普萘洛尔体外经皮渗透及氮酮的促渗作用

普萘洛尔体外经皮渗透及氮酮的促渗作用 普萘洛尔体外经皮渗透及氮酮的促渗作用 第?卷第1期沈阳药学院Vo1.IINo.IP.I 1994.1总s8期JOURNALOFSHENYANGCOLLEGEOFPHARMACYJan.1994Sum58 普萘洛尔体外经皮渗透及氮酮的促渗作用 扬丽郜俊郝劲松 沈射药学院药学系沈阳110015 斗 片摘要本文利用离体兔皮为渗透屏障研究了胶粘剂中分散型普萘洛尔贴膜剂的体外经皮 渗透性,考察了透皮吸收促进剂氯酮的增渗敢果和该贴膜剂的体外释放行为.结果明:贴膜剂 中普萘洛尔可经皮渗透(渗透速率常数2.26~g/cm?h)氯酮具有促进普萘洛尔经皮渗透作用 (渗透速率常数3.09~g/cm.h).昔萘洛尔经皮渗透过程遵诒零级动力学方程'且体外释药行为 可用Chandrasekaran溶出扩散控制转运机制加以解释l该贴膜为皮控型经皮治疗系统. 关键词昔菱盗尔;经皮渗透-氯酮 分类号R944.9 普萘洛尔(Propranolo1)又名心得安,为肾上腺素p受体阻断剂,临床已证明其为一种长期 治疗高血压,心律不齐,心绞痛极有效的药物.常见剂型为口服片剂.普萘洛尔口服体内易于 吸收.但半衰期较短仅为2,4h,肝脏首过效应极为显着,生物利用度较低,个体差异大,同剂 量给药个体间血药浓度差异很大(7~20倍)".为克服上述普萘洛尔口服给药的缺点, 研制 了普萘洛尔经皮给药贴膜.本文的目的在于考察普萘洛尔贴膜剂体外经兔皮的渗透性,氮酮 的促渗作用及贴膜剂的体外释放行为. 1试药与仪器 1.1试药 普萘洛尔盐酸盐药用,东北制药总厂{丙烯酸胶粘剂规格符合英国药典,沈阳药学院; 氮酮药用,广州助剂厂f异博定内标纯度为99.82%(DSC法测定);氯化钠注射液沈阳 军区空军司令部制药厂. 1.2仪器 日立一635型液相色谱仪,日本岛津;204型荧光分光光度计日本;简化Franz扩散池 长春应用化学研究所制;磁力搅拌器江阴科研仪器厂. 2实验方法 2.1贴膜剂的制备 普萘洛尔盐酸盐经碱中和,乙醚提取,环己烷重结晶制备心得安碱基.,将其均匀分散于 聚丙烯酸胶粘剂中,采用流延工艺,制备三层膜结构的透皮给药系统,其组成为f1.无渗透性背 收稿日期:1993—04—27第一作者:27岁.女.讲师 2沈阳药学院11卷 衬层.b.含普萘洛尔的丙烯酸胶粘剂层一无渗透性的保护层,结构参见文献.,组方如下:普 萘洛尔15mg,胶粘剂适量,处方1不含氮酮,处方2含有2氮酮. 2.2实验用离体皮肤的准备 本文选用家兔(2-2kg)腹部皮肤作为体外经皮渗透屏障,于实验前24h用电动剪剪 除其 腹部兔毛,处死后,立即取其除毛腹部皮肤,经处理后0.备用. 2.3普萘洛尔高效液相色谱测定方法 本文应用高教液相色谱荧光检测法分析了透皮吸收实验接受室中普萘洛尔浓度.色谱条 件如下:色谱柱SpherisorbODS(4×15O);流动相为甲醇:乙腈:水(1:1:1);激发渡长235 lqtm;发射波长340nnl;流速0.9mL/min;温度:室温;进榉量10L;内标:异博定(1mg/mL 乙醇液). 2.4贴膜剂体外经皮渗透性实验 将备用皮肤同文献方法"固定在Franz扩散池接受室上.接受液为20~PEG--400生理 盐水溶液.贴膜剂贴于皮肤角质层面,固定给予室.恒温(37?1)C,按预定时间间隔取样,每 次取样100止.并补充等体积新鲜接受液,所取样品加入25L内标液,混匀.用高效液相色 谱荧光检测法测定接受液中药物浓度. 2.5阽膜剂的体外释放实验 将贴膜直接安装于Franz扩散池上,其余操作均同实验2.4. 3结果与讨论 3.1药物分析方法. 经皮渗透实验中,由于皮肤溶出物及处方中某些成分亦可经皮渗透,用一般的分析方法较 难准确测定接受液中经皮渗透的药物量,本文应用高效液相色谱荧光检测法分析接受液中药 物浓度(以药物与内标物峰高比定量),该法灵敏度高,专属性强,平均回收率96.7.最小检 测浓度0.5ng/mL.. 3.2体外经皮渗透性 本文制备了两种处方普萘洛尔贴膜剂,两 种处方不同之处在于处方1不含氮酮,处方2 含有氮酮作为透皮吸收促进剂.体外经皮渗透 性实验结果表明:普萘洛尔贴膜剂中药物可经 皮渗透,两种贴膜剂药物均以零级过程渗透皮 肤,经皮渗透曲线(Q,T)见图1,Q--T回归方 程分别为: 处方1:Q=2.26T一1.25,r一0.995. 处方2:Q=3.09T0.580.r一0.996. t25 {. 口50 25 圉l普菜浩尔贴膜剂律外经兔皮.巷透曲线 A处方|.B处方2(n一4) 处方1,处方2渗透速率常数分别为2.26 ~g/cm?b,3.09~g/cm?b,经r检验rP<O.O1)处方1,处方2经皮渗透累积量有极显 着差 异.处方2经皮渗透累积量大于处方1,由此说明氯酮可促进普萘洛尔体外经皮渗 透. 1期杨丽等:普萘洛尔体外经皮渗透及氯酮的促渗作用3 3.3体外释放实验 本文利用简化Franz扩散池考察了处方2普萘洛尔贴膜剂体外释放特性,本文制备 的贴 膜剂为粘合剂中分散型透皮吸收制剂.由实验所得贴膜剂体外释放量曲线和释放 速率曲线见 图2,3. C < 图2普蓁洛尔贴膜剂处方2体囤3普幕洛尔粘腰剂处方2锥外释放 外释放量曲线(n一4j速率曲线(n一4) 结果表明:普萘洛尔贴膜剂体外释药过程初期(t<7.5h)为非恒速释放+释药速度随时问 的增大迅速降低;释药后期(t>7.5h)释药速度与时闻无关,表现为恒速释药过程.胶粘剂分 散型贴膜剂的此类释药特性,Chandrasekaran已用简化的溶出扩散一控制转运模型加以解 释"',认为释药速度的变化是由贴膜在不同阶段释药机制不同所决定的,释药初期,释药机制 为溶质扩散控制转运过程.释药后期(1较大时).药物释放机制为溶质溶出一控制转运过程+本 贴剂32h在20PEG一400生理盐水溶出液中最大释药量为47. 纵观处方2普萘洛尔贴膜剂释放曲线与经皮渗透曲线,可得药物由贴膜中的释放速度大 于药物经皮渗透速率,由此说明该贴膜剂为一种皮控型经皮治疗系统.皮肤为透皮吸收的限 速步骤. 综上所述,本文确定了氮酮能够促进普萘洛尔的经皮渗透;贴膜剂中药物以零级过程渗透 皮肤,其体外释药特性可用Chandrasekaran溶出扩散转运模型加以解释,该贴膜剂为皮控型 治疗系统 致谢本文实验数据承蒙中科院应用生态研究所扬志勇帮助测定. 参考文献 1RoutledgePA,ShandDG.Clinicalpharmacokinetksofproprano]o1.CLinPharmaealTher, 1970,11:112 2OgisoT,ecat.Thepereutaneousabsorptionofproprano[Mandpredictionofp[asnmconcen trationJPharnlacohipDyn? l98811;349 3阮丽萍,部倥民硝苯啶贴膜剂的研究.药学.1992,抽:286 4ChandrasekarRDSK,PautDR.Dissolutioncomrol[edtransportfromdispersed~trixesJPha?Sci1989,71;1999 ??? u8\o 4沈阳药学院11卷 PERCUTANEoUSPENrRATIoNoFPRoPRANoLoLANDEFFECToF AZ0NEoNITSPERMEABILlTYINVITRo YangLiZheng]unminHaoJinsong DepartmentofPharmacy,ShenyangCollegeofPharmacy+Shenyang110015 Inordertoavoidfirst—passmetabolismandmaintaintherapeuticallyeffectiveconcentra— tionofpropranolol(PL)for24h+PLpatcheswereprepared.Thetransderma1permeationof PLfromthepatcheswasinvestigatedthroughrabbitskininvitro.Theeffectofpenetration enhancer+azone,onitspermeabiiitywasexamined.ThedrugreleasebehaoviorfromPL patcheswasalsorecorded.Thefollowingresultwasobtained:PLpenetratedthroughexcised rabbitskinfromthepatchwithapermeationrateof2.26.ug/cm.h.Azoneincreasedthe percutaneouspenetrationofPLwithapermeationrateof3.09/cm.h.Thepenetrationpro— cesscouldbedescribedbyzero—OrderkineticformulationandthereleasedbehaviourofPL frompatchesfollowedasimplifiedmathematica1mode1fordissolution— diffusioncontrolled transportpresentedbyS.K.Chandrasekaran.Thepermeabilityofdrugfromthepatchis mainlyskin—controlled. KeywordsPropranolo1lPercutaneouspenetration;Azone