肿瘤并发症之一(感染)

肿瘤并发症之一(感染) 第三节 化疗后感染 一. 感染在恶性肿瘤中的危害及原因 感染是各种癌症死亡的主要原因，约75%的急性白血病、50%的淋巴瘤因感染死亡。癌症患者感染的危险因素是多方面的，这包括癌症本身的因素、癌症化疗的因素、以前是否接受抗生素治疗等，见,4。其中以中性白细胞减少是癌症合并感染的最重要因素之一。当白细胞总数下降时，感染的危险性增高;当中性白细胞计数低于0.5×109/L时，感染的危险性最大。白细胞计数低于0.1×109/L 时会发生极重症感染。除了中性白细胞减少的程度外，其持续的时间也是一个重要因素。持续时间延长。感染的危险性增高。最终可达到100%。中性白细胞减少持续14天以上比持续3~7天者发生感染的危险性明显增高。中性白细胞计数0.1~0.5×109/L且持续时间少于7~10天者称为低危中性白细胞减少症常见于实体瘤化疗时，而白血病或骨髓移植接受化疗者，中性白细胞减少则更为严重。低危中性白细胞减少症患者对初次抗生素治疗反应良好。目前，约1/3中性白细胞减少并发热的患者被证明为感染所致(培养阳性)，约1/15的患者具有感染的临床表现，但培养阴性。 中性白细胞减少患者常见的细菌感染来源于周围环境，但癌症并中性白细胞减少者有50%的细菌感染是内源性的，例如大肠杆菌、其他各类肠菌、克雷伯菌、其他革兰阴性菌、酵母菌和厌氧菌。甚至从血液中培养出的表皮葡萄球菌也可能来源于肠道。住院后患者的自然菌群会迅速改变。免疫受抑制的患者在数小时内即可发生内在菌群的变化，并与病房内的菌群相似。 二. 肿瘤患者中性粒细胞减少时的感染预防 中性白细胞减少是肿瘤患者罹患感染的主要因素，采取下列预防性措施对中性白细胞减少患者有一定的保护作用。 (一)一般性预防措施 1、 严格按要求洗手; 2、 有传播呼吸道疾病可能的医护人员不要诊视患者。患者离开病房做治疗检查时应戴口罩; 3、 病房的空气应保持流通，但不要使灰尘飞扬，避免致病菌(例如曲霉菌)经空气传播; 表2 癌症患者易于感染的因素 促发感染的因素 有关微生物举例 疾病举例 有荚膜的微生物 肺炎球菌 嗜多发性骨髓瘤营养不良B细胞淋巴瘤 脾切除术抗体反应性降低 血流感杆菌 奈瑟菌 葡萄球菌 后 (何杰金病) 骨髓炎 链球菌 需氧革兰阳性菌 葡萄球菌，肠白细胞功能或数量球菌 需氧革兰阴性菌 绿脓杆白血病 淋巴瘤 骨髓炎 化疗 下降 菌，各类肠道菌 真菌:念珠菌， 曲霉菌 李斯特菌 疱疹病毒 分支杆菌 何杰金病 非何杰金病 营养不良 慢性白血病 细胞免疫功能低下 隐球菌 军团菌属 肺孢子虫 化疗，尤其是氟阿糖腺苷 类固醇 葡萄球菌 念珠菌 疱疹病毒 皮肤黏膜缺陷 化疗 放疗 血管内装置器具 需氧革兰阴性菌 环境问题 环境的构曲霉菌 结核 军团菌 器官移植中性白细胞减少 成 通气不好 生活用水污染 生冷需氧革兰阴性菌 器官移植 中性白细胞减少 食物 厌氧菌 葡萄球菌 需氧革兰阴产生气道梗阻的肺癌 因原发性或转移性癌所致解剖结构问题 性菌 的皮肤黏膜损伤 肾癌或宫颈癌所致的尿道梗阻 既往感染复发 曲霉菌 念珠菌 疱疹病毒 无疾病的特殊性 4、 切断革兰阴性菌的来源(例如插在水中的鲜花、生食物、水果和蔬菜; 5、 在使用有骨髓抑制作用的化疗药物之前，对有活动性感染的部位加以关注，并针对可能存在的感染源采取预防治疗措施。正常人牙齿出现点小毛病无足轻重，但在中性白细胞减少时，牙齿和牙周潜在感染则可能成为威胁生命的感染源; (二)特殊预防措施 1、 在许多器官移植中心安装了高效空气净化器，因为器官移植患者可因抗排斥治疗而产生持续的中性白细胞减少，安装空气净化器的目的是清除经空气传播的致病菌，例如曲霉菌。 2、 肺炎球菌菌苗和嗜血杆菌菌苗的免疫接种，特别是接受择期脾切除的患者，必要时还可接种脑膜炎双球菌菌苗。 3、 预防性使用抗生素常根据临床需要决定。这方面有在骨髓移植患者中使用无环鸟苷和更昔洛韦的成功经验，也有使用制霉菌素失败的教训。预防性使用抗生素的主要问题是细菌耐药性形成，如表皮葡萄球菌和肠球菌的耐药问题，两者又是中性白细胞减少患者重要的致病菌。为了预防和推迟癌症化疗患者感染的发生，可预防性使用下列不同的药物。 (1)抗菌药物 选择性清除肠道致病菌的喹诺酮类、复方磺胺甲基异恶唑、口服氨基糖甙类药物和口服二性霉素B。这些抗菌药物的选择性抑制作用对可能有持续或严重中性白细胞减少的患者是非常适合的。已注意到，这些药物的使用并不影响肠道厌氧菌菌群。骨髓移植患者使用复方新诺明能有效地预防肺卡氏孢子虫感染。 (2)抗真菌药 制霉菌素、克霉唑、大扶康和斯匹仁诺等。 (3)抗病毒药 无环鸟苷和更昔洛韦。在中性白细胞减少期间，无环鸟苷可以预防单纯疱疹病毒感染复发;并能有效地维持黏膜的完整性，故可减少真菌和细菌在黏膜上的定殖和侵入。 (4)异烟肼 预防结核菌素皮试阳性、特别是淋巴网状细胞癌患者活动性结核的发生。 三. 中性白细胞减少患者发热 (一)发热的原因 虽然不是所有发热都是由感染引起的，但中性白细胞减少患者只要出现发热就是一种危险的信号，并应作为急症处理。如果不迅速地进行有效的治疗，患者差不多可以在数小时内死亡。因为发热可能提示血液中有细菌存在(菌血症)，所以必须加以注意并进行治疗。 尽管缺乏统一的意见，但大多数学者认定，在缺乏明确病因的情况下，一次口温超过38.3? 或体温超过38?持续lh以上就能确认为发热。没有发热并不意味患者不存在严重的潜在性感染，在某些情况下如使用皮质醇后，发热反应迟钝，体温并没有上升到预期的高度，甚至没有发热反应。非甾体类抗炎药、衰老、肾功能衰竭和凶险性感染也可以使发热反应变得迟钝。 癌症患者发热除 了上述的感染以外，其他原因常见于药物性发热或癌症本身所致(例如白血病、淋巴瘤、肾细胞癌、肝癌)。找不到发热的原因时称不明原因发热，简称FUOs。 药物热是因药物所致。可以引起发热的药物包括抗生素、抗真菌药(例如二性霉素B)和别嘌呤醇。发生机制通常涉及到?型(药物的细胞毒作用，例如半抗原)或?型(免疫复合物介导)变态反应。药物热的诊断有时相对比较简单，有时又模糊不清而富有挑战性。下面提供药物热诊断的一些线索:?发热时间。如果发热出现在用药过程中或疗程结束后10~14天(免疫系统对药物产生抗体所需的大体时间)，则可能是药物热。如果患者在用药前已存在该药的抗体，出现药物热的时间可以提前。?患者表现。患者常无感觉，脉搏可以不和体温成比例增快。患者也可出现寒战等明显的疾病状态，像奎尼丁药物反应。?皮疹(不是因感染所致)和/或药物诱发器官功能下降的证据，例如间质性肾炎或肝炎。?经全面的检查后，未发现发热的其他原因。 (二)中性白细胞减少患者发热的处理 1. 查找感染源和致病微生物 对患者病情的估价和评判丝毫不能拖延。采集并送验的培养标本包括血、尿(即使患者无症状体征)、咽拭子(咽部有异常发现)、粪便(腹泻患者，对正在或最近使用过抗生素的患者，应进行难辨梭菌毒素的检测)以及静脉穿刺部位的分泌物(有局部发炎证据的患者)。对皮肤新的异常发现，应立即予以评价，同时考虑活检、采集标本做培养。鼻窦病变应及早进行CT鼻窦扫描;X射线平片敏感性较差，常不能发现早期感染的证据。 一个明确的诊断通常是临床医师经过不断观察、收集各方面信息后才能做出的。除中性白细胞外，炎症的许多症状和体征可能极其轻微甚至缺如。应关注患者的生命体征变化，善于寻找严重感染时早期的症状和体征:?精神不振;?尿量下降;?血小板减少;?血糖升高;?心率和呼吸增快;?体温降低或升高。 在体格检查时应特别注意以下部位:?皮肤 检查现在和以前的静脉注射部位;新皮疹应考虑药物反应，细菌或真菌的血行扩散;肛周疼痛或炎症者考虑痔瘘感染、蜂窝组织炎。?头、耳、眼、和口咽 头痛、鼻塞或颌部疼痛考虑鼻窦炎;鼻腔溃疡或组织坏死考虑真菌感染;眼底棉球样改变考虑念珠菌感染;口腔黏膜白斑，剥离后出血考虑念珠菌感染;口腔溃疡考虑单纯疱疹病毒和革兰阴性菌感染、化疗;吞咽痛并口腔溃疡考虑单纯疱疹病毒感染;并鹅口疮考虑念珠菌食管炎。?肺 体检的异常发现可能是极轻微的，也可先于X射线的发现。?腹部 腹肌紧张，尤其是右下腹肌紧张考虑盲肠炎。 进行需氧菌和厌氧菌双份血培养通常能够获得阳性结果，常需要采集两份以上的血标本。每次采集的血标本要有足够的量，除了满足各项实验室检查外，血液本身还可以提供细菌生长所需的营养成分，血量过少会降低培养的阳性率。血培养的间隔时间没有硬性规定，必要时可在第一次培养后进行第二次培养。 细菌易位是指活细菌从胃肠道经肠系膜淋巴结进入血流，到达其他器官的过程。一个活体，每时每刻都在预防着肠道菌群的易位，当这些细菌试图穿越肠壁易位时，机体会迅速将它们消灭。在中性白细胞减少和其他免疫抑制状态下，由于化疗引起肠黏膜完整性破坏、细菌侵入或抗生素对肠道正常厌氧菌的抑制作用(大多数肠道的正常菌群有助于预防细菌易位)可导致凶险性感染。大肠杆菌、克雷伯菌属和绿脓杆菌等革兰阴性菌最易出现易位。对患者进行营养学方面的指导可能是重要的。许多学者认为，纤维摄入有助于保护黏膜，减少细菌易位的发生。 2. 抗菌药物的应用 在采集适当的培养标本后，应迅速使用抗生素，最好在发现患者发热l h内使用。在缺乏实验室的细菌学检查时(例如，从VAD外口的脓液中培养发现革兰染色阳性、呈葡萄样聚集的球菌时提示为葡萄菌感染)，完全可以使用广谱抗生素(包括能同时有效地杀灭常见的革兰阴性菌)。初步治疗的临床反应率为60%~80%。临床反应率的不同与研究、患者群、抗生素应用和抗生素易感性等各个方面的差异有关。广谱抗生素的联合应用，包括杀菌谱较广的青霉素类(例如，替卡西林或哌拉西林)加氨基甙类(例如，庆大霉素或阿米卡星)或第三代头孢菌素(例如头孢他啶)。 (1)抗菌药物的选择 在选择抗生素时应考虑下列因素:?患者的药物过敏反应;?给药途径;?药物的配伍;?可能是什么致病菌感染;?细菌对抗生素的耐药方式;?以前使用过什么抗生素;?以前是什么致病菌感 染;?中性白细胞减少的时间;?患者暴露于什么致病菌。 大多数学者认为，在开始应用两种抗生素时应包含具有杀灭绿脓杆菌活性的抗生素。临床研究和经验也支持单独使用具有抗假单胞菌活性的广谱抗生素(例如头孢他啶、亚胺培南-西拉司丁钠)。当患者有持续严重的中性白细胞减少或提示有感染引起的生命体征变化时，有些医生采用两种抗生素。使用哪种抗生素通常依据各个单位细菌对抗生素的敏感性而定。例如，一个医疗科室或外科病房存在肠道菌属的耐药问题，那么患者出现感染时，就有可能是这种细菌所致，在开始用药时就应有针对性地选择抗生素。在开始用药时一般不选择针对葡萄球菌的抗生素，除非确认为葡萄球菌感染。在某些特殊的情况下，若有必要可加用其他药物(例如阑尾患者，可加用针对厌氧菌的抗生素)。 表3常用抗菌药物 抗菌药物 举例 抗菌谱/抗菌活性 注意事项 青霉素类 替卡西林 链球菌 过敏反应 哌拉西林 革兰阴性厌氧菌 丢钾(特别是联合应用二性霉素B时) 皮疹(并用别嘌呤醇)药物诱导中性白细胞 减少 亚胺培南-西拉碳青酶烯类 革兰阴性菌 真菌重叠感染 司丁钠 美罗培南 革兰阳性厌氧菌 头孢菌素类 头孢他啶 链球菌 过敏反应 头孢吡肟 革兰阴性菌 药物诱导中性白细胞减少，肠球菌重叠感染 喹诺酮类 环丙沙星 革兰阴性菌 铝、镁、铁、锌和硫糖铝干扰胃肠吸收 氧氟沙星 军团菌 氨基甙类 庆大霉素 革兰阴性菌 避免并用顺铂 妥布霉素 避免并用环孢菌素 阿米卡星 耳毒性，肾毒性 避免并用二性霉素B 磺胺甲基异恶唑革兰阴性菌 肺孢磺胺类 (并用三甲氧苄过敏反应 骨髓抑制 子虫 胺咪啶) 万古霉素 万古霉素 革兰阳性菌 红颈、全身发红 肽可霉素 药物诱导中性白细胞减少 咪唑类 酮康唑 念珠菌属 抗酸作用降低胃肠吸收 氟康唑 伊曲康唑 曲酶菌属 在选择抗菌药物时，应回顾患者以前使用的抗菌药物，以前使用过的抗菌药物可能极大地影响中性白细胞减少患者的现症感染。如果使用一种对某类细菌具有杀菌或抑菌作用的抗菌药物，那么，对这种抗菌药物耐药的细菌或真菌很可能是当前的致病菌。在用奎诺酮类药物治疗时，应注意厌氧菌和酵母菌感染。万古霉素对革兰阳性菌具有强大的杀伤作用，但对革兰阴性菌则束手无策。广谱抗菌药物给真菌创造了一个自由的空间，甚至有真菌连咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)也产生了耐药。 抗菌药物的封闭疗法是一种对导管感染进行处理的新方法。其具体做法是，将少量的一定浓度的抗菌药物溶液注入导管内，并保留数小时。此法对念珠菌感染效果较差。为了预防体内导管感染，另有在导管内联合灌注药物:?水银制剂和洗必太;?四环素和利福平;?四环素和依地酸(EDTA)。 (2)抗菌药物应连续使用的时程 一般来说。在中性白细胞减少期间，抗菌药物应连续使用。下列准则可以给予帮助: 1)患者不发热，中性白细胞?0.5×109/L者:?无感染源者停抗菌药物;?明确感染源者应针对感染源使用适当疗程的抗菌药物。 2)患者不发热，中性白细胞<0.5×109/L者抗菌药物连续使用14天以上 3)患者发热，中性白细胞大于或等于500个/ml者，在对下列情况进行评价后，考虑改换或停用抗菌药物?感染的隐匿部位;?脓肿，与插管有关;?耐药细菌、真菌、病毒;?药物热;?癌性发热。 4)患者发热，中性白细胞<0.5×109/L，继续使用抗菌药物。应注意?真菌重叠感染;?抗菌药物剂量合适否;?耐药菌;?病毒感染;?脓肿或插管有关的感染。 3. 集落刺激因子的应用 集落刺激因子是一种糖多肽，能刺激骨髓加速中性白细胞的产生和成熟。业已提示，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可以缩短因化疗所致中性白细胞减少的持续时间，并可以增进中性白细胞的功能。目前这些集落刺激因子的价格较高是限制临床应用的主要障碍，副作用如一过性低热和肌痛等都较少且多勿需做特殊处理。当预测患者可能持续存在中性白细胞减少(大于7~10天)，并存在某些致病菌例如曲霉菌感染的危险时，使用集落刺激因子，其效益-价格比是高的。G-CSF在化疗后开始使用，并一直持续到中性白细胞数量恢复。