肺部感染抗生素治疗的临床思维

肺部感染抗生素治疗的临床思维 ShanghaiMedJ,2005,Vol28,No5 肺部感染抗生素治疗的临床思维 严雪敏蔡映云 临床工作中感染性疾病十分常见,如何合理应 用抗生素,提高疗效,降低毒副反应,值得每位医师 关注.现就病原学,疾病及抗生素三方面对肺部感 染的抗生素治疗作一综述. 一 ,病原学 抗生素治疗的目的是杀灭或抑制病原体,因此 治疗前预测病原体十分重要. (一)病原体预测主要有两种方法.一种是 根据感染场所,部位,宿主情况及其免疫机制,应用 流行病学资料推测可能的病原体.如青壮年,无基 础疾患者的社区获得性肺炎(CAP),以肺炎链球 菌,肺炎支原体,肺炎衣原体,流感嗜血杆菌感染多 见],可予抗菌谱窄,不耐p一内酰胺酶的青霉素, 大环内酯类或第一代头孢菌素治疗;而轻,中度医 院获得性肺炎(HAP)以肠杆菌科细菌,流感嗜血 肺炎球菌,甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 杆菌, 感染为主[3],则需二,三代头孢菌素或D一内酰胺类/ p一内酰胺酶抑制剂等治疗.另一种是根据病原体 培养结果进行判断,但应结合临床对培养进行 综合评估.如呼吸道分泌物是肺炎患者最方便和 无创的病原学诊断标本,但咳出时易遭口咽部细菌 污染.因此,呼吸道分泌物标本质量的好坏,送检 及时与否,实验室质控如何将直接影响细菌的分离 率及结果的解释.该标本留取有以下几种方式:深 咳痰,雾化导痰,环甲膜穿刺吸引,经皮肺穿刺,经 人工气道吸引,经纤维支气管镜吸引,防污染毛刷 和防污染支气管灌洗等,各种采样方法的可信度不 同.此外,培养基的选择,培养条件和培养时间均 会影响病原体培养结果. (二)耐药性病原体耐药性是影响疗效的重 要因素.可通过流行病学,药敏试验及治疗反应推 测,并据此选择治疗.重症CAP时,首先根据 流行病学资料推测为肺炎链球菌,需氧革兰阴性杆 作者单位:200032上海,复旦大学附属中山医院内科教研组 第一作者现在北京协和医院消化科,100730 ? 讲座? 菌,嗜肺军团杆菌,肺炎支原体,呼吸道病毒或流感 嗜血杆菌感染_1].并据此给予病原菌相对敏感的 大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松,或广谱青霉 素/D内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类,或前两者之 一 联合大环内酯类或碳青霉烯类;青霉素过敏者选 用新喹诺酮联合氨基糖苷类等,进行积极试验性治 疗.同时送痰液作细菌加药敏检查,及时根据疗效 及药敏结果更换抗生素. 二,疾病 (一)诱因感染性疾病的发作或加重往往存 在诱因,去除诱因,感染就易控制或不易复发.受 凉淋雨,营养不良,制动或被动体位,气道异物阻塞 或口咽分泌物误吸均为肺炎诱因,增加营养,戒烟, 改善心功能,去除气道异物,翻身拍背,体位引流均 能促进肺炎的控制或预防发生. (二)基础病变慢性支气管炎,支气管扩张, 肺纤维化或艾滋病,系统性红斑狼疮,肿瘤等慢性 病患者发生肺炎时,其病原体估计,抗菌药物的选 择,疗程的估计及疗效均不同于无基础疾患者.有 慢性疾患者的疗程往往偏长,疗效较差. (三)并发症肺炎患者可并发呼吸衰竭,消化 道出血,休克,肾功能衰竭及心律紊乱等.此时除 应积极进行抗感染治疗外,必须使用相应药物控制 并发症,改善一般状况. 三,抗生素 (一)了解抗生素 1.作用机制及分类:?必须掌握常用抗生素的 作用机制:p一内酰胺类抗生素与细菌细胞壁上的青 妨碍细菌细胞壁黏肽的 霉素结合蛋白(PBP)结合, 合成,使之不能交联而造成细胞壁缺损,破裂而死 亡.氨基糖苷类抗生素主要作用于细菌蛋白质合 成,使之合成异常蛋白,阻碍已合成蛋白的释放,增 加细菌细胞膜通透性而致一些重要物质外漏,引起 细菌死亡.大环内酯类抗生素作用于细菌细胞核 糖体50S亚单位,阻碍细菌蛋白质的合成.喹诺酮 类抗生素阻碍细菌DNA回旋酶的形成,造成其染 上海医学2005年第28卷第5期 色体不可逆损伤,使细菌细胞不再分裂而死亡L4j. ?浓度依赖性和时间依赖性抗生素:前者抗菌活性 与峰浓度/最低抑菌浓度(MIC)或时间一浓度曲线 下面积(AUC/MIC)有关,随峰浓度/MIC增高,其 有效率亦增加,故临床可采取1次/d的给药方式 来提高其峰浓度/MIC.此类抗生素主要为喹诺酮 类和氨基糖苷类.后者疗效与药物浓度维持于病 原菌MIC以上的时间相关,峰浓度相对不重要;一 般4,6h需给药1次,使血药浓度维持于MIC上 的时间足够长.此类抗生素主要为p一内酰胺类..]. ?抗生素后效应(PAE)E487:指细菌与抗生素短暂 接触后,虽药物已清除,细菌生长仍受到持续抑制 的效应.作用于细菌细胞核糖体,抑制蛋白质合成 的药物一般都具有明显的PAE.各种抗菌药物对 革兰阳性球菌都有程度不同的PAE,但只有氨基 糖苷类及喹诺酮类对革兰阴性杆菌有较满意的 PAE.碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰阴性 杆菌有中等程度的PAE,而青霉素类及第一,二, 三代头孢菌素类则几乎没有PAE.新大环内酯 类,喹诺酮类等抗生素有较长的PAE,临床应用时 可相应延长给药间隔. 2.药代动力学:抗生素在体内吸收,分布,代谢 及排泄的过程与其本身的理化性质,胃肠道功能, 食物因素,与组织的亲和力,各类生理屏障,药物与 血浆蛋白结合能力及肝,肾功能有关,这些特点又 决定了抗生素的给药指征,途径,剂量及给药间 隔[4_8].如氨基糖苷类或万古霉素类药物口服吸收 效果差,仅为给药量的0.5,3.0;而头孢氨 苄,氯霉素,克林霉素,磺胺类及喹诺酮类的某些产 品则吸收迅速而完全,可达给药量的8O,9O. 林可霉素类,氟喹诺酮类的多数产品可在骨组织中 达到有效药物浓度.氟喹诺酮类,红霉素,磺胺类 及四环素类抗生素在前列腺液及组织中可达到有 效杀菌及抑菌浓度.无论脑膜有无炎症,氯霉素, 异烟肼,甲硝唑等药物在脑脊液中均可达到有效杀 菌及抑菌浓度;头孢菌素类在脑膜有炎症,血脑屏 障穿透性高时,在脑脊液中可达有效杀菌及抑菌浓 度;而红霉素,林可霉素类,部分氨基糖苷类抗生素 则无论脑膜有无炎症,在脑脊液中均达不到有效杀 菌及抑菌浓度.能够通过血胎屏障进入胎儿的抗 生素有氯霉素,四环素,磺胺,氟喹诺酮类及氨基糖 苷类药物,剂量大时可引起胎儿发育异常. 3.药物相互作用:两种或两种以上的抗生素同 时或先后应用,有时会产生一定的相互作用,使药 效增强或减弱,使毒副反应增加,减少或出现新的 毒副反应.伴随用药指在抗生素治疗前已使用的 药物,亦包括与抗生素同时使用的药物,也可与抗 生素发生相互作用L4].吗啡与氯霉素在肝脏的降 同时 解均需经过肝微粒体酶的葡糖醛酸结合途径,使用时,氯霉素应酌减,以免蓄积中毒.利福平是 P450酶系的诱导剂,多种经此酶代谢的抗心律失 常药物,环孢素,抗凝剂,雌激素,抗真菌药物,苯妥 英,抗病毒药物,孕激素,钙拮抗剂,皮质激素,他克 莫司及磺酰脲类药物等与利福平合用时,可使前者 血药浓度降低,疗效减弱.而三唑类和咪唑类抗真 菌药物可抑制肝脏P450酶活性,降低利福平在体 内的代谢,如不相应减少利福平用量,就易产生药 物蓄积中毒. 4.药物剂型及给药途径[1:一般抗生素有片 剂,胶囊,混悬剂,溶液剂及冲剂等不同剂型,起效 时间,服用方法及适用的对象均不同.应根据感染 部位,程度,患者依从性(如为昏迷患者还是神清患 者)及抗生素特点,选择口服,静脉注射,静脉滴注, 肌肉注射等不同途径给药.一般轻,中度感染者口 服给药;严重感染者则应注射给药,以避免各种因 素对吸收的影响.化脓性胸膜炎和肺厚壁脓腔时, 可辅以胸腔内给药,否则应避免局部用药. 5.不良反应:各类抗生素因其结构,作用机制, 靶器官或靶位点不同,不良反应也各不相同.主要 为:?毒性反应:常见的如肝和肾毒性,胃肠道反 应,血液系统异常反应及耳毒性等.?变态反应: 如过敏性休克,皮疹,血清样反应,血管神经性水 肿,药物热及光敏反应等.?二重感染:如长期使 用广谱抗生素后引起的伪膜性肠炎或念珠菌感染 等. (二)抗生素的选择 1.根据病原体及其耐药性选择有针对性的抗 生素:一般葡萄球菌等革兰阳性菌感染多可用第一 代头孢菌素,革兰阴性杆菌感染多可用第三代头孢 菌素.但因广谱抗生素的广泛使用(尤其是不规则 使用),致使细菌通过染色体基因突变,质粒介导和 转位因子插入,药物灭活酶及钝化酶产生,药物作 用靶位改变及代谢改变等机制,导致其耐药性改 变,甚至多药耐药_8].一般超广谱p一内酰胺酶阳 性细菌感染时,结合患者情况,临床可选用碳青霉 烯类(如亚胺培南/西司他丁钠)进行治疗. 2.根据患者的病理生理情况合理选择抗生素: 老年人的肝,肾功能较成人减退,新生儿因肾功能 发育不全,肝脏药物代谢酶系统不足或缺乏,血浆 蛋白与药物结合能力弱等原因,用药剂量较一般成 人小,需根据肌酐清除率或体重精确计算药量,并 尽量避免应用毒性大的药物,禁用或慎用氨基糖苷 类,氯霉素类,万古霉素类药物.新生儿原则上禁 用喹诺酮类药物.妊娠期禁用可通过胎盘屏障,对 胎儿有致畸作用或明显毒性的四环素类,磺胺类, 氯霉素,甲硝唑,利福平等抗生素.磺胺甲恶唑 (SMZ)和磺胺嘧啶(SD)等抗生素可进入乳汁影响 婴儿生长发育,哺乳期应慎用或禁用剐.不宜使 用有过敏史的抗生素. 3.根据抗生素特点用药:应根据抗生素抗菌 谱,药代动力学及不良反应选用药物,并根据药代 动力学(半衰期),是否浓度依赖性抗生素,PAE及 其时间长短,结合患者的不同病理生理情况,决定 给药的间隔时间. 4.剂量调整:应根据患者一般情况(年龄,性 别,身高,体重,体面积),肝和肾功能,病原体及 耐药性,给药途径,血药浓度及不良反应等调整剂 量.孕妇,身材高大或体重较大者,可适当增加给 药剂量,以维持有效药物浓度.营养不良的患者, 其全身和细胞内含水量少,肌肉组织少,水溶性药 物分布容积降低,故血药浓度较高;另外如血中自 蛋白浓度降低,游离药物浓度升高,则易发生毒性 反应;以上情况应酌情减量.肝,肾功能严重不全 时,多数抗生素的代谢和排泄减慢,故严重肝,肾功 能减退时需减量应用经肝,肾途径清除的头孢哌 酮,头孢曲松,头孢噻肟等抗生素.肾功能减退时 必须减少氨基糖苷类,万古霉素类药物的用量.血 液透析可清除大部分氨基糖苷类抗生素,故透析后 应加量.腹膜透析对氨基糖苷类药物的影响不大, 不需补量. 5.联合用药指征_4_8]:?病原菌未明的危重感 染;?单一抗菌药物不能控制的严重混合感染;? 长程治疗病原菌易对药物产生耐药者(如抗结核治 疗时);?减少大剂量单一药物的毒副反应. 6.疗程:与感染部位,病理改变及病原体有关. 肺炎患者一般在体温正常,其他症状消退3,4d ShanghaiMedJ,2005,Vo128,No5 后停药.但以下情况应延长疗程:?病原体为真 菌,结核杆菌时;?肺脓肿;?严重感染;?存在基 础疾病时. 7.观察疗效:通过症状,体征及各项实验室指 标的改变来反映诱因(病因)是否去除,病原体是否 消失或减少,病理改变有无逆转,并发症是否控制, 机体功能是否恢复等. 8.不良反应:用药后要观察有无药物不良反应 发生,如是否出现皮疹,血管神经性水肿,肝和肾功 能变化及二重感染等.及时发现不良反应,及时对 症处理,停药或减量治疗. 9.影响疗效因素:疗效不佳时,应分析原因. 常见为:?特殊病原体感染及病原菌耐药;?出现 并发症;?治疗方案不合理;?患者免疫机制低下; ?患者用药依从性;?严重的药物不良反应;?社 会经济因素;?误诊等. 参考文献 1社区获得性肺炎诊断和治疗指南(草案).中华结核和呼吸杂 志,1999,22:199—201. 2王吉耀,主编.内科学.第1舨.北京:人民卫生出版社, 2002.80. 3医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案).中华结核和呼吸杂 志.1999,22:201-203. 4徐叔云,主编.现代实用临床药理学.第1版.北京:华夏出 版社,1989. 5陈新谦,金有豫,主编.新编药物学.第14版.北京:人民卫 生出版社,1999. 6江明性,主编.新编实用药物学.第1版.北京:科学出版社, 2000. 7芮耀诚,主编.现代药物学.第1版.北京:人民军医出版社, 1999. 8金有豫,主编.药理学.第5版.北京:人民卫生出版社, 2001. 9张劭夫,赵香兰.防止抗生素耐药的管理策略及意义.国外医 学内科学分册,1999,26:478—481. 1O严雪敏,蔡映云.内科疾病药物治疗的思维基础和思维要点. 中国临床医学,2002,9:153—154. 11耿志华,蔡映云.药物治疗临床思维讨论会纪要.上海医药, 2001,22:536—537. (收稿日期:2003—12一?) (本文编辑:唐清蓉)