高效利尿药呋塞米

高效利尿药呋塞米 摘要 本文从利尿药、呋塞米两个方面从共性进一步深化到个性,对近年来呋塞米的研究成果的讨论,在人们对于医生和医院缺乏信任的今天,希望能通过这样的方式,提高自己和他人对于药物的了解,同时深化对药物化学的本质的理解。 关键词 利尿药 呋塞米 药效 作用机制 随着生活水平不断提高，人们对于疾病的治疗和预防的需要也在提高，但是随处可见的药店却匮乏真正懂得药物的效能、毒副作用的“医生”，因此，我们必须采用多方面的视角药物，以便更好地治愈疾病。此外，药物化学是一门将生活、医学、化学、生命科学联系在一起的综合学科，掌握药物化学的本质例如药效官能团、药物的代谢等知识有助于我们更好地将学科知识和生活实际联系起来，并指导生活，最正确地利用药物。此外，利尿药有助于多种疾病的治愈，加速体内的排毒，在环境污染水污染越发严重的今天，利尿药必将扮演越来越重要的角色，因此掌握利尿药的药理性质也是非常重要的。 1 利尿药的概述 利尿药(diuretics)是一类直接作用于肾脏，影响尿液生成过程，促进电解质和水的排出，消除水肿的药物。利尿药也用于高血压等某些非水肿性疾病的治疗。 1.1 尿的形成原理 尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收及分泌。 肾小球的滤过主要是血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成分均可经肾小球滤过而形成原尿。正常人每日生成的原尿可达180L 左右，但绝大部分被重吸收。影响原尿量的主要因素是肾血流量和有效滤过压。有些药物(如强心苷、氨茶碱)能通过增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿量增多，但由于存在球-管平衡的调节机制，终尿量增加并不多，只能产生较弱的利尿作用;正常人每日排出终尿仅1,2 L，约占原尿量的1%，而99%的水、钠被肾小管重吸收。如果药物能使肾小管重吸收减少1%，则终尿量可增加1 倍。由此可见，肾小管是利尿药作用的重要部位。利尿药的作用强度主要又以其对肾小管作用部位的不同而有所区别。 1.2 利尿药的分类 以药物作用方式为依据主要分为渗透性利尿药，代表药物甘露醇;碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺，氢氯噻嗪;髓袢升支利尿药例如呋噻米，依他尼酸;保钾利尿药如螺内酯，氨苯喋啶 按药物效能，则可以分为低效、中效、高效利尿药。低效利尿药主要作用于近曲小管，远 曲小管后段，皮质集合管，如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利;中效利尿药主要作用于髓袢升 支粗段皮质部，远曲小管前段代表药物有氢氯噻嗪、氯噻酮、苄氟噻嗪、环戊噻嗪、美托拉 宗;高效利尿药主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部常用药物有呋塞米、依他尼酸、布 美他尼、托拉塞米。 1.3 利尿药的作用机制 1.3.1 高效利尿药的作用机制 此段重吸收原尿中30%,35%的Na+，且不伴有水的重吸收。在该段管腔膜上存在着Na+，K+-2Cl-共同转运载体(co-transporter)，将Na+、K+、Cl-重吸收进入细胞内。高效利尿药能选择性地阻断该转运体，因而也称为髓袢利尿药(loop diuretics)。 重吸收进入肾小管壁细胞内的Na+可通过基侧膜的Na+，K+-ATP 酶主动转运至组织间液，细胞内的Cl-可通过基侧膜的氯通道进入组织间液。细胞内的K+经管腔膜上的钾通道再循环返回管腔，由于K+返流至管腔，造成管腔内正电位上升，进而驱动Mg2+和Ca2+的重吸收。因此，髓袢利尿药不仅增加NaCl 的排出，也增加Mg2+和Ca2+的排出(见图21-2)由于此段Na+重吸收的同时几乎不伴有水的重吸收，所以管腔内的原尿随着Na+、Cl-的重吸收而被逐渐稀释，这就是尿液的稀释过程。同时，被转运到髓质间液的Na+、Cl-与尿素一起，形成此段髓质间液的高渗。当低渗尿流经处于髓质高渗区的集合管时， 在抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)的影响下，大量的水被重吸收，形成高渗尿，这就是尿液的浓缩过程。髓袢类高效利尿药通过抑制Na+，K+-2Cl-共同转运载体，不但抑制了尿液的稀释过程，并且由于抑制了Na+、Cl-的重吸收，髓质的高渗无法维持，抑制了肾对尿液的浓缩过程，从而排出大量低渗尿，故所以利尿作用强大 1.3.2 中效利尿药的作用机制 这段重吸收原尿中约10%的Na+。 (1)远曲小管近段对Na+重吸收的方式主要通过Na+-Cl-共同转运载体，但转运速率比髓袢升支粗段慢。中效利尿药噻嗪类主要抑制远曲小管的Na+-Cl-共同转运载体，影响尿液的稀释过程，产生中等强度的利尿作用。 (2)远曲小管远端和集合管腔膜存在着钠和钾通道，管腔液中的Na+经钠通道进入细胞内，而细胞内的K+则经钾通道排入管腔液，形成K+-Na+交换。这一过程主要受醛固酮的调节，低效利尿药螺内酯通过拮抗醛固酮，间接抑制K+-Na+交换，排Na+留K+而产生利尿作用。低效利尿药氨苯蝶啶等则通过直接抑制位于该段的钠通道，减少Na+和水的重吸收而利尿。由于作用于该部位的药物均能排钠留钾而利尿，故又称为留钾利尿药。 (3)远曲小管和集合管还可分泌H+，并进行H+-Na+交换，进入管腔中的H+可与肾小管上皮细胞产生的NH3 结合，生成NH4+从尿中排出，阿米洛利可抑制该处H+-Na+交换。 1.3.3 低效利尿药的作用机制 原尿中85%的NaHCO3、40%的NaCl、葡萄糖、氨基酸在此段被重吸收。该段Na+主要通过钠泵和H+-Na+交换的方式被重吸收。近曲小管上皮细胞内的H+来自H2CO3，而H2CO3 由碳酸酐酶催化CO2 和H2O 生成。低效利尿药乙酰唑胺可通过抑制碳酸酐酶，减少H+的生成，抑制H+-Na+交换，促进Na+排出产生利尿作用。但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响，乙酰唑胺的利尿作用较弱，而且易致代谢性酸中毒，现已少作利尿药使用。 1.4利尿药的适用病症 1.4.1 利尿消肿 水肿是心脏、肝脏、肾脏疾病的常见症状，虽然发病的原因不同，但都是由于细胞间液体的增加引起，而钠潴留是细胞间液体增加的主要因素，利尿药可以使水肿减轻或消失，这样既可减轻原有的疾病的症状，又可以促进原有疾病的好转。 1.4.2利尿降压 由于排钠利尿的作用，使血容量减少，心输出量降低，动脉血管中的血量和受到的压力下降，而使血压降低。 1.4.2利尿强心 一般认为凡是心力衰竭的病人必须利尿，因为心衰时利尿药的作用与强心药的作用不相上下，利尿药可以增加水、钠的排出，使血容量减少，减轻了心脏的负担，间接起到了强心作用，是治疗慢性充血性心力衰竭的常用药物。 1.4.3利尿解毒 某些药物如安眠药、毒蕈碱或重金属盐(汞、砷)、毒蛇咬伤等急性中毒时，使用利尿药可加速毒物的排泄，并可防止急性肾功能衰竭的产生。 1.4.4 其他 尿量超过3L/d称尿崩。引起尿崩的常见疾病称尿崩症。尿崩症(diabetesinsipindus)是指血管加压素(vasopressin,VP)又称抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH)分泌不足(又称中枢性或垂体性尿崩症)，或肾脏对血管加压素反应缺陷(又称肾性尿崩症)而引起的一组症群，其特点是多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿。利尿药能够用于治疗尿崩症，可减少尿崩症病人的尿量。 2 呋塞米 呋塞米，又名呋喃苯胺酸、速尿 ，化学名为2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸 ，分子式是C12H11ClN2O5S，具有酸性，pKa 3.9 是一种广泛应用于治疗充血性心力衰竭和水肿的袢利尿药。它也被用于防止赛马在比赛中时鼻出血。 2.1 呋塞米的特性作用机制 呋塞米除了高效利尿药的共性外，还具有特性的作用机制。与噻嗪类利尿药不同，呋塞米等袢利尿药存在明显的剂量-效应关系。对血流动力学的影响。呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量升高，从而具有扩张血管作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，在呋塞米的利尿作用中具有重要意义，也是其用于预防急性肾功能衰竭的理论基础。另外，与其他利尿药不同，袢利尿药在肾小管液流量增加的同时肾小球滤过率不下降，可能与流经致密斑的氯减少，从而减弱或阻断了球-管平衡有关。呋塞米能扩张肺部容量静脉，降低肺毛细血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量减少，左心室舒张末期压力降低，有助于急性左心衰竭的治疗。由于呋塞米可降低肺毛细血管通透性，为其治疗成人呼吸窘迫综合征提供了理论依据. 2.2 呋塞米的适用症 呋塞米由于其独特的药理特点，在今年来对其应用范围进行了扩展。主要应用有泌尿系统疾病如急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、肾病综合征、急性肾炎、尿路结石;循环系统 疾病如高血压、充血性心力衰竭;呼吸系统疾病如肺水肿、肺源性心脏病、哮喘、成人呼吸窘迫综合症;消化系统疾病如肝硬化腹水、肝肾综合征;神经系统疾病如脑水肿、神经血管性水肿;代谢性疾病如高钙血症和中毒等都可以用呋塞米进行治疗。 2.2 呋塞米的合成 呋塞米主要是通过如下进行合成: 现在有研究进一步对呋塞米注射液的进行优化，具体方法如下: 取处方量80%的注射用水，加处方量的呋塞米充分搅拌，用10%氢氧化钠溶液调pH 为9( 0 , 9( 4，检测中间体含量，补水; 加入配液量的氯化钠，充分搅拌; 加0( 05%的针用活性炭，充分搅拌吸附30 min，脱炭。经0( 22 μm 微孔滤膜精滤至澄明度合格后，通氮气灌入2 mL 安瓿中，熔封。121 ?热压灭菌15 min，即得。 2.3 呋塞米的检测 研究表明应用偏最小二乘法及主成分分析紫外分光光度法，利用校准试样对预测模型校准并充分考虑到组分问的相互影响和其它因素影响，使测定结果准确，可靠。从回收率、稳定性、精密度等干扰试验结果可知，该方法可以作为试验测定呋塞米的含量的方法。此外，由于呋塞米可以和盐酸左氧氟沙星、依诺沙星等联合用药，而这种检测方法可以同时检测三种药物的含量，对临床检测具有重要意义。 2.3 呋塞米的构效关系 可用酮基取代 利尿必须官 亲脂性基团的引入能增强活性 能团 引入氯等强吸电子基提高活性 2.4 呋塞米的药物相互作用 2.4.1呋塞米的联合用药 由于容易导致低钾血症，袢利尿药逐渐与钾或保钾利尿药制成复合制剂联合应用。 呋塞米与多巴胺，多巴酚丁胺，酚妥拉明联合治疗难治性心力衰竭;多巴胺，呋塞米，丹参联合治疗肝硬化腹水;呋塞米吸入治疗支气管哮喘;呋塞米治疗产后妊娠高血压性心衰;大剂量呋塞米治疗急性肾功能衰竭 2.4.2 与其他药物的副作用 1 肾上腺糖、盐皮质激素，促肾上腺皮质激素及雌激素能降低本药的利尿作用，并增加电解质紊乱尤其是低钾血症的发生机会。 2 非甾体类消炎镇痛药能降低本药的利尿作用，肾损害机会也增加，这与前者抑制前列腺素合成，减少肾血流量有关。 3 与拟交感神经药物及抗惊厥药物合用，利尿作用减弱。 4 与氯贝丁酯(安妥明)合用，两药的作用均增强，并可出现肌肉酸痛、强直。 5 与多巴胺合用，利尿作用加强。 6 饮酒及含酒精制剂和可引起血压下降的药物能增强本药的利尿和降压作用;与巴比妥类药物、麻醉药合用，易引起体位性低血压。 7 本药可使尿酸排泄减少，血尿酸升高，故与治疗痛风的药物合用时，后者的剂量应作适当调整。 8 降低降血糖的疗效。 9 降低抗凝药物和抗纤溶药物的作用，主要是利尿后血容量下降，致血中凝血因子浓度升高，以及利尿使肝血液供应改善、肝脏合成凝血因子增多有关。 10 本药加强非去极化松药的作用，与血钾下降有关。 11 与两性霉素、头孢霉素、氨基糖苷类等抗生素合用，肾毒性和耳毒性增加，尤其是原有肾损害时。 12 与抗组胺药物合用时耳毒性增加，易出现耳鸣、头晕、眩晕。 13 与锂合用肾毒性明显，应尽量避免。 14 服用水合氯醛后静注本药可致出汗、面色潮红和血压升高，此与甲状腺素由结合状态转为游离状态增多，导致分解代谢加强有关。 15 与碳酸氢钠合用发生低氯性碱中毒机会增加。 2.5 呋塞米的用量 由于呋塞米具有明显的药效-剂量的关系，因此其给药量的控制是非常重要的。 2.5.1 成人用量 对于治疗水肿性疾病紧急情况或不能口服者，可静脉注射，开始20~40mg，必要时每2小时追加剂量，直至出现满意疗效。维持用药阶段可分次给药。治疗急性左心衰竭时，起始40mg 静脉注射，必要时每小时追加80mg，直至出现满意疗效。治疗急性肾功能衰竭时，可用200~400mg加于氯化钠注射液100ml内静脉滴注，滴注速度每分钟不超过4mg。有效者可按原剂量重复应用或酌情调整剂量，每日总剂量不超过1g。利尿效果差时不宜再增加剂量，以免出现肾毒性，对急性肾衰功能恢复不利。治疗慢性肾功能不全时，一般每日剂量40~120mg。 治疗高血压危象时，起始40,80mg静注，伴急性左心衰竭或急性肾功能衰竭时，可酌情增加剂量。 治疗高钙血症时，可静脉注射，一次20,80mg。 2.5.1 小儿用量 治疗水肿性疾病，起始按1mg/kg静脉注射，必要时每隔2小时追加1mg/kg。最大剂 量可达每日6mg/kg。新生儿应延长用药间隔。 2.4 呋塞米的不良反应 常见者与水、电解质紊乱有关、尤其是大剂量或长期应用时，如体位性低血压、休克、低钾血症、低氯血症、低氯性碱中毒、低钠血症、低钙血症以及与此有关的口渴、乏力、肌肉酸痛、心律失常等。少见者有过敏反应(包括皮疹、间质性肾炎、甚至心脏骤停)、视觉模糊、黄视症、光敏感、头晕、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胰腺炎、肌肉强直等，骨髓抑制导致粒细胞减少，血小板减少性紫癜和再生障碍性贫血，肝功能损害，指(趾)感觉异常，高糖血症，尿糖阳性，原有糖尿病加重，高尿酸血症。耳鸣、听力障碍多见于大剂量静脉快速注射时(每分钟剂量大于4~15mg)，多为暂时性，少数为不可逆性，尤其当与其他有耳毒性的药物同时应用时。在高钙血症时，可引起肾结石。尚有报道本药可加重特发性水肿。 2.5 呋塞米的发展前景 随着科学的进一步发展以及市场需求，呋塞米由于其特殊的药理活性，将会广泛应用于多种病症，目前发现其适应症还在呈上升趋势。其联合用药的药种会不断增多，与此同时，呋塞米引起的血钾血钙大量丢失等副作用也将通过联合用药革除。利尿剂被世界卫生组织推荐为抗高血压的六大药物类之一,有较好的发展空间。但该产品虽然应用广泛,但国内、外市场规模都很小。为此,今后会不断优化呋塞米的合成工艺以及其衍生物的研究，力求减少其毒副作用和产率的提高。 参考文献 [1]郝玉明,韩永燕. 利尿药在心力衰竭患者中的合理应用[J]. 临床药物治疗杂志,2011,05:31-35. 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