替莫挫胺

替莫挫胺 替莫唑胺 通用名称:替莫唑胺 temozolomide 药物别名: Temodar 化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并,5,1-d,-1,2,3,5-四嗪- 8-酰胺 性质:替莫唑胺的溶解性为:在水中微溶，在甲醇中极微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中几乎不溶，替莫唑胺具有水中溶解性差、水溶液稳定差的缺点，给替莫唑胺注射剂制备带来了很大的难度原料药为白色或浅棕色/淡粉色粉末，相对分子质量为194.15。pH,5下稳定，pH,7时易分解，因此可口服给药。 检测波长:329nm 替莫哇胺在体内活性研究中表现出广谱抗癌活性，对多种血液癌与实体瘤均有良好疗效，口服给药起效快，30分钟达到最高血药浓度，生物利用度达98%以上，体内呈现良好的组织分布，不经肝脏代谢，不参与和改变人体正常的酶系统，因此无代谢毒性。以单室模型形式消除，半衰期1.5小时，主要以原形药物形式经肾排泄。该药可透过血脑屏障，对脑部肿瘤效果较好。1999年，美国FDA批准替莫哇胺用于临床治疗多形性胶质瘤及退行发育的星形细胞瘤，目前已在美国、英国、中国等多个国家上市，临床主要以口服剂型给药。 药理毒理 替莫唑胺用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤，于1999年8月11日通过FDA批准，在美国上市。 替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC,5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺,。人们认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化(甲基化)作用，烷基化主要发生在鸟嘌呤的O6和N7位。 毒理作用 遗传毒性:替莫唑胺对体外细菌有致突变作用(Ames试验)，对哺乳细胞染色体有致裂变作用(人外周血清淋巴细胞试验)。生殖毒性:目前尚未进行替莫唑胺的生殖毒性研究，但大鼠和狗的重复给药毒性研究表明，大鼠和狗给药剂量分别为50mg/m2和125mg/m2(按体表面积计算，分别约相当 于最大推荐人日用量的1/4和5/8)时，本品对动物睾丸有毒性，表现为合胞体细胞(即未成熟精子)出现和睾丸萎缩。致癌性:尚未进行替莫唑胺的常规致癌试验。给大鼠每隔28天连续5天给予替莫唑胺125mg/m2 (按体表面积计算、与最大推荐人日用量相当)，给药3个周期后，雌性和雄性大鼠均产生乳腺癌。以25、50、125mg/ m2 (按体表面积计算，大约相当于最大推荐人日用量的1/8到1/2)给药6个周期后，所有剂量组动物均出现乳腺癌:高剂量组在心脏、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宫及前列腺等组织出现纤维肉瘤，还出现精囊癌、心脏神经鞘瘤、视神经癌、哈德氏腺癌，另外可见动物皮肤、肺、垂体、甲状腺等组织产生腺瘤。 口服给药后，本品快速而完全地吸收;血浆药物浓度于1h内达峰。食物可减少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期为1.8h，在治疗剂量 -1范围内呈线性动力学。平均表观分布容积为0.4 L.k。与人血浆蛋白微弱结合，平均结合百分数为15%。 在生理pH下，替莫唑胺自发水解为活性片段MTIC和替莫唑胺酸代谢物。MTIC进一步水解为5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中间体，后者被认为是烷基化的活性片段。细胞色素P450在替莫唑胺和MTIC的代谢中仅起次要作用。与替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分别为2.4%和23%。给药后7d，总放射活性剂量的38%被回收;37.7%在尿中，0.8%在粪便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代谢物(2.3%)和未知极性代谢物(17%)。替 -1-2莫唑胺的总体清除率约为5.5L.h.m。 群体药物动力学分析提示，年龄对替莫唑胺的药物动力学无影响，妇女对本品的清除率(按体表面积校正)比男性低5%，吸烟者与不吸烟者的口服清除率相近。种族对本品药物动力学的影响未研究。 群体药物动力学分析还表明，肌酐清除率在36,130 ml.min-1.m-2范围内对本品口服给药后的清除率无影响。未对本品在重度肾功能不全患者(CLcr,36ml.min-1.m-2)的药物动力学进行研究。对重度肾功能不全患者给药时须谨慎。没有考察透析患者的用药情况。 替莫唑胺在轻中度肝损害患者的药物动力学与肝功能正常的患者相似。对重度肝损害患者给药时须谨慎。 儿科患者(3,17岁)与成年患者对替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。对3岁以下儿童无用药经验 临床研究 替莫唑胺治疗脑胶质瘤的临床应用进展替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是近年出现的一种治疗脑胶质瘤效果较好的新药，1997年该药在欧盟专利药品评审委员会(CPMP)一致推荐下得到批准生产，并于次年在欧洲上市，l999年美国食品药品管理局(FDA)准其在美国上市用于恶性胶质瘤的化疗，2000年以后国内逐步有临床应用的报道。 替莫唑胺不仅对脑胶质瘤疗效较好，对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤亦有明显治疗效果。替莫唑胺具有较宽的抗肿瘤谱，可口服，易于透过血脑屏障，酸性环境下稳定，与其他药物没有叠加毒性，可用于对亚硝基脲耐药的病人，现已作为一线化疗药物在临床推广应用。本文替莫唑胺治疗脑胶质瘤的联合治疗的研究进展情况，并对其耐药和毒副作用问题进行综述，以便临床对替莫唑胺进行深入研究。 替莫唑胺与其他烷化剂无明显区别，毒性作用主要发生在骨髓、淋巴系统、睾丸和肠胃道。主要不良反应包括恶心呕吐、乏力和血液学毒性，恶心、呕吐、头疼和倦怠的发生频率最高，多为自限性，用止吐药即可控制。骨髓抑制(血小板减少症和嗜中性白细胞减少症)为剂量限制性不良反应，多数病人骨髓抑制轻微，发生?级骨髓抑制的比例为7,,8,，70岁以上的女性病人发生?级骨髓抑制的几率稍高。 延长病人的生存时问一直是恶性胶质瘤化疗的主要目的，而缓解其临床症状，提高生活质量，降低不良反应同样是恶性胶质瘤化疗的重要目标。尽管亚硝脲类抗肿瘤药物在传统的恶性胶质瘤化疗中占有重要地位，但其较强的消化道反应及骨髓抑制作用，限制了临床应用。 替莫唑胺在提高病人生活质量方面优于洛莫司汀，且血液系统的毒性反应和肠胃道反应发生率明显低于后者。由于替莫唑胺的不良反应少，口服耐受性好，病人的生存质量较高，相信随着研究的深入，替莫唑胺在脑肿瘤治疗领域中将得到更广泛的应用。