嗜血细胞综合症

嗜血细胞综合症 嗜血细胞综合症 噬血细胞综合症(hemophagocytic syndrome， HPS)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocyticlymphohistocytosis)，又称 噬血细胞性网状细胞增生症hemophagocytic reticulosis，于1979年首先由Risdall等。是 一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功 能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代一组病原不同 的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减 少。 目录 综述 综合症分类 流行病学 病因和发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断 综述 噬血细胞综合症 不是遗传性疾病.这种疾病是一种与急性 病毒感染有关的良性噬血组织细胞增生是血液内科一种少见 的疾病.病因可能是感染、药物或肿瘤引起的. 多发于儿童， 其特点为单核-巨噬细胞增生活跃，并有明显的吞噬红细胞 现象。患者多有明显高热，肝、脾和淋巴结肿大，患者有贫 血现象，白细胞明显减少，分类可见淋巴细胞明显增高，易 见异淋。血小板常减低。 简单来说就是由于感染病毒或是 因为用药不当以及体内有肿瘤对于小孩来说肿瘤几率低等 很可能是由于感冒或者是小型伤口感染.婴幼儿感染后由于自 身抵抗能力弱.调节不当.致使 单核-巨噬细胞增生一种机体 重要的免疫细胞清除病毒 肿瘤细胞等而且对自身血细胞发 生攻击并消除. 使得婴儿贫血导致死亡. 较大的有血液专科的 医院均可以治疗但是目前无哪一家医院能保证百分之百治愈 该病.治疗费用较高。 分类 一类 为原发性或家族性遗传性占主要因素。 二类 为继发性，后者可由感染及肿瘤所致。原发性 HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病， 其发病和病情加剧常与感染有关;继发性HPS分为 感染相关性HPS(infection- associatedhemophagocytic syndromeIAHS)，此 型多与病毒感染有关，由病毒引起者称病毒相关性 HPS(virus-associated hemophagocyticsyndromeVAHS);由肿瘤引起 者称肿瘤相关性HPS(malignancy-associated hemophagnocytic syndromeMAHS)。 流行病学 以儿童多见，男性多于女性。儿童原发 性HLHFHL的年发病率约为0.12/1O万。在 日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶 险，东方患者的死亡率约为45,。病因和发病机制 HPS可以看作细胞因子病(cytokine disease)， 或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T 细胞(Th1和Tc)和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、 单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子(PIF)〕激 活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或 由肿瘤细胞产生释放细胞因子(如γ-干扰素)，诱 发临床综合征，称之为副新生物综合征(para- neoplastic syndrome)。高细胞因子血症作为血 细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD，4T细胞分 泌诱导巨噬细胞增生的因子(PIF)为HPS的始动 因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN- γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血 症及凝血障碍。可溶性白介素2受体(sIL-2R)的过 度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因 子”导致继发性免疫缺陷状态。 目前认为HPS患者血细胞减少有多种因素参 与:?噬血细胞增多，加速血细胞的破坏; ?血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物 质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞 进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴 因子的产生，诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子 (TNF)和白介素-1以及造血生长抑制因子 的产生。 HPS的发病机制:?存在免疫调节障碍或免疫失衡;? 淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反应性T细胞分 泌淋巴因子可活化巨噬细胞， 尤其如γ-干扰素不仅能抑制 造血，而且亦能活化巨噬细胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨 噬细胞;?遗传因素影响机体对感染的反应方式，如家族性 噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿 童 可发生类似的血液学异常;?存在单克隆性T细胞增殖， 在EB病毒相关噬血细胞综合征EBV-AHS的患者采用PCR 法检测10/11例呈TCR γ链重排，亦有报道TCR β基因的单 克隆性重排，显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可 能，或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型。EBV-AHS患 者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增 生(从良性到新生物前期或明显的恶性增殖)伴异常的T细 胞。为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改 变，可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导。 噬血细胞综合征按其病因，除儿童期发病的家族性HPS (FHL)之外，可分为原发性(原因不明)或继发性，继发 性HPS常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系 肿瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在 疾患。感染相关的HPS(IAHS)中多见病毒(尤其是EB病 毒)和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引 起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤， 血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤 (T-和B-细胞型)，Ki-1阳性大细胞淋巴瘤(即间变性大细 胞淋巴瘤)，免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性 NK细胞白血病 潜在性疾患有: 感染 ?病毒(EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水 痘病毒、带状疱疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒?等);?细菌(伤寒 杆菌、不动杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、 β-溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌);?支原体; ?真菌(念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌);?立克次体(恙虫病、 Q热等);?原虫(利什曼原虫、疟原虫); 新生物 骨髓增生异常综合征(MDS)、急性非淋巴细胞白血病、T 或B细胞淋巴瘤、“组织细胞”淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、 多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、转移性癌肿、胃癌、恶性畸胎瘤等。 免疫介导性疾病 系统性红斑狼疮、脂膜炎、类风湿性关节炎、结节 病、 炎性肠病等。 免疫缺陷状态 免疫抑制剂和(或)细胞毒药物治疗、脾切除、艾滋 病、 X-联淋巴增生综合征。 其他 坏死性淋巴结炎、成人Still病、慢性肾衰、肾移植后、饮酒过 量等。 噬血细胞综合征通常是某种疾病的中间状态，在某一阶段该疾病有 噬血细胞综合征的表现. 病理 骨髓涂片中出现体积较大的噬血组织细胞， 吞噬物为形态完整的白细胞，有核红细胞， 成熟红细胞及血小板，亦可为不完整的细胞 及细胞碎片等，碱性磷酸酶染色阳性率及积 分正常或增高。吞噬性组织细胞增多累及骨 髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦 和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、 肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。 临床表现 家族性噬血细胞综合征 发病年龄一般早期发病，70,发生于1岁以内，甚至可 在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病， 但也有迟至 8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性 相关 HPS。在同一家族中，其发病年龄相似。症状体征，症状多 样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大 和神经症状。发热持续，亦可自行退热;肝脾肿大明显，且 呈进行性;皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高 热;约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢 神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期， 表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降 低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏 瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多 为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别 继发性噬血细胞综合征 感染相关性噬血细胞综合征(IAHS) 严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞 增生伴吞噬血细胞现象， 本病常发生于免疫缺陷 者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS (VAH)，但其它微生物感染，如细菌、真菌、立 克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除 有HPS的共同表现(如前所述)外，还有感染的证 据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细 胞、血小板和有核细胞现象。 肿瘤相关性噬血细胞综合征 本病分为两大类:一类是急性淋巴细胞白血病 (急淋)相关的HPS，急淋在治疗前或治疗中可能 合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外，纵 隔的精原细胞瘤(mediactinal germ cell tumor)也 常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS (lymphoma-associated hemophagocytic， syndromeLAllS)，淋巴瘤常为亚临床型，没有淋 巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别 容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤。 实验室检查 血象 多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少 的程度较轻;观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个 指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升;而在病情恶化 时，亦首先见到血小板下降。 骨髓象 骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血 现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸 润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期 除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞 噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降 低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例 其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒 状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。 高细胞因子血症 在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多:IL-l受体拮抗因 子、可溶性IL-2受体(sIL,2)、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF) 等。 血脂 可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白 胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时， 脂蛋白胆固醇可恢复正常。 肝功能 转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染 时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。 凝血象 在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血 症，部分凝血活酶时间延长，在有肝受损时，其凝血酶原时间可延长。 脑脊液 中等量的细胞增多(5-50×106/L)，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞， 但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能 正常。 免疫学检查 家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。 影像检查 部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异 常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或(及)水肿。有时亦 可通过CT检查发现脑部钙化。 诊断 ?发热超过1周，高峰?38.5?; ?肝脾肿大伴全血细胞减少(累及?2个细胞系， 骨髓无增生减低或增生异常); ?肝功能异常(血LDH?正常均值，3SD，一 般?1000U,L)及凝血功能障碍(血纤维蛋白原 ?1.5g,L)，伴高铁蛋白血症(?正常均值， 3SD，一般?1000ng,ml); ?噬血组织细胞占骨髓涂片泻细胞?3,， 或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的 组织学表现。 鉴别诊断 最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与病毒相 关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有 关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS 也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传 病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在 2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考 虑为继发性HPS。在28岁之间发病者，则要根据临床表现 来判断，如果还难肯定，蛴 Π醇易逍訦PS处理。其次要与 恶性组织细胞病(恶组)相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴 别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严 重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾 或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜; 否则应诊断为HPS。