生素之前均应获取痰或血标本，以提供必要的微生物学诊断，从而最大限度地避免药物毒性，并选择最佳抗生素。如仍治疗无效，则应尽早考虑给予介入性检查。 对发热的中性粒细胞减少患者给予抗生素“常规”治疗仍有针议。开始治疗时应考虑到对预防治疗产生耐药的细菌感染。有些局限性感染需行切开引流(鼻窦炎、 。 阻塞后肺炎) 所使用的抗生素包括 ticarcillin、piperacillin或 ceftriaxone 与 gentamicin、tobramycin 或 amkacin 联合。对高危或重症患者可尽早给予 ceftazidime 或 imepenem。此时并不主张使用 Quinolone 或 aztreonam。 对怀疑表皮葡萄球菌和 MRSA 感染者，应使用 vancomycin 来替代 cefazolin。此类病人可见于皮肤损伤、褥疮或血管内留置导管后。但由于易产生耐万古肠球菌，故对常规使用万古霉素仍有保留。 如怀疑腹部或厌氧菌感染，则应加用克林霉素或甲硝唑。除了脆弱类杆菌外，其他厌氧菌作为主要感染源并不常见。因克林霉素可引起爆发性 C. Difficile 结肠炎，有些医院已限制了常规应用。使用广谱抗生素者，可常规给予口服抗真菌类药物。 对怀疑卡肺或奴卡氏菌，应立即加用 TMP-SMX;如为支原体、军团、肺炎衣原体(TWAR)、百日咳则使用大环内酯类抗生素;可疑病毒感染则应用 acyclovir/ganciclovir。 存在或怀疑食道、肺真菌感染时，可加用氟康唑或二性霉素 B。一般来说，二性霉素 B 的首次剂量应为足 ，稀释于 250ml -0.8 mg/kg;曲菌为 1.0-1.5 液体中缓慢滴入(不小于 4 小时)量(酵母菌为 0.6 mg/kg) ，给药前先使用非那根等抗过敏，如有发热可给予适量激素，在用药期间应注意补液、以及钾和镁离子的浓度。目前有人主张从小剂量(10 –20mg)起逐渐加量。4(发热和肺浸润 。非感染性肺 由于相当比例的癌症患者会出现肺部影象学异常，因此肺部疾病是面临的一大挑战(表 10)疾病与感染相似常伴(达 25)发热(水肿、癌症、放射性损伤、药物毒性、白细胞凝集素输入后反应、肺栓塞、出血、肺泡蛋白沉积症)。相反，因缺乏炎性细胞或细胞动员，也常掩盖感染的征象。患者可能缺乏咳嗽、咳痰、肺部浸润或空洞的影象学改变、以及发热。感染的播散可能来源于邻近器官(即因曲菌引起的食道穿孔) 。或合并解剖异常(肺癌患者支气管阻塞)表 3. 癌症患者肺炎时的影象特征 胸部影象异常 常见原因 急性 亚急性或慢性实变 细菌(包括军团杆菌)性肺 真菌、奴卡氏菌、结核(药物、病毒、卡 栓塞、出血、肺水肿 肺、放射)间质性 、白细胞 .