【word】 氯吡格雷抵抗的研究进展

【word】 氯吡格雷抵抗的研究进展 氯吡格雷抵抗的研究进展 ? 54? ? 综述? 氯吡格雷抵抗的研究进展 刘霖曹剑范利 氯吡格雷可以有效地抑制血小板的活化和聚集,其与血 小板面P2Y12受体不可逆结合,从而阻断二磷酸腺苷 (adenosinediphosphate,ADP)诱导的血小板聚集.氯吡 格雷联合阿司匹林这一治疗策略,现已广泛应用于急性冠状 动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)和经皮冠状动脉 介入治疗术(percutaneouscoronaryintervention,PCI)患者的 抗血小板治疗.近年来有研究表明,部分患者存在氯吡格雷 抵抗,即由于血小板未能得到充分抑制导致严重支架内栓 形成等不良心血管事件发生的现象.因此,氯吡格雷抵抗受 到人们的广泛关注.但目前氯吡格雷抵抗的定义,检测,机 制及临床处理尚未完全明确,依据现有的证据对氯毗格雷抵 抗进行文献综述. 1氯吡格雷抵抗的定义及发生率 氯吡格雷抵抗尚无统一的定义,一般分为临床抵抗和生 化抵抗,前者指给予常规治疗剂量后,仍反复发生动脉血栓 事件;后者指在血小板功能试验中,未能达到预期的抗血小 板作用.目前大多数研究检测5ixmol/L或20ixmoL/LADP 诱导的血小板聚集率,若基线水平与服药后的绝对差值 <10%为氯吡格雷抵抗,10%,30%为反应不完全,>30% 为药物反应良好来描述这一临床现象.文献报道,氯吡格 雷抵抗的发生率波动在4%,38%[31,考虑发生率的不同, 可能一是与血小板聚集的测定方法不同有关,二是与个体对 于氯吡格雷反应性差异有关. 2氯吡格雷抵抗的实验室评价 标准方法是刺激在体的血小板,观察它对抗血小板药物 的反应,但是目前尚无这种检测方法,期望未来能够创建这 一 方法,准确反映小板的功能.目前评价血小板的功能主 要有以下几种方法,都是在体外进行的. (1)血小板聚集试验:光比浊法应用广泛,通常视之为 金标准.(2)流式细胞仪:?给予ADP诱导,检测血小板活 化标志物GP1Ib/llIa受体和P一选择蛋白的表达.?舒血管 物质刺激的磷蛋II(vasodilatorstimulatedphosphoprotein, VASP):用流式细胞计数的VASP磷酸化作用测定评估氯吡 DOI:10.3969/j.issn1007~410.201101.019 基金项目:军队一五重点保健课题(07BJZO1) 作者单位:100853北京,解放军总医院南楼心血管一科 通讯作者:范利,电子信箱:calvin301@163.com 20l1.Vo1.16.No.1 格雷的作用.(3)血小板黏附测定(PADA):PADA是一种定 量测定血小板黏附的方法,可早期识别氯吡格雷抵抗,及时 发现药物过量,并进行个体化剂量的调整.(4)血栓弹力 图:样本在血栓弹力图仪卜进行相关通道的检测:?高 岭土;?F激活剂;?F激活剂+ADP诱导.在弹力图分析 仪上,测算ADP诱导的聚集率.(5)PFA一100检测法:这是 近年才出现的新仪器,目前PFA一100系统是血小板功能检测 应用最多的方法之一.(6)verifyNow血小板功能分析仪:这 是一种新的床旁检查快速分析仪.通过活化的血小板与纤 维蛋白包被的珠状物结合形成的凝集度不同,来判断药物对 血小板抑制作用大小. 3氯吡格雷抵抗的机制 氯吡格雷抵抗的发生机制可能存在以下几种情况: 3.1患者对氯吡格雷依从性差,服药剂量不足等 Yong等随机给予非sT段抬高心肌梗死患者,300mg 或600mg负荷量的氯吡格雷后检测ADP诱导的血小板聚 集率,发现600mg氯吡格雷对血小板抑制作用强于300mg. Bouello等.对拟行PCI术的患者使用VASP检测血小板反 应性,服用600mg氯吡格雷低反应的429例患者进行随机 分组,在VASP监测指导下给予氯吡格雷强化治疗,总剂量 达2400mg,与对照组(600mg)相比,强化治疗组在支架内 血栓形成及主要的心血管事件的发生率上均获益,两组在出 血事件发牛率上差异无统计学意义.张建维等研究同样 显示600mg负荷量的氯吡格雷能够更快,更强地实现对血 小板聚集的抑制,且不增加患者出血事件的发生. 3.2药物相互作用 氯吡格雷需经肝脏细胞色素CYP3A4和3A5氧化才能 成为有活性的抗血小板物质.CYP3A4是多种药物代谢的 关键酶,其他需CYP3A4代谢的药物会使氯吡格雷活性产物 浓度下降,抗血小板作用减弱.亲脂他汀类药物,如阿托伐 他汀和辛伐他汀,均需CYP3A4代谢,影响氯吡格雷抗血小 板效果.但大样本研究尚未发现氯吡格雷与他汀类药物 着的相互作用.此外,研究发现奥美拉唑可抑制 CYP2C19,从而使得氯吡格雷的抗血小板作用减弱”….进 一 步研究观察了ACS患者院后继续服用氯吡格雷,质子 泵抑制剂,与单用氯吡格雷患者比较,其可增加患者死亡和 再次住院的风险. 3.3ABCB1基因的多态性 ABCB1是编码P一糖蛋白外排功能的基因,它可以影响 血管杂志2011年2月第16卷第1 氯吡格雷在肠道的口及收._raubert等将氯吡格雷药浓度 与ABCBI基型进行观察,发现携带ABCB1的CT和CC基 因型患者的氯吡格雷的活性代谢产物血药浓度一时问曲线下 面积高于携带ABCB1的rr基因型患者. 3.4P2YI2基的多态性 Fontana等研究发现,在健康志愿者ADP诱导的』『『L小 板聚集率与P2Y12基的单倍体相关.H2单倍体携带者 更易患动脉粥样硬化,对氯吡格雷反应差. 3.5CYP3A4基冈的多态性 CYP3A4作为氯吡格雷在体内活化的关键酶,理论}来 说其多态性可以影响氯吡格雷的代谢与活性.有文献报道 个体的CYP3A4基L大』多态性对氯吡格雷反应性有影响, 但其他?些研究末发现CYP3A4基因多态性与氯吡格雷的 抗血小板作用之间的相关性…’. 3.6CYP2C19基因多态性 CYP2C19同T酶在氯吡格雷代谢巾发挥重要作用. Mega等研究发现,CYP2C19等位基因功能受损的健康志 愿者或患者,氯毗格雷的活性代谢产物菩下降,血小板的 抑制作用减弱,主要的心『f『L管不良事件发生率上升.研究发 现,携带CYP2C192等位基患者发牛支架内血栓事件的 风险是未携带者的3倍.. 3.7其他凶素 氯吡格雷反应的个体差异性与血小板的活性升高,体质 量指数,胰岛素抵抗等有关.”. 4氯吡格雷抵抗的临床意义 冠状动脉介人治疗已经进入r药物洗脱支架的新时代. 在患者置人支架术中与术后,氯吡格雷发挥重要作用.然 而,近年来的资料表明,部分患者对氯吡格雷的常规剂量呈 现低反应性或无反应性.这部分患者心『f【L管事件的发牛 率较高.氯吡格雷疗效的不一致?丁能存在以F原凶:(1)氯 吡格雷抵抗尚缺乏大规模的临床研究,多数样本在几十例或 几百例,目前止在进行的有上千例的研究,期待这些研究结 果的公布.(2)我仃J目前仍缺乏良好的指标来监测血小板 对于抗小板药物的反应性,如何从实验室指标上来界定氯 吡格雷抵抗也是一大挑战.(3)临床事件观察氯吡格雷的 疗效,尚受诸多冈素的影响. 5氯吡格雷抵抗的防治 个体对氯毗格雷反应的差异性是发生支架内栓和支 架后缺血事件的主要因素.但是针对氯吡格雷抵抗的定义, 检测,机制及处理策略日前来说尚是一个很大的挑战.以下 是美国心脏病学会基金?J/美国心脏协会(ACCF/AHA)对于 氯吡格雷抵抗目前的处理建议 5.1加大氯吡格雷负荷量或维持剂量 已有研究证实,加大负荷剂量(600mg较300mg)及维 持剂量(150mg较75mg)能够增加氯吡格雷的抗血小板作 ? 55? 用,对于标准的负荷剂量及维持剂量反应差的高危患者,可 考虑给予加大负荷及维持剂量. 5.2新型抗血小板药物的应用 对于氯吡格雷反应差的患者,可选择其他的抗血小板药 物如普拉格雷,已发现其可以降低支架内血栓事件发牛率, 此外替卡格雷对于氯吡格雷抵抗的冠心病患者来说,也可选 择;在标准剂量的阿司匹林和氯吡格雷的基础加用西洛他 唑,或单用西洛他唑. 5.3建立可行的抗血小板药物的实验室检测方法 对于高危患者,关注血小板功能变化,以期达到充分的 血小板抑制作用,同时根据不同个体对氯吡格雷反应性的差 异而采取个体化的治疗. 6总结 虽然一些小样本的研究提示小板活性高的患者以及 对氯吡格雷反应差的患者,发牛了支架内栓和临床缺血事 件,但目前ACCF/AHA关于氯吡格雷使用的专家共识,依然 认为氯吡格雷是现代心血管病治疗的基石药物,依据现有试 验建议积极评价个体对氯吡格雷反应的变异性,筛选氯吡格 雷抵抗的危险凶素,同时重视CYP同酶遗传变异型在氯 吡格雷代谢中所发挥的作用.当然,目前尚无足够证据对口 服氯吡格雷的患者常规进行基凶检测和相应的m小板功能 试验. 参考文献 [1]Dingz,KimS,DorsamRT,eta1.Inactivationofthehuman P2Y12receptorbythiolreagentsrequiresinteractionwithboth extracellularcysteinecsidues,Cysl7andCys270.Blood, 2003,101:3908-3914. 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