【doc】人类乳头瘤病毒和肺腺癌关系的研究进展

【doc】人类乳头瘤病毒和肺腺癌关系的研究进展 人类乳头瘤病毒和肺腺癌关系的研究进展 ? 72?中国医师进修杂志2006年8月第29卷第8期综合版ChinJPostgradMed,August2006,Vo1.29,No.8C 人类乳头瘤病毒和肺腺癌关 研究进展 王志东张子军 过去二十年,世界范围内的肺腺癌发病率一直在增长. 其中多数个体(特别是女性)是非吸烟者.许多研究认为,肺 腺癌的风险因素是多方面的.众所周知人类乳头瘤病毒 (HPV)是肺鳞癌的风险因素.但是,作为肺腺癌潜在的风险 因素,尚未被认真地评估.近几年一些研究揭示了HPV感染 和肺腺癌发生风险的可能关联,但其传播途径还不明确.对 宫颈和口腔鳞癌特定HPV感染类型的研究增加了HPV从 宫颈到口腔,喉,再到肺而致肺腺癌的这种经性传播可能性 的认识. 一 ,肺腺癌 1.肺癌种类及发病率的变化:过去的二十年,男性和女 性因肺癌所致的病死率一直在增加.1995年以前,鳞状细胞 癌是肺肿瘤最常见的类型.但是,随着肺腺癌的增加,鳞癌的 发病比例则不断地下降.根据美国国家癌症研究所的数据, 1962年肺腺癌占肺癌17.6%;到1975年这个数据增加到 29.8%.而鳞癌则由1962年的48.6%下降到1975年的 25.5%.考虑人种和性别因素,肺癌中肺腺癌的比例在1973 年到1987年间增加了32.0%. 2.肺腺癌的风险因素:虽然近90%fl~肺癌归因于吸烟, 但是不到20%吸烟者发展为肺癌.中国女性肺癌患者吸烟率 (37%)比欧洲和美国的女性肺癌患者吸烟率(70%90%)明 显低.肺腺癌却是女性肺恶性肿瘤主要的组织类型.所以,在 肺腺癌发病机制中起重要作用的,可能是性别和其他风险因 素,而不是吸烟. 一 些研究揭示了肺腺癌和风险因素多样性的关系,认为 女性对肺腺癌的易感性可能与这样一些因素相关,而不是吸 烟.如烹调烟雾,内源性或外源性激素,月经周期,妊娠史和 可能的HPV感染[1l.有研究发现上皮生长因子受体(EGFR) 表达与喉鳞状细胞癌风险相关就像其与子宫颈癌的风险相 关一样.Lynch等[】最近报道部分非小细胞肺癌患者(主要是 肺腺癌)EGFR有一个特殊活性基因突变,这个基因与患者对 作者单位:116001大连市第六人民医院病理科(王志东);大连 市儿童医院检验科(张子军) 系的 ? 综述与讲座? 酪氨酸活化酵素抑制剂反应是有关的;但是,这些突变与病 毒感染,烟草使用,环境暴露和其他肺疾病等因素的潜在关 联仍不清楚. 吸烟与肺腺癌风险的相关陛仅低于它与鳞癌.死于肺腺 癌的非吸烟者中40%一直暴露于被动吸烟中l.另一项研究 结果表明暴露于环境卷烟烟雾中的个体明显增加了肺恶性 肿瘤的风险.环境烟雾可以在女性肺腺癌的发展中起到特殊 作用.但是,这种观点仍存在争论. 由于多数女性肺腺癌患者是非吸烟者,所以详细地解释 其他风险因素是理所当然的.暴露于烹调烟雾中是女性肺腺 癌潜在的风险因素这已经得到认同l.研究揭示了烹调烟雾 与肺腺癌之间呈正相关.然而,也有学者报道了相反的关系. 女性暴露于石棉,氡和空气污染的水平相对于暴露于烟草烟 雾中(主动或被动)0O水平是低的.营养状况在各人种中变化 是很大的l.研究发现在乌拉圭和美国个体中,红肉,脂肪消 费和胆固醇水平与肺腺癌的风险增加有关.然而,黄绿蔬菜 显然可以降低这种风险.日本研究【l发现食用烹调的或未经 烹调的鱼都可以降低肺腺癌的风险,但豆腐只降低女性的风 险.其他肺疾病(如结核,哮喘)与肺腺癌之间的关系很难解 释.最近台湾的研究则阐明了HPV感染与肺腺癌之间的可 能联系[1l. 二,人类乳头瘤病毒 1.HPV感染状况:超过50%的个体在其一生中被HPV 感染,而且现在超过100种HPV血清类型已经得到证实. HPV选择性地感染鳞状上皮和黏膜上皮,而且特殊的HPV 类型与鳞癌及宫颈,阴茎,肛门,阴道和外阴的异型增生有 关.HPV(16,18,31,33和35)与肺支气管癌相关;HPV(6, 11)也与这些疾病相关,但频率较低【7l. 2.HPV感染机制:鳞状上皮细胞是HPV感染的首要目 标.由于在感染过程中,细胞角蛋白是不溶解的,所以,这些 细胞感染时,观察不到炎症反应.由于炎症程度与HPV感染 类型有关,它的流行可能还不被认识.HPv前蛋白(E)在感 染过程中起着重要作用.E6和E7蛋白通过1型干扰素抑制 信号并降低多种干扰素诱导基因的表达.进而,E5和E7抑 皇国医师进修杂志2006年8月第29卷第8期综合版ChinJPostgradMed,August2006,V01.29,N0.8C 制主要组织相容性复合物1型抗原在细胞表面的表达?.不 表达E5蛋白的HPV感染细胞对干扰素敏感,而表达E6和 E7基因的HPV感染细胞对这样的治疗是抵抗的.这样,尽 管含有HPV游离基因的细胞对干扰素治疗是高敏感的,但 抵抗的细胞数量很快上升【9].eDNA微列阵分析揭示E6蛋白 降低了IFN—d和IFN—B的表达,下调核目的检测信号转导 和转录激活因子一1(STAT一1)的表达,抑制STAT一1与干扰 素剌激反应因子的结合ll0】. Langerhans细胞在传递免疫反应中起作用.这些细胞在 支气管肺泡细胞癌中是正向调节,支气管肺泡细胞癌是肺腺 癌的一种组织亚型,可能参与肺HPV感染的反应…】.在被检 测的7/15个组织样品中CD阳性和CD阳性的淋巴细胞计 数增加,作为对IJ1蛋白的应答,但是对E6,E7或E4则没有 观察到应答f12】.自然杀伤(NK)细胞不能溶解HPV感染细 胞;但是,HPV感染细胞对NK细胞是敏感的:而且,活化的 巨噬细胞也能溶解HPV感染细胞?. 三,肺腺癌和HPV 1.HPV感染的可能途径:超过95%的宫颈癌含有HPV 癌基因型(16,18,31,35型)的DNA.考虑到与宫颈和口腔鳞 癌相关的HPV类型是相似的,性传播可能促成了口腔和喉 的HPV感染?】.台湾的研究Il4嚷明HPV一16感染与槟榔所 致的口腔表皮样癌或鳞状细胞癌着相关,而台湾另一项研 究则认为没有这种关系.呼吸道柱状细胞上皮和复层鳞状 上皮之间的鳞柱状连接(SCJs)在咽和喉的黏膜上都存在. SCJs在支气管上皮也可见到,进而可能在HPV的传播中起 着重要作用.这个发现可以解释传播途径是沿着气管,支气 管通过喉的乳头状瘤传播.经常发生的呼吸道乳头状瘤是以 喉,气管,支气管乳头状瘤的发展和分类良好的肺气道鳞癌 的序列发展为特点.如果乳头状瘤未经治疗,这些病灶就会 扩大,传播并且阻塞肺气道.这种肺的感染途径可与子宫颈 的HPV感染途径相比较.在HPV感染变性区域开始形成湿 疣和宫颈癌前病变区域扩大.13本的一项研究[1I发现,HPV DNA可在腺鳞癌中检测到(18/23),邻近鳞状细胞癌的腺癌 细胞是HPV阳性,并表达高分子质量的细胞角蛋白,所以, 考虑这样一种可能性,发生了腺癌化生成鳞状细胞癌.当前, HPV感染和肺癌鳞状上皮化生之间的关系是不确定的. 2.HPV感染的流行病学调查:在发生肺腺癌的亚洲人 中,肺HPV感染率为9%一42%.台湾的研究【’】发现,在控制 性别,年龄和吸烟条件下.与在同一年龄组的女性比较,超过 60岁患肺癌的非吸烟女性有显着的HPV一16/18感染.血样 分析发现56%肺腺癌的患者HPV一16,HPV一18感染阳性.有 肺疾病的女性,血中HPV一16感染与男性比较有较高的流行 (57.6%:41.1%;P=0.048o另外,感染HPV一16,HPV一18和 二项都感染的患者患肺癌风险分别增加了6.5(95%可信区 间,3.711.3),9.2(95%可信区间,4.2—20.2),76.0(95%可信 区间,9.8582.1).与鳞癌相比,HPV一16感染与肺腺癌有显 ? 73? 着关联(P<0.05o尽管患肺腺癌HPV感染阳性的女性患者 数量是不确定的,但这个研究仍有显着意义的发现,HPV感 染在肺腺癌是主要肺癌组织学类型的女性患者中更常见的. 多种类型HPV感染对肺癌风险有协同作用. 13本学者ll6】报道HPV(6,16,18)在12/62(19.4%)肺腺 癌中存在.然而,同样的HPV感染类型也出现在宫颈腺癌或 腺鳞癌(它占所有宫颈癌的数量<10%)中.在这点上,患肺腺 癌的患者也间接支持了这种可能性,即HPV感染在肺和宫 颈腺癌发展中起作用. 一 项法国研究检测HPV(6,11,16和18)的存在:鳞状细 胞癌2/18(11%);腺癌1/4(25%);内分泌肿瘤2/7(28%);小 细胞癌1/6(16%);大细胞癌0/2(0);该研究认为HPVDNA 与肺腺癌相关.一项波兰研究[17检测到了高风险的HPV(16 和18;31和33;或35)在3个肿瘤中(1个鳞状细胞癌,1个 大细胞癌和1个腺癌)表达,而低风险的HPV(6和11型)仅 在1个腺癌中表达.其他西方学者报道肺腺癌HPV感染 率?15%;但是没有得到关于患者性别的数据. 女性肺腺癌HPV蛋白表达阳性的发现应考虑在女性非 吸烟者中HPV感染和肺腺癌的风险有可能的联系.但是,几 乎没有研究评估这个风险,而且与此相关的研究也相对较 少.除了有限的研究对象,其他因素如病毒载量,肿瘤标本取 样方法的差异,HPV检测方法的差异,都可能导致研究中 HPV检测比例有很大的变化.HPV感染途径还没有被证实, 但是这样的传播途径可能包括从子宫颈到口腔,再到喉,接 下来到肺.HPV感染可能增加个体肺腺癌发展的风险.尽管 这种风险增加的相关机制尚不清楚,但是,探索HPV感染和 肺腺癌风险之间关系的进一步研究是必要的,在研究的过程 中,还要考虑因基因差异所致的结果变化. 参考文献 1ChiouHL,WuMF,LiawYC,eta1.Thepresenceofhumanpapil— lomavimstype16/18DNAinbloodcirculationmayactasarisk markeroflungcaflcerinTaiwan.Cancer,2003,97(6):1558—1563. 2LynchTJ,BellDW,SordeHaR,eta1.Activatingmutationsinthe epidermalgrowthfactorreceptorunderlyingresponsivenessof non-small-ceHlungcano~rtogefitinib.NEnglJMed,2004,350 (21):2129—2139. 3EnstromJE,KabatGC.Environmentaltobaccosmokeandtobacco relatedmortalityinaprospectivestudyofCalifomians,1960—1998. BMJ,2003,326(7398):1075. 4MetayerC,WangZ,KleinermanRA,eta1.Cookingoilfumesand riskoflungcancerinwomeninruralGansu,China.LungCancer, 2002,35(2):111—117. 5ScowA,PohWT,TehM,eta1.Diet,reproductivefactorsandlung cancerriskamongChinesewomeninSingapore:evidencefora protectiveeffectofsoyinnonsmokers.IntJCancer,2002,97(3): 365-371 ? 74?中国医师进修杂志2006年8月第29卷第8期综合版 ChinJPostgradMed,August2006,Vo1.29,No.8C 6TakezakiT,HiroseK,InoueM,eta1.Dietaryfactorsandlungcancer riskinJapanese:withspecialreferencetofishconsumptionand adenocarcinoma.BrJCancer,2001.84(9):1199—1206. 7ClavelCE,NawrockiB,BosseauxB,eta1.Detectionofhumanpa- pillomavirusDNAinbronchopulmonarycarcinomasbyhybridcapture ?:astudyof185tumors.Cancer,2000,88(6):1347—1352. 8WoodworthCD.HPVinnateimmunity.FrontBiosci,2002,7: d2058一d2071. 9ChangYE,PenaL,SenGC.eta1.Long-termeffectofinterfemnon keratinocytesthalmaintainhumanpapillomavirustype31.JVirol, 2002.76(17):8864—8874. 10NeesM,GeogheganJM,HymanT,eta1.Papillomavirustype16 oncogenesdownregulateexpressionofinterferon—responsivegenes andupregnlateproliferation-associatedandNF-kappaB-responsive genesincervicalkeratinocytes.JViral,2001.75(9):4283-4296. 11MiyagiJ,KinjoT,TsuhakoK,eta1.ExtremelyhighLangerhanscell infiltrationcontributestothefavourableprognosisofHPV-infected squamouscellcarcinomaandade Histopathology,2001,38(4):355-367 ofthelung. 12SteeleJC,RobertsS.RookesSM,eta1.DetectionofCD4(十)一and CD8(十)一T-cellresponsestohumanpapillomavirustype1antigens expressedatV/~’iOUSstagesoftheviruslifecyclebyusinganen— zyme—linkedimmunosptassayofgammainterferonrelease.JViro1. 2002,76(12):6027—6036. 13ScuHyC.Oralsquamouscellcarcinoma;fromahypothesisabout avirus,toconcernaboutpossiblesexualtransmission.OralOn— col,2002,38(3):227—234. 14ChenPC,KuoC,PanCC,eta1.Riskoforalcancerassociatedwith humanpapiUomavimsinfection,betelquidchewing,andcigarette smokinginTaiwan-anintegratedmolecularandepidemiologicalstudy 0f58cases.JOralPatholMed,2002,31(6):317-322. 15ChangKC,SuU,TsaiST,eta1.Pathologicalfeaturesofbetel quid-relatedoralepitheliallesionsinTaiwanwithspecialemphasis onthetumorprogressionandhumanpapillomavirusassociation. Oncology,2002,63(4):362-369. 16KinjoT,KamiyamaK,ChinenK.eta1.Squamousmetaplasisinduced bytransfectionofhumanpapillomavirusDNAintoculturedadenocar- cinomacells.MolPathol,2003,56(2):97—108. 17MiaskoA,NiklinskaW,NiklinskiJ.eta1.Detectionofhumanpa- pillomavirusinnon—smallcelllungcarcinomabypolymerasechain reaction.FoHaHistochemCytabiol,2001,39(2):127-128. (收稿日期:2006-01—06) 窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病 王涛梁建平 窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病(sinushistiocytosiswith massivelymphadenopathy,SHML)又称为罗一道病(Rosai— Dorfmandisease)是一种良性淋巴组织增生性疾病,Azoury和 Reed在1966年首先报道,Rosai和Doffman于1969年对其 做了详细研究,并正式命名.现结合文献对其流行病学,发病 机制,临床表现,诊断及鉴别诊断,治疗及预后进行讨论,提 高大家对该疾病的认识. , ,流行病学 SHML可见于各年龄段,好发于儿童及青少年,62%患 者小于l0岁,82%患者小于20岁,中位年龄20.6岁.男,女 一 区 作者单位:530021南宁,广西壮族自治区人民医院耳鼻咽喉科 患病率分别为58%和42%,男性略高于女性,以黑色人种及 高加索人种多发,各占43.6%,其他人种约占12.8%,偶见有 其家族史(两对同卵双胞胎及两组同胞兄弟同患此病).单纯 皮肤SHML好发于亚洲人,女性多见…. 二,病因及发病机制 该病的病因尚不完全明了,可能与感染和免疫功能障碍 有关.本病与病毒感染的关系尚有争议,组织培养发现了人 疱疹病毒(HHV)-6,但对病变组织进行PCR检测HHV-6的 主要壳蛋白基因均为阴性.免疫组化染色结果示HHV一8 亦为阴性,HHV一6在SHML是偶然存在,还是在疾病发展过 程中起一定作用,甚至是发病的主要因素尚不清楚.50% 患者发现EB病毒(EBV),有学者认为SHML可能与EBV感 染有关,但也有学者认为EBV在很多其他疾病也可存在,认