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药品生产验证论述

2017-10-17 29页 doc 54KB 25阅读

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药品生产验证论述
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薆袃肅葿蚈肈羁蒈螀袁莀 蒇薀膇芆蒇蚂羀膂蒆螅膅 肈蒅袇羈莆蒄薇螁节薃 虿羆膈薂螁蝿肄薁蒁羄肀 薁蚃螇荿薀螅肃芅蕿袈袅 膁薈薇肁 肇薇蚀袄莆蚆螂 聿节蚅袄袂膈蚅薄肈膄 芁螆袀肀芀衿膆莈艿薈罿 芄芈蚁膄膀芈螃羇肆莇袅 螀莅莆薅羅芁莅蚇螈芇莄 衿肄膃莃蕿袆聿莃蚁肂 莇莂螄袅芃莁袆肀腿蒀薆 袃肅葿蚈肈羁蒈螀袁莀蒇 薀膇芆蒇蚂羀膂蒆螅膅 肈蒅袇羈莆蒄薇螁节薃虿 羆膈薂螁蝿肄薁蒁羄肀薁 蚃螇荿薀螅肃芅蕿袈袅膁 薈薇肁肇薇蚀袄莆蚆螂 聿节蚅袄袂膈蚅薄肈膄芁 螆袀肀芀衿膆莈艿 薈罿芄芈蚁膄膀芈螃羇肆 莇袅螀莅莆薅羅芁莅蚇 螈芇莄衿肄膃莃蕿袆聿莃 蚁肂莇莂螄袅芃莁袆肀腿 蒀薆袃肅葿蚈肈羁蒈螀袁 莀蒇薀膇芆蒇蚂羀膂蒆 螅膅肈蒅袇羈莆蒄薇螁节 薃虿羆膈薂螁蝿肄薁蒁羄 肀薁蚃螇荿薀螅肃芅蕿 袈袅膁薈薇肁肇薇蚀袄莆 蚆螂聿节蚅袄袂膈蚅薄肈 膄芁螆袀肀芀衿膆莈艿薈 罿芄芈蚁膄膀芈螃羇肆 莇袅螀莅莆薅羅芁莅蚇螈 芇莄衿肄膃莃蕿袆聿莃蚁 肂莇莂螄袅芃莁袆肀腿蒀 薆袃肅葿蚈肈羁蒈螀袁 莀蒇薀膇芆蒇蚂羀膂蒆螅 膅肈蒅袇羈莆蒄薇螁节薃 虿羆膈薂螁蝿肄薁蒁羄肀 薁蚃螇荿薀螅肃芅蕿袈 袅膁薈薇肁肇薇蚀袄莆蚆 螂聿节蚅袄袂膈蚅薄肈膄 芁螆袀肀芀衿膆莈艿薈 罿芄芈蚁膄膀芈螃羇肆莇 袅螀莅莆薅羅芁莅蚇螈芇 莄衿肄膃莃蕿袆聿莃蚁肂 莇莂螄袅芃莁袆肀腿蒀 薆袃肅葿蚈肈羁蒈螀袁莀 蒇薀膇芆蒇蚂羀膂蒆螅膅 肈蒅袇羈莆 蒄薇螁节薃虿羆膈薂螁 蝿肄薁蒁羄肀薁蚃螇荿薀 螅肃芅蕿袈袅膁薈薇肁肇 薇蚀袄莆蚆螂聿节蚅袄 袂膈蚅薄肈膄芁螆袀肀芀 衿膆莈艿薈罿芄芈蚁膄膀 芈螃羇肆莇袅螀莅莆薅 羅芁莅蚇螈芇莄衿肄膃莃 蕿袆聿莃蚁肂莇莂螄袅 芃莁袆肀腿蒀薆袃肅葿蚈 肈羁蒈螀袁莀蒇薀膇芆蒇 蚂羀膂蒆螅膅肈蒅袇羈 莆蒄薇螁节薃虿羆膈薂螁 蝿肄薁蒁羄肀薁蚃螇荿 薀螅肃芅蕿袈袅膁薈薇肁 肇薇蚀袄莆蚆螂聿节蚅袄 袂膈蚅薄肈膄芁螆袀肀 芀衿膆莈艿薈罿芄芈蚁膄 膀芈螃羇肆莇袅螀莅莆薅 羅芁莅蚇螈芇莄衿肄膃 莃蕿袆聿莃蚁肂莇莂螄袅 芃莁袆肀腿蒀薆袃肅葿 蚈肈羁蒈螀袁莀蒇薀膇芆 蒇蚂羀膂蒆螅膅肈蒅袇羈 莆蒄薇螁节薃虿羆膈薂 螁蝿肄薁蒁羄肀薁蚃螇荿 薀螅肃芅蕿袈袅膁薈薇肁 肇薇蚀袄莆蚆螂聿节蚅袄 袂膈蚅薄肈膄芁螆袀肀 芀衿膆莈艿薈罿芄芈蚁膄 膀芈螃羇肆莇袅螀莅莆薅 羅芁莅蚇螈芇莄衿肄膃莃 蕿袆聿莃蚁肂莇莂螄袅 芃莁袆肀腿蒀薆袃肅葿蚈 肈羁蒈螀袁莀蒇薀膇芆蒇 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薃虿羆膈薂螁蝿肄薁蒁羄 肀薁蚃螇荿薀螅肃 芅蕿袈袅膁薈薇肁肇薇蚀 袄莆蚆螂聿节蚅袄袂膈 蚅薄肈膄芁螆袀肀芀衿膆 莈艿薈罿芄芈蚁膄膀芈螃 羇肆莇袅螀莅莆薅羅芁莅 蚇螈芇莄衿肄膃莃蕿袆 聿莃蚁肂莇莂螄袅芃莁袆 肀腿蒀薆袃肅葿蚈肈羁蒈 螀袁莀蒇薀膇芆蒇蚂羀 膂蒆螅膅肈蒅袇羈莆蒄薇 螁节薃虿羆膈薂螁蝿肄薁 蒁羄肀薁蚃螇荿薀螅肃芅 蕿袈袅膁薈薇肁肇薇蚀 袄莆蚆螂聿节蚅袄袂膈蚅 薄肈膄芁螆袀肀芀衿膆莈 艿薈罿芄芈蚁膄膀芈螃羇 肆莇袅螀莅莆薅羅芁莅 蚇螈芇莄衿肄膃莃蕿袆聿 莃蚁肂莇莂螄袅芃莁袆肀 腿蒀薆袃肅葿蚈肈羁蒈螀 袁莀蒇薀膇芆蒇蚂羀膂 蒆螅膅肈蒅袇羈莆蒄薇螁 节薃虿羆膈薂螁蝿肄薁蒁 羄肀薁蚃螇荿薀螅肃芅 蕿袈袅膁薈薇肁肇薇蚀袄 莆蚆螂聿节蚅袄袂膈蚅薄 肈膄芁螆袀肀芀衿膆莈艿 薈罿芄芈蚁膄膀芈螃羇 肆莇袅螀莅莆薅羅芁莅蚇 螈芇莄衿肄膃莃蕿袆聿莃 蚁肂莇莂螄 袅芃莁袆肀腿蒀薆袃肅 葿蚈肈羁蒈螀袁莀蒇薀膇 芆蒇蚂羀膂蒆螅膅肈蒅袇 羈莆蒄薇螁节薃虿羆膈 薂螁蝿肄薁蒁羄肀薁蚃螇 荿薀螅肃芅蕿袈袅膁薈薇 肁肇薇蚀袄莆蚆螂聿节 蚅袄袂膈蚅薄肈膄芁螆袀 肀芀衿膆莈艿薈罿芄芈 蚁膄膀芈螃羇肆莇袅螀莅 莆薅羅芁莅蚇螈芇莄衿肄 膃莃蕿袆聿莃蚁肂莇莂 螄袅芃莁袆肀腿蒀薆袃肅 葿蚈肈羁蒈螀袁莀蒇薀 膇芆蒇蚂羀膂蒆螅膅肈蒅 袇羈莆蒄薇螁节薃虿羆膈 薂螁蝿肄薁蒁羄肀薁蚃 螇荿薀螅肃芅蕿袈袅膁薈 薇肁肇薇蚀袄莆蚆螂聿节 蚅袄袂膈蚅薄肈膄芁螆 袀肀芀衿膆莈艿薈罿芄芈 蚁膄膀芈螃羇肆莇袅螀 莅莆薅羅芁莅蚇螈芇莄衿 肄膃莃蕿袆聿莃蚁肂莇莂 螄袅芃莁袆肀腿蒀薆袃 肅葿蚈肈羁蒈螀袁莀蒇薀 膇芆蒇蚂羀膂蒆螅膅肈蒅 袇羈莆蒄薇螁节薃虿羆膈 薂螁蝿肄薁蒁羄肀薁蚃 螇荿薀螅肃芅蕿袈袅膁薈 薇肁肇薇蚀袄莆蚆螂聿节 蚅袄袂膈蚅薄肈膄芁螆袀 肀芀衿膆莈艿薈罿芄芈 蚁膄膀芈螃羇肆莇袅螀莅 莆薅羅芁莅蚇螈芇莄衿肄 膃莃蕿袆聿莃蚁肂莇莂螄 袅芃莁袆肀腿蒀薆袃肅 葿蚈肈羁蒈螀袁莀蒇薀膇 芆蒇蚂羀膂蒆螅膅肈蒅袇 羈莆蒄薇螁节薃虿羆膈 薂螁蝿肄薁蒁羄肀薁蚃螇 荿薀螅肃芅蕿袈袅膁薈薇 肁肇薇蚀袄莆蚆螂聿节蚅 袄袂膈蚅薄肈膄芁螆袀 肀芀衿膆莈艿薈罿芄芈蚁 膄膀芈螃羇肆莇袅 螀莅莆薅羅芁莅蚇螈芇莄 衿肄膃莃蕿袆聿莃蚁肂 莇莂螄袅芃莁袆肀腿蒀薆 袃肅葿蚈肈羁蒈螀袁莀蒇 薀膇芆蒇蚂羀膂蒆螅膅肈 蒅袇羈莆蒄薇螁节薃虿 羆膈薂螁蝿肄薁蒁羄肀薁 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施,日常验证活动的组织、协调。 (3) 参加企业新建和改进项目的验证及新产品生产工艺的验证。 2 (4) 验证文档管理。 3. 验证小组的职责 验证项目实际上由数个验证子项目组成,由数个验证组共同实施完成。不同的验证小 组按照经过批准的验证方案,承担不同的子系统或设备的验证实施、验证资料收集工作。 例如,制药用水处理系统各项目的验证则由设备验证小组、工艺验证小组等共同实施完成。 二、 临时验证机构及其职能 临时验证机构一般是根据不同的验证对象而设立的。如对一个大型的技术改造项目, 有大量的验证工作须在较短时间内完成,就需要成立一个临时性的兼职验证组织机构。又 如常规生产中的故障调查及分析也是由兼职验证机构组织实施完成的。 临时验证机构可称为验证领导小组,在人员安排上,主任委员由生产副总经理或总工 程师来担任,常设验证机构兼验证办公室工作,而验证管理部门的负责人兼秘书长, 或咨询单位的专家为顾问,验证领导小组的成员由各车间主任、工程部主管、仓储部主管 以及质量管理部负责人组成。 临时验证机构的职能可概括为:制订并审核验证方案、落实验证实施计划、组织员工 技术培训,协调企业各部门完成各自的验证计划。 三、 设计咨询单位及其职责 制药企业在新建或技改项目上,聘请设计或咨询单位的资深专家作为工艺验证顾问也 是可取的形式,他们在制定和协作实施验证方案时比较切合实际。 他们的职责是: 1. 提供技术方面的咨询服务; 2. 提供验证方案的草案; 3. 协助制药企业实施验证; 4. 保证项目达到基本的设计要求。 在明确设计或咨询单位的职责的同时,制药企业应该意识到本身在验证管理中自始至 终是组织者和实施者的主体地位。 四、 制药企业各部门在验证中的职责 制药企业内各主要职能部门在验证中的职责简要概括如下。 1. 质量管理部门 制定验证总计划、起草验证方案、检验方法验证、取样与检验、环境监测、结果评价、 验证报告、验证文件管理。 3 2. 生产部门 参与制订验证方案,实施验证,培训考核人员;起草生产有关规程;收集验证资料、 数据;会签验证报告。 3. 工程部门 确定设备标准、限度、能力和维护保养要求,提供设备操作、维护保养方面的培训, 提供设备安装及验证的技术服务。 4. 研究开发部门 对一个开发的新产品,确定待验证的工艺条件、标准、限度及检测方法;起草新产品、 新工艺的验证方案;指导生产部门完成首批产品验证等。 5. 其他部门 环境监控、统计、培训、安全等部门的工作也需要进行验证。如环境监控部门负责监 控厂区环境空气、水源的质量,而质量保证部门负责洁净室(区)的微粒与微生物的监控 等。 第二节 验证的分类 为了研究和认证方便,验证一般按验证方式或按验证对象进行分类。 一、 按验证方式分类 (一) 前验证 前验证是指新产品、新设备以及新的生产工艺正式投入生产前,按照设定的验证方案 进行的验证。前验证的目标主要是考察并确认设备、工艺的重现性及可靠性,一般适用于 产品要求高,单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产过程。例如, 最终灭菌产品生产中所采用的湿热灭菌工艺、干热灭菌工艺以及除菌过滤工艺,无菌操作 产品生产中采用的灌装系统在线灭菌程序应当前验证。 此外,产品的重要生产工序也需要前验证。表1,1 列举了不同制剂关键工序的质量特 性,前验证时可根据这些质量特性制订相关的验证方案。 4 表1,1 不同制剂关键工序的质量特性 (二) 同步验证 同步验证是指在生产中运行某项工艺的同时进行的验证,实际上是特殊监控条件下的 试生产,同步验证既可获得合格产品又可得到证明“工艺重现性及可靠性”的数据。如泡 腾片的生产往往需要环境相对湿度低于20,,此时,空调净化系统是否符合环境设定的要 求,可以选择同步验证的方式。 (三) 回顾性验证 回顾性验证是以历史数据的统计分析为基础,以证实某一生产工艺条件适用性的验证。 同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比,回顾性验证积累的资料比较丰 富,从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制的状况,因而可靠性也更好。 回顾性验证应具备以下条件: 1. 一般应有20,30 批符合要求的数据; 2. 检验方法应经过验证,检验结果应当定量化以供统计分析; 3. 批生产记录应有明确的工艺条件。如以物料最终混合为例,如果没有设定转 速, 应明确设备型号、转速、混合时间等工艺条件,只有这样,相应批的检验结果才 有统计分 析价值; 4. 生产过程中的工艺变量必须标准化,并始终处于受控状态,如原料标准、生 产工 艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。 质量特性 剂型 无菌性 限菌性 含量均一性 溶出性 最终灭菌制剂 灭菌工序 配制工序 灌装工序 无菌操作制剂 除菌过滤工序 无菌灌装工序 冷冻干燥工序 除菌过滤工序 无菌灌装工序 冷冻干燥工序 固体制剂 生产过程 混合工序 制粒工序 压片工序 包装工序 制粒工序 压片工序 液体制剂 生产过程 配制工序 灌装工序 软膏剂、栓剂 生产过程 配制工序 灌装工序 5 同步验证、回顾性验证一般用于限菌制剂(如片剂、胶囊剂)生产工艺的验证,二者 通常可结合使用。例如在移植一个现成的限菌制剂时,如已有一定的生产类似产品的经验, 则可以以同步验证作为起点,运行一段时间,然后转入回顾性验证阶段。经过一定时间的 正常生产后,将生产中的各种数据汇总起来,进行统计及趋势分析。系统的回顾及趋势分 析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”,预示可能的“故障”前景。 (四) 再验证 所谓再验证,系指经过验证的一项生产工艺、一个系统、一台设备或者一种原材料, 在使用一个阶段以后而进行的证明其“验证状态”没有发生飘移的验证工作。 再验证主要包括以下几方面的验证: 1. 强制性再验证 指药品监督部门或法规要求进行的验证。如无菌操作的培养基灌 装试验。 2. 改变性再验证 指生产过程中由于主客观原因发生变更时进行的验证。如原料质 量标准的改变、产品包装形式的改变、工艺参数或工艺路线的改变、设备的改变等。 3. 定期再验证 指对产品的质量和安全起决定作用的关键工艺、关键设备,在生产 一定周期后进行的验证。如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化 系统等。 二、 按验证对象分类 (一) 厂房与设施的验证 1. 厂房验证 厂房验证主要指厂房的性能认定。药品生产过程中的各个工序都可能有不同的厂房要 求,例如生产无菌产品的房间内表面是否易于清洁、人流和物流是否避免交叉、工艺设备 与建筑结合部位缝隙是否密封等都需要进行认定。此外,洁净室空气洁净度的确认也是厂 房验证的主要对象。 2. 公用设施验证 公用设施验证的重点是净化空调系统、工艺用水系统。如净化空调系统的能力认 定, 可用光散射粒子计数器来监测高效空气过滤器(HEPA)的泄漏;制药用水处理系统应对原 水水质、纯化水与注射用水的制备过程、贮存及渌拖低辰醒橹ぁ,送猓栊云濉?? 缩空气等也需要进行验证。 (二) 设备验证 对药品生产中使用的设备进行验证,其目的是对这些设备的设计、选型、安装及运行 6 的准确性和对产品工艺的适应性作出评价。验证所得到的数据可用以制订和修订设备操作 和维护保养的规程。设备验证包括四个阶段: 1. 设计确认 通常指对拟订购设备的技术指标适用性的认定及对供应厂商的选定。 该阶段应考察设备的性能、材质、结构、设备配置的标准化程度以及是否便于维修保养等 内容。 2. 安装确认 指设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。安装确 认的主要内容包括对设备计量及性能参数、安装环境及安装过程进行确认。 3. 运行确认 为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。运行试验过程中应考察 标准操作规程草案是否适用、设备运行参数的波动情况、设备运行的稳定情况、仪表的可 靠性等。 4. 性能确认 指通过模拟生产试验确定设备的适用性。在这个验证阶段,考虑因素 有: (1) 验证批次可依据产品及设备的特点确定。一般应做梯度试验和重现性试验,每 一参数重复三次; (2) 对产品物理外观质量的检测,如片面色泽、重量差异等; (3) 对产品内在质量的检测,如含量、溶出度、均匀度、水分含量等; (4) 挑战性试验也是一种检验方法,是指在正常设定的生产环境下,设计出运行该 设备的最差条件(如压力、速度等),确认设备的稳定性,即在此条件下也能正常运转,生 产出正常产品。 (三) 计量验证 计量管理系统是验证工作不可缺少的重要环节,离开了计量和校准,验证的可靠 性就 失去了基础。设备、仪器仪表和测量装置的准确度是一个变量,这个变量是可以通过校准 来加以控制的,验证意味着控制变量。 在日常生产活动中,计量和校准又是过程受控的重要保证因素。需要校准的仪器仪表 有:温度计、湿度计、压力表、电导仪、定时器、报警装置等,一些在实验室里所用的仪 器也要校准,如天平、色谱仪、质谱仪、pH 仪等。 (四) 生产过程验证 1. 生产环境 生产环境的验证应按生产要求的洁净级别对室内空气中的尘粒和微生物含量、温度、 湿度、换气次数等进行监测。对洁净室所使用的或交替使用的消毒剂也应进行消毒效果验 7 证。 2. 生产设备 生产设备包括单机设备验证、生产联动线验证、设备清洗效果验证等。可以结合产品 工艺选用设备运行确认、性能确认方式。 3. 质量控制方法 质量控制方法的验证内容包括产品的规格标准和检验方法的确定。对检验方法验证的 内容则包括对检验用仪器性能试验、精密度测定、回收率试验、线性试验以及排除辅料干 扰的选择性试验。只有采用通过鉴定的可靠的质量控制方法检验才能证明生产过程的有效 性和重现性。 4. 工艺条件 在药品生产过程中,凡可能对产品产生影响的关键工艺都应经过验证。验证的工艺条 件要模拟实际生产中可能遇到的条件(包括最差条件),如混合、制粒工艺的湿度条件、大 容量注射剂灌装工艺的洁净度条件等。验证应重复一定次数,以保证验证结果的重现性。 5. 清洗工艺 清洗工艺验证是指清洗工艺对设备或工具清洗有效性的验证。验证可通过目测、化学 检验及微生物检验等方法来证实所有与药品直接接触的生产设备及容器的清洁程 度,其清 洁效果的评价标准有: (1) 接触药品的设备表面残留量少于日剂量的千分之一; (2) 接触药品的设备表面污染量少于10ppm; (3) 不能有可见的残留痕迹。 6. 物料 物料的验证除确认物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外,还应对供应商的 工艺、管理质量做出评估及确认。 (五) 产品验证 产品验证是证实某一工艺条件是否能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产 品,并根据验证的结果制订、修订产品的工艺规程。 产品工艺变更,尤其重大生产工艺变更时必须取得药品监督管理部门的批准。申报产 品工艺变更时必须上报产品工艺变更验证材料,其内容包括: 1. 产品质量的均一性、稳定性; 2. 工艺参数设计的合理性、准确性; 8 3. 生产过程控制方法与手段的可靠性; 4. 设施、设备与物料的适用性。 (六) 计算机系统的验证 计算机系统的验证,是指用于控制生产过程、监控质量的数据系统验证,验证目的是 证实该系统运行的可靠性和重现性。计算机系统的验证内容包括硬件和软件两部分。硬件 是指计算机主机、外围设备(处理机等)以及相关的生产设备或质量控制设备,软件是指 计算机的输入输出过程和“数据处理”过程。 第三节 实施验证的程序 我国GMP(1998 年修订)第五十九条规定:“应根据验证对象提出验证项目、制定验证 方案,并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告,由验证工作负责人审核、批准。”明 确阐明了实施验证的程序。 一、 实施验证的必要条件 1. 企业必须具备 GMP 基本条件 药品质量管理的实践证明,GMP 是保证药品质量最 基本的管理标准。在人员、设备、环境等条件偏离了GMP 的标准时,产品质量保证就失去 了基础,企图用有限次数的验证试验去证明工艺的可靠性和重现性将没有任何实际意义。 因此,GMP 是实施验证的必要条件,也就是说,不具备 GMP 基本条件的制药企业无法进行 有效的验证。 2. 不能用反证法 按照统计学的原理,在对产品无菌要求高,污染品所占比例小的 情况下,无菌检查存在极大的局限性。因此,灭菌工艺、无菌灌装工艺验证必须按前验证 的要求做,而不能采用成品无菌检查的结果来反证灭菌工艺和无菌灌装工艺的可靠性。同 样,固体制剂关键工序也不宜只用最终成品含量测定结果来反证工艺的合理性和可靠性。 3. 回顾性验证应用的条件 回顾性验证应以相对稳定的工艺作为它的先决条件。只 有相同工艺条件下获得的各种数据才可以使用,其批数一般应超过20 批,不得少于6 批。 二、 验证的基本程序 1. 制定验证总计划 制药企业的验证总计划是指导一个项目或某个新建工厂进行验证的纲领性文件。制定 验证总计划应以我国GMP 为蓝本、参照欧美国家的GMP 制定。 验证总计划应由验证指导委员会制定,其内容一般包括验证对象、验证目标及合格标 准、组织机构及其职责、相关验证文件(如厂房验证指南、制药用水系统验证指南、湿热灭 菌程序验证指南等)、验证进度计划等。 9 2. 提出验证项目 验证项目是验证总计划的子系统计划,一般由企业各职能部门提出,如生产设备验证 项目由生产车间提出,生产工艺变更验证由技术部门提出,公用工程验证项目由工程部门 提出,检验方法验证项目由质量检验部门提出。验证总负责人批准后立项。 3. 制定验证方案 制定验证方案有两种方式:一种方式是由设计单位或委托的咨询单位提供草案,经制 药企业的验证委员会讨论、修订后会签。另一种方式是由提出验证项目的部门起草,由质 量保证部门及项目相关部门会签。 不同的验证对象应制定不同的验证方案,如设备验证方案、环境验证方案、介质确认 方案、生产过程验证方案、产品确认方案等。验证方案的内容有验证范围、验证目的、实 施验证的人员、测试方法、实施验证所需要的条件(人员、设备、仪器、物资等)、合格标 准、漏项和偏差等。 4. 组织实施 验证小组是验证方案的实施者,其成员来自几个相关职能部门、并事先经过验证培训。 验证小组应严格按验证方案分工实施,验证的原始记录应及时、清晰并有适当的说明。验 证过程中必然会出现一些没有预计到的问题、偏差,甚至出现无法实施的情况,这种情况 称为漏项。漏项应作为验证的原始记录在记录中详细说明,并作为验证方案的附件,附在 验证报告中。 5. 验证报告 验证报告是一份由验证实施记录所组成的文件。当某一系统(项目)的所有验证活动完 成后,应同时完成相应的验证报告。一份验证报告的内容包括: (1) 简介 简要描述验证对象概况、验证的目的及内容。 (2) 验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引。 (3) 验证人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责。 (4) 该验证方案依据的合格标准 说明该验证方案依据的参考资料,如药典标准或通 用标准(如洁净区的级别),应注明标准的出处。 (5) 验证的实施情况和结果 说明验证试验的实施情况和主要结果(附验证原始记 录)。 (6) 偏差及措施 总结验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。它们是 制订常规生产操作规程的重要背景资料。 10 (7) 验证结论 明确说明验证对象是否通过验证并能否交付使用。 三、 设定验证合格标准 实施验证必须设定适当的验证合格标准,它是企业质量定位的基础。在设定标准时, 应遵守以下几个原则: 1. 凡是我国有法定标准的应选用法定标准。如注射用水的细菌内毒素、化学指 标、 注射剂的澄明度、片剂的片重差异等; 2. 国内尚无法定标准可选用国际通用标准。如国际制药行业公认,非最终灭菌注射 剂3 批通过3000 瓶培养基的灌装试验,每批染菌率必须低于0.1,(置信度95,),可作 为本企业设定验证标准的参考依据。 3. 对既无国内法定标准,又无公认的国际标准可参照时,应慎重地从全面保证质量 的观念出发,选定合理的标准。如大容量注射剂灭菌前的微生物污染限度、管路在线清洗 剂的残留量等。 第二讲 制药企业的文件体系与管理 第一节 概述 制药企业实施GMP 需要标准化工作的支持,必须按照科学及标准化的管理模式制订出 企业的GMP 实施细则,规范企业的一切活动。企业的GMP 实施细则是通过各种管理软件体 现出来,软件是指先进可靠的生产工艺、严格的#管理#、文件和质量控制,是以文件的 形式为依托。制药企业的文件是指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施中的记录, 是质量保证体系的基本部分,涉及GMP 的所有方面。 一、建立完善的文件体系的作用 建立完善的文件体系对于制药企业是一个重要的工作,完善的文件体系是企业GMP 软 件的基础,贯穿于药品生产管理的全过程。建立完善的文件体系是企业从传统的人治到符 合现代管理精神的法治的变革,药品生产全过程中的一切行为以文件为准,所有文件均按 照GMP 标准建立,从无到有,从不完善到完善。从企业管理角度出发,各类文件建立的目
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