头孢替唑钠合成路线图解

头孢替唑钠合成路线图解 头孢替唑钠合成路线图解 第5卷第9期 2006年9月 南阳师范学院 JournalofNanyangNormalUniversity Vo1.5No.9 Sep.2006 头孢替唑钠合成路线图解 余江河,李雯,章亚冬,胡国勤 (1.中国药科大学生命科学院,江苏南京210009;2.郑州大学化工学院,河南郑州450002) 摘要:头孢替唑钠2002年开始在我国应用,用量逐年增长,目前国内生产厂家较少.头孢替唑钠的分子结构中,头孢 烯酸的7一氨基部分连接的为lH—l一四氮唑乙酰基(A部分),3一亚甲基部分连接的为l,3,4一噻二唑一2一硫醚基(B部分),我们根 据其A,B部分在合成过程中引入的先后顺序,对其合成路线进行了图解. 关键词:头孢替唑钠;合成路线;图解 中图分类号:R971.6文献标识码:A文章编号:1671—6132(2oo6)09—0052—03 头孢替唑钠(CefiezoleSodium),化学名称为6R (反式)一8一氧代一7一[(1H—l一四氮唑基乙酰基)胺基]一 3一[[2一(1,3,4一噻二唑基)硫]甲基]一5一硫杂一l一氮杂 二环[4,2,0]辛一2一烯一2一羧酸钠盐,英文名为6R— trans一8一OXO一7一[(1H—l—tetrazol—l—ylacety1)amino]一3一 [(1,3,4-thiadiaxol一2一ylthio)methylj一5一thia—l—azabicyclo I4,2,0joct一2一ene一2一carboxylicacidsodiumsalt.是由 日本藤泽药品公司合成和开发的半合成头孢菌素 抗生素,于1978年4月以Ceolslin的商品名上市销 售.此药在我国应用较晚,2002年哈药和天津新 丰有原料药及制剂生产,近年来,使用量年增长率 为399%.本品主要用于治疗金黄色葡萄球菌,化 脓性链球菌,肺炎球菌,大肠菌,肺炎杆菌等引起的 感染,如败血症,肺炎,支气管炎,支气管扩张感染 引起的慢性呼吸系统的继发性感染,肺脓症,腹膜 炎,肾盂肾炎,膀胱炎等. 头孢替唑钠的分子结构中,头孢烯酸的7.氨基 部分连接的为lH—l一四氮唑乙酰基(A部分),3一亚 甲基部分连接的为l,3,4.噻二唑一2.硫醚基(B部 分).以下按引入A,B部分的顺序不同,对其合成 路线进行归纳. I:A,B部分同时引入的合成路线 7一氨基头孢烯酸(7-ACA,1)与2.巯基头孢咪唑 (2)缩合生成7一氨基一3一[(苯并咪唑一2一基)一硫甲基]一 3一头孢烯.4一羧酸(3),3与lH.1.四氮唑.1.乙酸一2. (1,3,4一噻二唑)硫酯(9)在DMF中加热2h后得到 头孢替唑(21)LlI3J.9与l在丙酮中反应也可生 成头孢替唑L4J.其中,9的合成采用lH—l一四氮唑 乙酸(5)与2一巯基一l,3,4一噻二唑(8)缩合生成【引.5 的合成可以采用两条路线合成,其一为由甘氨酸 (4)与原甲酸三甲酯,叠氮化钠加热2h后制得L6J, 另一路线为由N一氨基脒基甘氨酸(6)在酸性条件 下与亚硝酸钠缩合为2一(5一氨基一lH.1.四氮唑基)乙 酸(7),7发生重氮化反应脱氨基生成5. ?:先引入A部分的合成路线[I9] l与5在DCC催化下缩合生成7一(1H—l一四唑 基)乙酰氨基一头孢烯酸(10),10与8反应生成 (21).10也可以与2生成硫醚(11),然后ll与8 发生硫醚烃基的取代生成头孢替唑. ?:先引入B部分,再引入A部分的合成路 线[.一] 头孢菌素c(12)与8生成硫醚(13),13脱去5. 氨基己二酰基生成(14),14与5共热生成头孢替 唑.或者,l4与溴乙酰氯反应生成溴乙酰胺产物 (15),15与四氮唑(16)反应生成(21).14也可以 采用l与8直接反应得到.l与N.叔丁氧羰基甘 氨酸(17)反应生成N一叔丁氧羰基甘氨酰胺(18),l8 与8反应生成(19),三氟醋酸存在下,l9脱去叔丁 氧羰基得到(20),20与氟甲醛环合生成头孢替唑. 头孢替唑与氢氧化钠作用生成头孢替唑 钠[. (资料检索至2006年第l44卷) 收稿日期:2006—06—28 基金项目:河南省自然科学基金项目(511020800) 作者简介:余江河(1960一),河南淅川人,讲师,主要从事微生物制药研究. 第9期 Z—Z l 亨 Z—Z 余江河等:头孢替唑钠合成路线图解 U l Z—Z 0 U I U I zu——窆 I U 0 0 0 0 U I U I Zh l— o U 1 0 I U—U—U l U 霎1 z\ U I 1 0 U 1 0 =苫I U——U I U ? 53? 0N'IuU E兀I0? 整匝翁暑苦餐姐譬器割扭冰_【田 ! I z l寸I 言N\\N Z?Z u z . . .一舌0u }{u.u.}{u,————?———一 Z??Z R着 }{00u 跫 一 }{u?}{z?0u?0 H}{Z 一 【(u.8.z ,,Zuu0..[H.N\一.一 n}{U 一 ? 丫u【H— n}{U ^}{u0u0,}{u,.0 ^?___I?I--_ g8 }{00un}{um—H}{u0一}{uz?z}{00u 【Hgguz . 厂,Fz . 一一 舌0舌zu?}{ }{00u?^}{u??z}{ ?54-南阳师范学院第5卷 [6] [7] [8] [9] 参考文献 Masahir0M.Masate兀lK,TakanoriS.Cephah)sporincompounds[P],美闷专利 US432721l,1982—04—27. Masahir0M.Masate兀lK.TakanoriS.Cephalosporincompounds[P],WO8201OO4,l982 —04—01. AsahiChemicalIndustryc0,Ltd.Japan,Cefazolinandcefiezole[Pj,日本—专利 JP55122788,1980—09—20. ChiselS.Kunihik01.Takumis.Cephalosporinderivatives[P],tq本专利JP54119494,1979 —09一l7. ChiselS.Kunihiko1.TakumiS.Thioiesters,pharmaceuticalcompositionscontainingthem,andaprocessforpreparing ceDhaiosporinc0mpoun【tsusingthem[P],欧洲专利EP4570,1979—10—17. TakashiK,KarlgomeK,Masa兀lK.7一(Tetmz0lylacetamido)cphal0sporanicacids[P],日本专利JP50035078,1975一ll—l3. AsahiChemicallndustrvc0,Ltd.,Japan,Cephalosporinderivatives[P].13本专利 JP56053684,1981—05—13. Kunihik0T.Hit0shiN.3-Heterocyclicthionethyl一3一cephem一4一 carboxylicacidderivatives[P],13本专利JP49117487,1974,l1— 09. TadayoshiT,MasanlK,Hiro0N,S.3,7.Disubstitutedcephalosporincompounds[P],南非专 利ZA68045l3,1969—08—06. carl0ssF.JuancR.7-Aminocphalosporanicacidderivative.两班牙专利 ES480325[P],1980一o4—01. Hide0T.Iku0M.1saoK.Cefiezole[P],13本专利jp55000007,1980一OI一05. ChiseiS.HiratakaI.KunihlkoI.7.Tetrazoly】 acetamidocephalosporanicacidderivatives[P].13本专利JP53121785,l978一lO一24. HuCH.ChengSG.LuL.ApproachtothecrystallinecharacteristicsCeftezoleSodium[J],YaoxueXuebao,2002,37(4):275—279. GraphicalsyntheticrouteofCeftezoleSodium YUJiang.he,LIWen,ZHANGYa.dong2,HUGuo.qin (1.CollegeofLifeSilence&Biotechnology,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China; 2.CollegeofChemicalEngineering,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450002,China) Abstract:CeftezoleSodiumusedinourcountryon2002.Theappliedquantityofitincreasedra pidlybutthemanufac— turerisfew.InthestructureofCeftezoleSodium,the7-aminoof7-aminocephalosporanicacidwaslinkedthe1H一1一te— trazol-1-ylacetylbond(Apart)andthe3-methyleneofitwaslinkedthe1,3,4-thiadiaxol-2一 ylthioesterbond(B part).ThegraphicalsyntheticrouteofCeftezoleSodiumwassummarizedbyaccordingtothedifferentsequenceofA andBwasintroducedintheprocessofpreparation. Keywords:CeftezoleSodium;syntheticroute;graphicalroute (上接第34页) Developmentoflow-costsystemof300MHzdataunilateraltransmission SUNLi—na (HenanChemicalIndustrySchool,Zhengzhou450042,China) Abstract:Usingasystemof300MHzdataunilateraltransmissioncantransferdatatodatasinkfrommovingtarget30m away.Incourseofadevelopmentoflow— costsystemof300MHzdataunilateraltransmission.Thispaperexpounds aboutselectionofkeyswitchcontrol,workingprinciple,designofcircuitdiagram,componentselectetc.Itemphasized ontwomajorpartsofthissystem--thecircuitdiagramoftransmitandreceive,andcarryouttheanalysis,calculation, argumentandfulfillment. Keywords:keyswitchcontrol;unilateraldatatransfer;transmit;receive;signalbandwidth;intermediatefrequency amplifierbandwidth