对乙酰氨基酚片工艺验证方案

对乙酰氨基酚片工艺验证 编号:VP-P-004(2008)-1 对乙酰氨基酚片工艺验证方案审批表 验证方案名称 对乙酰氨基酚片工艺验证方案 VP-P-004(2008)-1 方案编号 制订部门 生产部 制订人 拟验证日期 2008 年01月,2008年02月 制订日期 2007年12月26日 生产部审核意见 年 月 日 质量部审核意见 年 月 日 验证组长批准意见 年 月 日 目录 1(验证目的 2(范围 3. 验证组织及职责 4(产品处方 5(工艺流程图 6(相关文件 7(生产检验用仪器设备检查 8. 工艺考察和验证合格标准 8.1 原辅料、包装材料备料前检测 8.2制粒工序参数变量的考察 8.2.1工艺参数与接受标准 8.2.2 评估项目 8.2.3评估 8.2.4 接受标准 8.2.5 样式 3总混工序参数变量的考察 8. 8.3.1工艺参数与接受标准 8.3.2 评估项目 8.3.3评估方法 8.3.4 接受标准 8.3.5 记录样式 8.4 压片工序参数变量的考察 8.4.1 工艺参数与接受标准 8.4.2 评估项目 8.4.3评估方法 8.4.4 接受标准 8.4.5记录样式 8.5成品检验结果 8.5.1 评估项目 8.5.2评估方法 8.5.3 接受标准 8.5.4记录样式 9(取样计划 9.1取样计划 9.2 记录样式 10(验证报告 11.结论与批准 12.再验证 13(附录 14.参考文献 1(验证目的 确认在现行工艺在现有设备条件下能否生产出质量合格、均一、稳定的对乙酰氨基酚 片。 2(范围 此次验证包括3个批次的对乙酰氨基酚片，批量80万片，片剂外观为白色椭圆形片, 片面有公司的缩写标志,采用主要设备详见生产检验用仪器设备检查，按照《药品生产质量 管理规范(98版)》要求连续生产3个批次，并按计划取样、监测，按法定的质量标准、分 析方法进行检测，考察现行工艺是否能生产出质量稳定合格的产品。 3. 验证组织及职责 3.1验证领导小组 3.1.1成员 成员 职务 姓名 组长 主管副总 生产部经理 组员 质量部经量 设备部经理 3.1.2职责 负责验证方案的审批 负责验证的协调工作，以保证本验证方案的顺利实施。 负责验证数据及结果的审核 负责验证报告的审批 负责发放验证证书 确认再验证项目及周期 3.2验证项目小组 3.2.1成员 组长 生产部 设备部 质量部 3.2.2职责 3.2.2.1组长职责: 组织制订验证方案 组织验证的实施 收集、审核各项验证,试验记录，制定验证报告，并报验证领导小组审批。 3.2.2.2设备部职责 参与验证方案的制定工作 负责仪器、仪表的校准，保证设备的正常运转 3.2.2.3质量部职责 参与验证方案的制订工作 制定取样计划，安排取样 相关的检测、分析及数据统计 3.2.2.4生产部职责 起草验证方案的制定和验证报告 组织生产和验证的实施 4(产品处方 千片处方: 对乙酰氨基酚 300g 羟丙纤维素 7.56g 羧甲淀粉钠 6g 预胶化淀粉 19.2g 糊精 4.8g 十二烷基硫酸钠 0.6g 硬脂酸镁 3.24g 制成 1000片 5(工艺流程图 见附图 6(相关文件 检查相关文件资料是否齐全并是现行版本。 表1 文件资料清单 文件名称 存放地点 备注 对乙酰氨基酚片工艺规程 生产部、质量部、档案室 各工序标准操作规程 生产部、档案室 各设备标准操作规程 设备部、档案室 对乙酰氨基酚片产品档案 生产部、档案室 与对乙酰氨基酚片相关的检验规程及质量标准 质量部、档案室 清洁、及清场相关文件 生产部、档案室 生产环境和公共介质监测相关文件 质量部、档案室 产品工艺流程图 生产部、质量部、档案室 7(生产检验用仪器设备检查 检查生产检验用仪器设备是否经验证或校验合格，状态是否正常。 表2 设备清单 设备名称 型号 设备编号 槽形混合机 CH-200 E124 摆荡颗粒机 YK-160 E126 高效沸腾干燥机 GFG120 E008 多维混合机 SBH-800 E130 全自动高速压片机 GZP-40 E131 泡罩机 DPP-250II E121 电子天平 BS200S E028 电子天平 AE240 E100 智能崩解仪 JB-II E040 电热恒温培箱 HH.B11360S E033 电热恒温培箱 HH.B11420 E034 生化培养箱 SHP-200B E104 8. 工艺考察计划和验证合格标准 8.1 原辅料、包装材料备料前检测 对原辅料、包装材料进行备料前检测，质量管理部门需对原辅料逐一进行检验，合格后方可放行，验证小组相关人员须复核化验报告单(见表A)，包括供应商、包装情况、有效期等。 表3 原辅料、包材来源及质量相关情况等 化验结果(附QC原辅料名称 质量标准 批号 生产厂家 其他 报告单) 对乙酰氨基酚 中国药典2005年版二部 羟丙纤维素 中国药典2005年版二部 羧甲淀粉钠 中国药典2005年版二部 预胶化淀粉 中国药典2005年版二部 糊精 中国药典2005年版二部 硬脂酸镁 中国药典2005年版二部 十二烷基硫酸钠 中国药典2005年版二部 药用PVC YBB00212005 药用铝箔 YBB00152002 8.2制粒工序参数变量的考察 8.2.1工艺参数与接受标准 表4 制粒工序参数 40min Kg 批号 混合时间(min) 纯化水用量 1 2 3 4 5 6 7 8 9 样品 10min 10min 10min 15min 15min 15min 20min 20min 20min 干燥时间 水分% 平均值 8.2.2评估项目 水分分析 8.2.3评估方法 8.2.3.1按本方案的取样方法取样，按《对乙酰氨基酚片中间体检验规程》(SOP-QD-,-2)检测制粒后的水分。 8.2.4接受标准 水分均应符合《对乙酰氨基酚片半成品质量标准》(QS-IM-016-1)标准，水分应在1.0-3.0%。 8.2.5记录样式 制粒工序检查记录表4 8.3总混工序参数变量的考察 8.3.1工艺参数与接受标准 表5 总混工序参数 实际参数或结果 项目 设计参数,标准 批号 混合时间(min) 50min 混合转速 800r,min 8.3.2 评估项目 含量及含量均匀度; 8.3.3评估方法 按本方案设计的取样方法取样，按《对乙酰氨基酚片中间体检验规程》(SOP-QD-,-2)检测混合粉的含量，并计算含量的RSD值。 8.3.4 接受标准 含量均应符合《对乙酰氨基酚片中间体质量标准》(QS-IM-,-2)，含量RSD应?1.5%。 8.3.5 记录样式 总混工序参数表5、总混工序取样记录见表6、总混记录表7、含量均匀度检查记录见表8。 8.4 压片工序参数变量的考察 8.4.1 工艺参数与接受标准 表6 压片工序参数 实际参数或测试结果 设计参数,标准项目 (内控) 批号 压片机运行速度 ?12万粒/h 8.4.2 评估项目 外观、片重差异、溶出度、脆碎度。 8.4.3评估方法 8.4.3.1按本方案设计的取样方法取样，按《对乙酰氨基酚片半成品检验规程》(SOP-QD-,-1)检测半成品的外观、溶出度、脆碎度、片重差异，并计算溶出度的RSD值。 8.4.4 接受标准 外观、装量差异、脆碎度、溶出度均应符合《对乙酰氨基酚片半成品质量标准》(QS-IM-016-1)标准，崩解时限RSD?5.0%， 8.4.5记录样式 压片工序参数表9、 压片工序取样记录表10、脆碎度检查结果表11、溶出度检查结果表 12、装量差异检查表13、外观质量检查表14 8.5成品检验结果 8.5.1 评估项目 性状、装量差异、溶出度、含量、有关物质、微生物限度检查。 8.5.2评估方法 按《半成品、成品取样规程》(SOP-QD-033-1)抽取成品样品，按《对乙酰氨基酚片检验规 程》(SOP-QD-065-2)检测，确认检测结果是否符合质量标准。 8.5.3 接受标准 符合《对乙酰氨基酚片内控标准》(QS-FM-,-2)。 8.5.4记录样式 成品质量检测结果见表15 9(取样计划 9.1取样计划 9.1.1混合工序 混合后上、中、下3个不同的部位分别取样，每个样品 10 g。 取样分布如下图: ? ? ? ? ? 9.1.2 压片工序 每15分钟取样检测装量差异、外观,每次取样量为20片，直至300分钟。每30分钟 检测一次脆碎度,每次取样量为10粒，总取样次数不少于6次。 9.2 记录样式 取样记录样式见表11、表13 10(验证报告 根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告。表示验证 活动符合验证方案中各项要求。 11.结论与批准 验证领导小组对验证结果进行审核与批准。 审核内容应包括以下内容: (1)验证测试项目是否有遗漏。 (2)验证实施过程中，对验证方案，有无修改，修改原因及依据，是否经批准。 (3)验证记录是否完整 (4)验证结果是否符合标准，要求。是否有偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进 一补充实施。 审核通过后验证负责人签发验证报告及验证证书。 12.再验证 确定再验证方法与周期。 13(附录 13.1工艺流程图 13.2记录格式 表1 文件资料检查 表2 生产用设备检查 表3 原辅料检查 表4 制粒工序参数记录 表5 总混工序参数记录 表6 总混工序取样记录 表7 总混记录 表8 含量均匀度检查结果 表9 压片工序参数记录 表10 压片工序取样记录 表11 脆碎度检查结果记录 表12 溶出度检查结果 表13 装量差异检查记录 表14 外观质量检查表记录 表15 成品检查结果记录 14.参考文献 1.《药品生产验证指南》2003年版 表1 文件资料检查 文件名称 存放地点 检查结果 对乙酰氨基酚片工艺规程 生产部 各工序标准操作规程 生产部、档案室 各设备标准操作规程 设备部、档案室 对乙酰氨基酚片产品档案 生产部、档案室 与对乙酰氨基酚片相关的检验规程及质量标准 质量部、档案室 清洁、及清场相关文件 生产部、档案室 生产环境和公共介质监测相关文件 质量部、档案室 产品工艺流程图 生产部、档案室 供应商档案 质量部 结论 检查人: 日期: 表2 生产检验用设备检查 设备名称 型号 设备编号 检查结果 CH-200 E124 槽形混合机 YK-160 E126 摆荡颗粒机 GFG120 E008 高效沸腾干燥机 SBH-800 E130 多维混合机 GZP-40 E131 全自动高速压片机 DPP-250II E121 泡罩机 E028 电子天平 BS200S, AE240 E100 电子天平 JB-II E040 智能崩解仪 HH.B11360S E033 电热恒温培箱 HH.B11420 E034 电热恒温培箱 SHP-200B E104 生化培养箱 结论 检查人: 日期: 表3 原辅料、包材来源及质量相关情况等 化验结果(附QC 原辅料名称 质量标准 批号 生产厂家 其他 报告单) 对乙酰氨基酚 中国药典2005年版二部 羟丙纤维素 中国药典2005年版二部 羧甲淀粉钠 中国药典2005年版二部 预胶化淀粉 中国药典2005年版二部 糊精 中国药典2005年版二部 硬脂酸镁 中国药典2005年版二部 十二烷基硫酸钠 中国药典2000年版二部 药用PVC YBB00212005 YBB00152002 药用铝箔 结论 检查人: 日期: 表4 制粒工序参数 40min Kg 批号 混合时间(min) 纯化水用量 1 2 3 4 5 6 7 8 9 样品 10min 10min 10min 15min 15min 15min 20min 20min 20min 干燥时间 水分% 平均值 检查人: 日期: 表5 总混工序参数 批号 项目 设计参数 50min 总混时间(min) 混合速度 800r,h 结论 检查人: 日期: 表6 总混工序取样记录 验证方案编号: 对乙酰氨基酚片 规格:0.3g VP-P-020(2007)-1 工艺验证 工序:总混工序 批号 混合时间 样品编号 取样量 取样人 取样日期 1# 50min 2# 3# 1# 50min 2# 3# 1# 50min 2# 3# 表7 总混记录 800r/min 批号 日期 混合速度 1 2 3 4 5 6 7 8 9 样品 30min 30min 30min 40min 40min 40min 50min 50min 50min 混合时间 含量 平均值与RSD 平均值= RSD= 平均值= RSD= 平均值= RSD= 表8 含量均匀度检查结果 批号 取样日期 报告日期 报告人 1# 2# 3# RSD% 样品号 平均值 水分% 含量% 表9 压片工序参数 项目 参数 批号 压片机速度 ?12万粒,h 结论 检查人: 日期: 表10 压片工序取样记录 验证方案编号: 对乙酰氨基酚片 规格:0.3g VP-P-020(2007)-1 工艺验证 工序:压片工序 批号 压片时间 样品编号 取样量 取样人 取样日期 30min 1# 60min 2# 90min 3# 120min 4# 150min 5# 180min 6# 30min 1# 60min 2# 90min 3# 120min 4# 150min 5# 180min 6# 30min 1# 60min 2# 90min 3# 120min 4# 150min 5# 180min 6# 表11 脆碎度检查结果 批号 取样日期 报告日期 报告人 样品号 1# 2# 3# 4# 5# 6# 平均值 脆碎度 表12 溶出度检查结果 批号 取样日期 报告日期 报告人 样品号 1# 2# 3# 4# 5# 6# 平均值 RSD% 溶出度% 结论 检查人 日期 表13 装量差异检查 品名 批号 中限 范围 每片重 时 平均最小最大最大间 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 值 值 值 偏差 结论 检查人: 复核人: 日期: 年 月 日 表14 外观质量检查表 品名 批号 检查时间 外观质量 检查时间 外观质量 检查时间 外观质量 检查人: 日期: 年 月 日 表15 成品检验结果 项目 参数(均为内控标准) 批号 外观 装量差异 水分(%) 有关物质 溶出度(%) 含量(%) 微生物限度 结论 检查人: 日期: