青霉素的药理

青霉素的药理、作用及其过敏反应 1 引言 青霉素是抗菌素的其中一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，它是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。它是一种高效、低毒、应用广泛的重要抗生素。它研制的成功大大增强了人类抵抗细菌感染的能力，并带动了抗生素家族的诞生。青霉素类(Penicillins)属杀菌性抗生素，孕妇及儿童均可应用。新的半合成有耐青霉素酶的青霉素，如苯唑青霉素(苯唑西林，新青霉素Ⅱ)。还有半合成的广谱青霉素如羧苄西林、呋苄西林等。前者是用于治疗耐药的金黄色葡萄球菌的感染，而后者既能杀灭革兰阳性细菌，又能杀灭革兰阴性细菌。目前应用的各种青霉素制剂均能发生过敏反应，并且呈交叉性。继发性不良反应少见并且难以判定。长效制剂误注入血管内可引起栓塞，冠状动脉栓塞可引起死亡。误注入动脉内可产生严重的栓塞，引起肢体或器官坏死的严重后果。 2 青霉素的发现——人类医学史上的一个里程碑 青霉素是最早发现的抗生素。青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。1928年的一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。   1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但在当时并未能引起重视，而且青霉素的提纯问在当时也还没有解决。   1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里对弗莱明的发现很兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍同，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效也得到了证明。   正由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。 3 青霉素的介绍 3.1青霉素的发展    青霉素用于临床是40年代初，人们对青霉素进行大量研究后又发现一些青霉素，当人们又对青霉素进行化学改造，得到了一些有效的半合成青霉素，70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β－内酰胺环，而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类，可分为三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素Ｇ（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－６－氨基青霉烷酸（６－ＡＰＡ），改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。 3.2青霉素的分类    青霉素按其特点可分为：青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。 青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。 耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。 广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。 抗绿脓杆菌的广谱青霉素：如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等。 氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效，但对绿脓杆菌效差。 4 青霉素的药理作用 青霉素容内服易被胃酸和消化酶破坏。而肌注或皮下注射后吸收较快，15～30min即可达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期是比较较短的，主要是以原形从尿液中排出。青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D- 丙氨酰- D- 丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，从而对细菌起到杀灭作用。对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌、放线菌以及部分拟杆菌也有抗菌作用。 青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。对嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差。本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌、厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具比较好的抗菌作用，但对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。 其中青霉素为以下感染的首选药物：溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等；肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等；不产青霉素酶葡萄球菌感染；炭疽；破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染；梅毒(包括先天性梅毒)；钩端螺旋体病；回归热；白喉；青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎。 青霉素也可用于治疗：流行性脑脊髓膜炎；放线菌病；淋病；奋森咽峡炎；莱姆病；多杀巴斯德菌感染；鼠咬热；李斯特菌感染；除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染；风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内膜炎发生。 5青霉素的过敏反应 5.1 注射用青霉素类药物的不良反应 青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素，但青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%10%主要是皮肤反应，表现为皮疹血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难发绀血压下降昏迷肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高过敏反应的发生与药物剂量大小无关对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克注入鞘内可致癫痫样发作大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性如引起抽搐昏迷等)，停药或降低剂量可以恢复使用本品必须先做皮内试验青霉素过敏试验包括皮肤试验方法(简称青霉素皮试)及体外试验方法，其中以皮内注射较准确皮试本身也有一定的危险性，约有25%的过敏性休克死亡的病人死于皮试所以，皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备在换用不同批号青霉素时，也需重作皮试注射液皮试液均不稳定，以新鲜配制为佳而且由于自肾排泄，肾功能不良者，剂量应适当调整此外，局部应用致敏机会多，且细菌易产生耐药性，故不提倡 5.2 口服青霉素类药物的过敏反应 青霉素类药物均以肌肉注射及静脉点滴的方式使用。由于青霉素类药物的毒副作用小、抗菌效果好，口服青霉素类药上市后很快就得到了广泛的应用。但是，正如肌注及静注青霉素一样，口服青霉素类药过敏的例证也越来越多。 青霉素过敏有速发特性，口服青霉素类药物也有此特征，65%患者于服药后24h 之内发疹。由于青霉素类药物发疹速度快，皮疹范围广，80%疹型为红斑丘疹型，病情也就显得凶猛，所有病例均需静脉点滴氢化考的松才能控制皮疹发作，并且消疹时间也较长。 医师在处方口服青霉素类药物之前问一定要明患者有无药物过敏史，如可疑最好改用其他抗生素。 青霉素类药物的过敏反应主要是由其降解产物与组织蛋白形成的青霉噻唑抗原决定簇引起的，与其剂型或品牌无关。因此，无论哪个厂牌的制剂都有可能发生过敏反应。目前国内市场上上市的口服青霉素类药物主要有以下产品，阿莫西林及其复方制剂，包括阿莫西林、弗莱莫星、阿莫仙、安美汀、青霉素V 钾片等。在用药时，对各种厂牌的青霉素类药物都应小心谨慎以免发生过敏反应。 6 青霉素过敏的原因 青霉素过敏反应发生后的原因，青霉素不稳定，可以分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白，为一种速发的过敏源，是产生过敏反应最主要的原因；后者还可与体内半胱氨酸形成迟发性致敏原-青霉烯酸蛋白，与血清病样反应有关。有药物过敏史或者变态反应性患者，在局部用药及长效制剂的时候发生率较高。 青霉素G是一种半抗原，进入人体后和组织蛋白质结合而成为全抗原，对于过敏体质病员可使T 淋巴细胞致敏，进而作用于B 淋巴细胞引起分化增殖，转变成浆母细胞，发展成为浆细胞，而产生特异性抗体。此特异性抗体一般为免疫球蛋白E（IgE）形成的抗体粘附某些组织如皮肤、鼻、咽、声带、支气管黏膜下的微血管壁周围的肥大细胞上和血液中的白细胞（一般为嗜碱粒细胞）表面使机体呈过敏状态，当具过敏体质的人再次接触该抗原时，抗原即和肥大细胞及白细胞表面的IgE 相结合而发生作用，导致肥大细胞破裂，释放出组织胺、缓激肽、五羟色胺等血管活性物质，这些物质作用于效应器官，使平滑肌收缩，毛细胞血管扩张，通透性增高，可出现多种多样的表现，如皮疹、哮喘、喉头声带水肿而引起窒息，血压下降可休克等。白细胞破坏释放出慢反应物质（SKS- A），可使支气管痉挛加剧。 青霉素G 分子在水溶液中很快经过分子重排而成为青稀酸（有人认为青霉酰、青霉醛），后者与人体蛋白结合成青霉噻唑蛋白和青霉烯酸蛋白而成全抗原青霉素溶液在长时间的储存过程中也可产生高分子聚合体，也能和蛋白质结合成全抗原，这些都是致敏物质，可引起过敏反应。 7 青霉素的毒副作用 青霉素在使用当中除过敏反应外，还有其他罕见的毒副作用出现，已有不少文献报道，应该值得我们提高警惕，以便及时出现对症处理，副作用有： 1 青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，发生率约为5%?10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。 2 大剂量应用青霉素抗感染时，可出现神经精神症状，如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等，停药或减少剂量可恢复。 3 使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml～1ml，同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。 （注：由于青霉素过敏性反应实为杂质引起的，所以目前有部分进口高纯度青霉素无需皮试，可直接使用） 　4 肌注钾盐时局部疼痛较明显，用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解，则可消除疼痛。(2005年，国家药监局发文禁止苯甲醇作为青霉素溶剂注射使用。) 在使用青霉素药物时，为了更安全的用药，使用时应注意各种药物的特点。 无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史 其他药物过敏史及过敏性疾病史，并须先做青霉素皮肤试验。过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并立即给病人注射肾上腺素，并给予吸氧 应用升压药 肾上腺皮质激素等抗休克治疗。全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强 肌肉痉挛 抽搐 昏迷等中枢神经系统反应(青霉素脑病)，此反应易出现于老年和肾功能减退患者。青霉素不用于鞘内注射。青霉素钾盐不可快速静脉注射。本类药物在碱性溶液中易失活。青霉素在干燥状态下较稳定，一旦溶解即不断分解 其溶液放置的时间越长，分解也越多，且致敏物质也不断增加 因此要 现配现用 ，不宜溶解后存放，以保证药效，减少致敏物质的产生。1 次 / 日的静滴给药方法，并不可取 因为当停止滴入后，体内药物迅速消除，待第 2天给药，因间隔时间过长，细菌又大量繁殖。 青霉素水溶液刺激性强，钾盐尤甚，肌肉注射可致局部疼痛、硬结，如注射时误将药液注入近神经组织引起损害，可发生周围神经炎和肢体瘫痪。静滴青霉素钾盐时，需注意钾的含量，滴速不宜过快，避免静脉推注，以防高钾性心跳骤停，不能与红霉素、四环素、庆大霉素、维生素C 混合静滴。普鲁卡因青霉素及苄星青霉素G 不应做静脉注射。氨苄青霉素宜做深部肌肉注射，速度需缓慢，以减轻局部疼痛，长期使用该种药可能发生二重感染，应注意观察表现。羧苄青霉素钠肌注局部疼痛明显，多采用静脉给药，长期使用该药需观察粒细胞计数，出、凝血时间，纤维蛋白原定量及血小板计数等，与庆大霉素合用时，忌将两药加入同一输液瓶内，用来防破坏庆大霉素，除治疗尿路感染外，均应同时口服丙磺舒以减慢肾脏排泄，提高血中药物浓度。 8 青霉素类药物的市场前景 自20世纪80年代以来，在我国青霉素产业快速发展的同时，全国各地严重的重复建设也造成青霉素市场供求关系经常失衡。以致于多年来几乎每隔4～5年就爆发一次青霉素价格大战。而每次大战的发生，都会使得生产厂家损失惨重。如此周而复始，往往形成恶性循环。而以青霉素原料药生产6-APA、7-ADCA等高附加值的产品，技术含量高，利润空间大，市场需求多。其中不少产品我国目前紧缺，每年都花大量外汇从国外进口。现在一些青霉素生产企业都在进行产品结构调整，避免低水平竞争，占领高端市场。如鲁抗医药股票重新获增发后的首要项目—半合抗和中间体改造项目，由于提前借款投入，目前已批量生产，开始盈利。据悉，华北制药也将有大动作，拟改变原来的发展战略，不再做中国的青霉素老大，今后将对产品结构进行重大调整，重点扩大生产附加值高的半合抗产品。经过结构调整和市场整合，可以相信，我国青霉素产业定会健康、持久地发展，未来的前景看好。 参考文献 1  栾军.青霉素罕见的毒副作用.中国基层医药，2001，8(5)：460. 2  张广丽. 当前在使用青霉素过程中存在的几个突出问题.实用护理杂志，1995，11(3)：6. 3  刘士敬.青霉素类抗生素概述.中国社区药师.2010（7）：560~561. 4  王玉梅, 沈桂秀.罕见的青霉素钠引起心动过缓.中国医药学杂志, 1993, 13(2) : 86 5  何玉英 青霉素类抗生素使用中应注意的一些问题.中国临床医生杂志, 2002,30（9），301. 6  刘云霞 婴幼儿青霉素过敏试验标准探讨 实用护理杂志, 1995, 11（3），4. 7  王国道.青霉素类抗生素临床应用中应注意的几个问题. 实用护理杂志，1995 ;11 ( l )：41.