盐酸小檗碱清洁验证方案

盐酸小檗碱清洁验证方案 湖北荆江源制药股份有限公司 目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 1 页 共 31 页 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线 设备清洁验证方案 2012年04月 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 2 页 共 31 页 验证方案的起草与审批 验证小组成员 部门 人 员 职 责 固体制剂车间 肖科军 负责验证方案组织与实施 固体制剂车间 黄仁春 负责验证方案的拟定、验证报告的起草 设备部 霍育生 负责组织验证所需仪器、设备的正常运行 QA部 宋新莉 负责组织验证过程中的监控和取样 QC部 葛伟 负责组织验证过程中环境和样品的检测 方案起草 部门 起草人 日 期 固体制剂车间 方案审核 审核 签 名 日 期 验证委员会 进行审阅会 签 方案批准 批准人 批准日期 方案实施日期: 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 3 页 共 31 页 目 录 1. 验证概述 ........................................................................................................................................................................................ 5 2. 验证目的 ........................................................................................................................................................................................ 5 3(验证范围 ....................................................................................................................................................................................... 5 4(验证职责 ....................................................................................................................................................................................... 6 4.1 验证委员会 ................................................................................................................................................................................. 6 4.2验证小组 ....................................................................................................................................................................................... 6 4.3设备部 ........................................................................................................................................................................................... 6 4.4质量管理部 .................................................................................................................................................................................. 6 4.5固体制剂车间 .............................................................................................................................................................................. 7 5(验证指导文件 .............................................................................................................................................................................. 7 6. 术语缩写 ........................................................................................................................................................................................ 7 7.验证实施的前提条件 .................................................................................................................................................................... 7 8. 风险评估 ........................................................................................................................................................................................ 7 9(验证内容 ..................................................................................................................................................................................... 14 9.1 验证具体实施方法 .................................................................................................................................................................. 14 9.2接受限度 ..................................................................................................................................................................................... 16 9.4 取样溶剂.................................................................................................................................................................................... 16 9.5 主要检验仪器........................................................................................................................................................................... 17 9.6 取样和检验方法 ...................................................................................................................................................................... 17 9.6.1取样方法:............................................................................................................................................................................. 17 9.6.2检验方法:............................................................................................................................................................................. 18 9.7 取样位置.................................................................................................................................................................................... 19 9.8 取样计划.................................................................................................................................................................................... 24 10(验证时间安排.......................................................................................................................................................................... 30 11(偏差处理 ................................................................................................................................................................................... 30 12(变更控制................................................................................................................................................................................... 30 13(风险的接收与评审 ................................................................................................................................................................. 30 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 4 页 共 31 页 14(再验证计划 .............................................................................................................................................................................. 30 15.附件................................................................................................................................................................................................ 31 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 5 页 共 31 页 1. 验证概述 本公司口服固体制剂车间片剂生产设备，现拟将生产一种新的产品盐酸小檗碱片，生产的产品有所变化，为了确保后续产品中没有带入超过接受的污染物，避免产品的交叉污染，须对片剂设备生产后的清洁进行验证，测定验证对象清洗程度，并对设备清洁最终效果作出。确保其他药品生产开始前设备表面的清洁度符合要求。 本验证以产品盐酸小檗碱片生产后，按各设备清洁标准进行清洗，用擦拭法、淋洗水、浸泡水取样，检测各设备清洁效果、主要活性成分的残留量、微生物等，验证其结果均在规定的许可范围之内。不会对下一品种的质量造成影响。 2. 验证目的 (1)证明按片剂设备清洁操作规程操作，能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品无影响(清洁效果的验证)。 (2)确认设备: ?生产结束至开始清洁的最长时间(待清洁设备容器保留时间); ?已清洁设备容器用于下次生产前的最长存放时间(设备容器洁净保留时间); 3(验证范围 本方案主要适用于目前所有片剂生产时，下列片剂生产设备的清洁操作及清洁效果的评价。方案中需要验证的设备清洁操作程序及相应的设备设施如下: (盐酸小檗碱片生设备编号 清洁标准操作规程 文件编号 产用)设备名称 LSH-250型湿法混LSH-250型湿法混合制粒机清SC-0202-003 SOP-0202-C-004 合制粒机 洁标准操作规程 LT-160D摇摆式 LT-160D摇摆式制粒机 SC-0202-004 SOP-0202-C-005 制粒机 清洁标准操作规程 LGL-120型流化床LGL-120型流化床制粒干燥机 SC-0202-005 SOP-0202-C-006 制粒干燥机 清洁标准操作规程 NTFZ300B固定提NTFZ300B固定提升整粒转料SC-0202-005-01 SOP-0202-C-007 升整粒转料机 机清洁标准操作规程 提升加料机清洁标准 SC-0202-003-01 提升加料机 SOP-0202-C-008 SC-0202-010-04 操作规程 HZD1000自动提HZD1000自动提升料斗混合机SC-0202-008 SOP-0202-C-009 升料斗混合机 清洁标准操作规程 ZP3049旋转式 ZP3049旋转式压片机 SC-0202-010 SOP-0202-C-011 压片机 清洁标准操作规程 SC-0202-010-01 ZWS137筛片机 ZWS137筛片机 SOP-0202-C-013 SC-0202-010-02 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 6 页 共 31 页 清洁标准操作规程 BGB-150C高效 BGB-150C高效包衣机 SC-0202-011 SOP-0202-C-016 包衣机 清洁标准操作规程 DPH-220AS全自DPH-220AS全自动滚板式高速动滚板式高速泡罩SC-0202-012 SOP-0202-C-017 泡罩包装机清洁标准操作规程 包装机 生产区容器具清洁 容器具 ---------------- SOP-02-C-003 标准操作规程 4(验证职责 4.1 验证委员会 4.1.1 负责验证文件格式、内容的审核; 4.1.2 负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周期; 4.1.3 提出全厂的年度及长期验证，包括验证的项目，周期及时间安排等。 4.1.4 组织协调验证活动，确保验证进度; 4.1.5 审批验证报告。 4.1.6 验证证书经验证委员会主任签字批准。 4.2验证小组 4.2.1负责验证方案的起草和验证实施。 4.2.2负责验证数据、记录及结果的收集、整理。 4.2.3负责起草验证报告，报验证委员会批准。 4.3设备部 4.3.1.负责组织所需仪器、设备的验证。 4.3.2负责设备的维护保养。 4.3.3.负责验证所需设备和HVAC系统、水系统及其他公用工程系统正常运行及维护保养。 4.3.4.负责生产辅助设施和公用工程系统的操作和清洁。 4.4质量管理部 4.4.1负责验证方案的审核。 4.4.2负责验证所需试剂、试液等的准备。 4.4.3负责取样及对样品的检验并发放检验报告。 4.4.4负责验证证书发放，验证的文档管理。 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 7 页 共 31 页 4.5固体制剂车间 4.5.1负责设备的清洁。 4.5.2负责根据验证试验结果，修改设备清洁规程。 5( 验证指导文件 5.1内部基础性文件 名称 文件编号 《2012年度验证总计划》 \ 《质量风险管理规程》 SOP-0101-ZL-013 《确认与验证管理规程》 SOP-0101-ZL-019 5.2法律法规、指南 名称 备注 《药品生产质量管理规范》(2010年修订) \ 《药品GMP指南-口服固体制剂》(2011.06) \ 《中国药典》(2010年版) \ 6、 术语缩写 无。 7.验证实施的前提条件 7.1设备、仪器等应建立相应的操作规程、清洁规程、维护保养规程，验证试验的样品应建立相应的检验操作规程。各相关文件系统和本验证方案应编制完成并经过培训。相关程序拟定检查情况(见附件1)、人员培训检查情况(见附件2)，本验证方案培训(见附件8)。 7.2验证所需试验条件应准备正确，齐全。并记录于附件3。 7.3《口服固体制剂车间洁净室洁净空调净化系统验证》、《纯化水系统验证》、车间相关设备、仪器方法验证应已完成，并合格。(见附件4. 相关验证情况)。 8. 风险评估 此次风险分析从影响本次清洁验证的综合因素出发，结合清洁验证的过程确定风险识别，即:设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。并根据给定的风险标准对识别的风险进行比较、判别。采用最差情况 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 8 页 共 31 页 来确定不可接受风险的范围和程度。 8.1运用FMEA法，对于与产品安全性相关的失效模式，进行风险分析、风险评价和风险控制，以风险优先数表示风险程度，以下是FMEA运用的记录(表1、表2): 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 9 页 共 31 页 表1:FMEA记录 风险因可 严 检 风险现有 风险 风险 影响 能 重 测 优先建议采取措施 控制措施 素 级别 性 度 性 数 每个操作人 员不能以可设备清洁设备清洁SOP已根据对SOP的修订情况进行 重复的方式 SOP未完品种情况进行修订，3 4 4 48 高 确认，并对程序进行验对其清洗，容 善 增强可操作性 证 易产生交叉 污染 清洁不到位，未按设备修订了各设备清洁程对新修订的设备清洁程从设备容易产生交4 3 3 36 高 SOP清洁 序 序及验证方案进行培训 使用情叉污染 况 布袋、料斗清 规定布袋按品种分开洁不彻底，容对布袋、料斗清洗设备 设备故障 使用，设备操作保养中 3 3 3 27 易产生交叉的验证情况进行确认 程序已建立并培训 污染 生产区卫生管理规程 环境对设备、环境控制 及相关卫生SOP已建对空调系统的验证情况 产品产生污中 3 3 3 27 失效 立并培训，并定期监进行确认 染 测环境 表2:FMEA记录(续) 可 严 检 风险 风险现有 风险 风险 影响 能 重 测 优先建议采取措施 因素 控制措施 级别 性 度 性 数 所使设备内表面使用清洁 用的清洁剂选择对设备、产剂为纯化水和乙醇， 低 2 2 2 8 \ 清洁错误 品产生污染 不会对现有产品产生 剂和污染 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 10 页 共 31 页 消毒设备内表面使用清洁 消毒剂选择对设备、产剂 剂为75%乙醇，不会低 2 2 2 8 \ 错误 品产生污染 对现有产品产生污染 所取样不能 取样方法选评价整套生根据取样方法的优缺进行取样方法回收中 3 3 3 27 择错误 产设备的清点、适用性进行选择 率试验 洁状况 取样取样用溶剂取样回收率根据产品的溶解性和进行取样方法回收方法3 3 3 27 中 选择错误 低 取样方法确定了 率试验 和位 所取样不能置以 评价整套生 及相取样点的选对设备的清洁部位 产设备的清SOP作详细说明，尽应的择不是最难高 进行风险分析，确4 3 3 36 洁状况，不量拆洗 取样清洁的部位 定取样点 能代表设备回收 的“最脏点” 率 取样过程的规定了取样棉签、溶进行取样回收率试 取样回收率回收率和重剂的选择、取样方法、验验证，通过验证 试验值偏低高 3 3 4 36 现性无法保样品溶出(萃取) 方对取样方法及相关或未进行 证 法 过程进行确认。 残留影响结果评 物的 残留物限度价，且产品正确选择参照品种和性质低 3 3 2 18 \ 制定不合理 产生交叉污后续品种并计算 和限 染 度 残留影响检测结 物检残留物检验对检验方法的验证果，造成错人员已培训 高 3 3 4 36 验方方法不可靠 情况进行确认 误评价 法 8.2 经过上表的分析、判别，我们对此次验证的风险控制进行如下综述。 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 11 页 共 31 页 8.2.1设备使用情况 8.2.1.1设备清洁SOP的制定情况、对人员的清洁SOP培训(见附件1、2)设备定期维保及清洁记录见产品辅助记录。 8.2.1.2列出目前我公司片剂设备生产的产品的名称、规格、批量、活性成分等相关信息(见表3)，并对加工过程、设备使用情况进行简单描述(见表4)。我们此次选择使用清洗的产品是新产品盐酸小檗碱片。 表3.使用片剂设备的片剂产品相关信息 活性成分 单位剂标示量 每次给 每天给MTD LDSD 品名 活性成分 水中溶解批量(?) (?) (?) 量(?) (?) 药数量 药次数 性能 盐酸小檗盐酸小檗碱 微溶 35 100 100 1-3 3 300 900 碱片 注释:以上产品溶解性资料均来自《中华人民共和国药典2010年版二部》 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 12 页 共 31 页 表4产品生产流程及设备使用情况 生共用产品 产设备面积 设备 2流(cm) 利福平胶囊 盐酸小檗碱片 程 2粉F-30B万能粉碎机 25104 cm × × 碎 2过ZS-515震荡筛 7550 cm × × 筛 2NTG-100B提升加料机 4304 cm × * 制LSH-250型湿法混合制221223 cm × * 粒粒机 2干LT-160D摇摆式制粒机 16068 cm × * 燥LGL-120型流化床制粒2153784cm × * 整干燥机 粒 NTFZ300B固定提升整242395 cm × * 粒转料机 2 22 总HZD1000自动提升料斗55731 cm 55731 cm*11870 cm (1000L) (100L) *(1000L) 混 混合机(1000L) NJP1200B全自动硬胶27110 cm * × 填囊填充机 充 2* YPJ-?胶囊抛光机 13488 cm × 2NTG100提升加料机 4304 cm × * 压2× ZP3049旋转式压片机 6284 cm * 2片 ZWS137筛片机 2800 cm × * 2ZWS137筛片机 × 2800 cm * 包2× BGB-150C高效包衣机 62579 cm * 衣 铝 塑DPH-220AS全自动 26389 cm * * 包滚板式高速泡罩包装机 装 25886 cm 料勺/料桶 * * 2/26060 cm 443261 70803 410607 总面积 222cm cm cm 注:*表示活性物质需要用此设备;×表示活性物质不需要用此设备 8.2.1.3选择参照产品 此次验证是因为增加了新的产品，所以参照产品定为新产品盐酸小檗碱片中的原料药成份盐酸小檗碱，在设备生产该产品结束后，进行清洗验证。 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 13 页 共 31 页 8.2.2所使用的清洁剂和消毒剂 固体车间所有设备(除了粉碎机、流化床的布袋，以及自动提升料斗混合机的料斗须用专用的设备清洗以外)均为手工清洗，由操作人员拆洗、擦洗。无论机洗还是手洗，清洁剂目前仅为纯化水和乙醇，消毒剂为75%乙醇。二者对产品的质量影响较低，属可接受的风险，无需采取措施。 8.2.3取样方法和位置以及相应的取样回收率 8.2.3.1固体制剂的大部分设备是非密闭的，我们选择擦拭取样法，对清洁后设备内表面进行取样;对于 粉碎机布袋、毛刷(表面结构凸凹不平)采用浸泡液取样法;并选取不同材质取样点为代表，进行淋洗水取样检测电导率，样品电导率与现场水源(纯化水)比较。由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，所以我们采用对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平来评价整套生产设备的清洁状况。因此清洁验证的活性成分取样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位(风险分析见附件7)。 8.2.3.2我们采用取样回收率和检验方法回收率结合进行验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。认可标准:以总回收率不低于70,，多次取样回收率的相对标准偏差不大于20,为符合要求(相应的取样回收率验证情况见附件4)。 8.2.4残留物的性质和限度 由于本次验证过程中设备清洁时所用清洁剂、消毒剂不影响产品质量，所以只须考虑上一批次产品的残留物以及存在的微生物对下一产品正常生产的污染影响。这里残留物为盐酸小檗碱(其特性见8.2.1.2项下表3)。 本次验证依据最低日治疗剂量来确定残留物限度,并结合非无菌弱毒性口服片剂的残留物浓度限度 -610ppm(10)的标准，进行比较，选择最低值。在上述8.2.1.3项下，参照药品A已确定为盐酸小檗碱，若结合“表3”从以下几个风险因素分析:1)后续品种最大日剂量(安全性风险);2)后续品种的最小批量(残留污染风险);则“表3”中“LDSD/批量”其比值在片剂中最大的仅为盐酸小檗碱(本公司片剂暂只有盐酸小檗碱片)，因此将盐酸小檗碱片也作为下一批产品B。擦拭样品微生物含量不得超过 2 30CFU/25cm;最终淋洗水样品微生物含量不得超过 30CFU/ml。 2本次验证中擦拭取样法可接受最高限度的计算公式如下，单位面积(cm)最大允许残留量(g)ARL为: 最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000×最小批量×取样回收率 ARL = ————————————————————————————————— 最大日服用剂量×设备内表面积(公用设备与物料直接接触的总面积) 或ARL=最小批量×10ppm×取样回收率/设备内表面积(公用设备与物料直接接触的总面积) (注:为降低残留污染风险，此方案将公用设备内表面积总和定为A产品接触的设备表面积总和。) 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 14 页 共 31 页 本次验证中浸泡水法可接受的最高限度计算公式如下，单位体积(ml)最大允许残留量(g)ARL(冲)为:: 2ARL(冲) = ARL×浸泡溶剂所浸泡冲洗的面积/浸泡冲洗溶剂体积(浸泡冲洗溶剂按1ml/cm)= ARL 8.2.5残留物检验方法的灵敏度 本次验证之前须通过检验方法的验证(验证的参数有回收率、精密度、线性范围、检测限和定量限、专属性、样品溶液稳定性、取样回收率。)和分析仪器设备及时有效的校准，保证分析方法的真实可靠，具有可信度(残留物检验方法的验证情况见附件4)。 评估人: 根据风险评估，我们拟定了如下验证内容。 9(验证内容 9.1 验证具体实施方法 (1)当验证批次生产结束时，操作人员按设备、容器具清洁标准操作规程进行清洁，记录清洁过程。设备按程序清洁操作完所有步骤后，目检并记录(见附件5)，再按清洁效果验证的取样方法、取样计划进行取样，并对样品进行检测。检测结果记录于附件6，取样后的设备部位用75%乙醇溶液擦拭2遍。验证应连续进行3次。本次验证检测项目如下表: 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 15 页 共 31 页 验证措施 取样方法 检测项目 最终淋洗水法 取部件18(布袋表面)、33(行星盘刷表面)、34(滚刷表面)的最 (纯化水) 终淋洗水检测表面微生物 浸泡水取样 清洗结束后，取零部件18(布袋表面)、33(行星盘刷表面)、34(滚设备清洁(60?纯化水) 刷表面)的浸泡水检测化学残留物 效果的验最终淋洗水法 取部件15(刮粉轴表面)、18(布袋表面)、26(强迫加料器装置)、证 (纯化水) 34(滚刷表面)的最终淋洗水检测电导率 擦拭取样法 设备及零部件内表面(除18、33、34取样点外)的化学残留物 擦拭取样法 设备及零部件内表面(除18、33、34取样点外)的表面微生物 (2)确认设备(以相同材质的不锈钢容器具作为试验对象) 确认设备待清洁、有效期验证检测项目如下表: 验证措施 取样方法 检测项目 待清洁设备保留时间的验证 擦拭取样法 表面微生物 设备清洁有效期的验证 擦拭取样法 表面微生物 ?生产结束至开始清洁的最长时间(待清洁设备保留时间)的确认:以批号为 、 、 的3批盐酸小檗碱片(规格100mg)生产使用后的容器具取样点36(7个半圆撮内外表面)为检测对象，其使用后不进行清洁，在容器具清洗室存放六个小时，在存放期间内采用棉签擦拭法取样，在使用后的第1、2、4、6小时各取样一次(且4个取样点各不相同)，进行表面微生物检查。以微生物检查结果小 2于50CFU/25cm为标准，若表面微生物检查均合格，则以4小时为容器具的最大待清洁时间。本试验进行3次监测，以确定未清洁容器具、设备能存放的最大时间。检测结果记录见附件6。 ?已清洁设备容器用于下次生产前的最长存放时间(设备容器清洁有效期)的确认:以批号为 、 、 的3批盐酸小檗碱片(规格100mg)生产使用的容器具取样点35(1个不锈钢桶内表面)，按容器具清洁标准操作规程对不锈钢桶进行清洁后，存放96小时，在存放期间内采用棉签擦拭法取样，分别对容器在24小时、48小时、72小时、96小时后取样检测微生物(且取 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 16 页 共 31 页 2样点各不相同)，进行表面微生物检查。以微生物检查结果达到微生物警戒限度30CFU/25cm 的时间为基础确定清洁消毒后容器具能存放的最长时间。本试验进行3次监测，以确定清洁后的容器具、设备能存放的最长时间，确定停产后容器具、设备必须重新清洁的最长时间。检测结果记录见附件6。 9.2接受限度 9.2.1目测检查:设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面,洁净、干燥、无嗅。 9.2.2化学检测残留物限度标准的计算:参照(方案8.2.4残留物的性质和限度)进行。 2?本次验证中擦拭取样法可接受的最高限度计算公式如下，单位面积(cm)最大允许残留量(g)ARL为:(按回收率最低为50%计算) 最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000×最小批量×取样回收率 ARL = ————————————————————————————————— 最大日服用剂量×设备内表面积(公用设备与物料直接接触的总面积) 300mg×1/1000×35kg×取样回收率 = ------------------------------------------------------ 2900mg×410607 cm 2 2=28.41μɡ/cm×50%=355.12μɡ/25cm 或ARL =最小批量×10ppm /设备内表面积(公用设备与物料直接接触的总面积) 222 =35kg×10ppm/410607cm=0.85μɡ/cm=21.25μɡ/25cm 2故选择最大允许残留量ARL=21.25μɡ/ 25cm作为化学检测残留物可接受限度标准。 (注:为降低残留污染风险，此方案将公用设备内表面积总和定为A产品接触的设备表面积总和。) ?本次验证中浸泡水取样法可接受的最高限度，ARL(冲)= ARL=0.85μɡ/ml 9.2.3微生物检测限度标准: 2对擦拭样品微生物含量: , 30CFU / 25 cm 对最终淋洗水样品微生物含量: ,30CFU/ml 9.2.4电导率检测限度标准:样品电导率与现场水源(纯化水)样电导率比较，电导率值相差不得大于0.5μs/cm。 9.3 取样工具 普通棉签(15cm)、无菌棉签(15cm)、带硅胶盖试管(15cm)、带硅胶盖无菌试管(15cm)、洁净手套、洁净剪子、无菌蓝盖瓶、具塞锥形瓶 9.4 取样溶剂 60?左右纯化水, 0.9%灭菌氯化钠溶液。 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 17 页 共 31 页 9.5 主要检验仪器 项目 条件参数 仪器 TU-1901双光束紫外可见分光光度计 UVWIN 5 工作站 波长 263nm?2 nm 9.6 取样和检验方法 并根据活性物质盐酸小檗碱的溶解性将理化取样的擦拭溶剂定为60?左右纯化水，萃取溶剂选择沸纯化水。微生物取样的擦拭溶剂定为0.9%灭菌氯化钠溶液。擦拭取样方法和检验方法验证应验证合格(见附件4相关验证情况检查表)。 9.6.1取样方法: 9.6.1.1擦拭取样方法: ?使用被核准的棉签(药用棉签供货单位:南昌市康乐卫生材料有限公司)，以及清洁验证草案中指定的溶剂对活性成分取样。将棉签浸到指定的溶液中，饱和后靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂。注意避免操作中棉签被污染。(棉签适用性要求:有一定的机械强度和韧性，经久耐用，棉签的外观和颜色没有改变，预先用取样用溶剂清洗后，没有纤维脱落及沉淀产生，水的吸收能力满足取样回收率的要求.) ?用手拿住棉签，在取样范围内，将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲(使棉签对设备产生一定的摩擦力)，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。在事先算好面积的设备表面用力均匀的擦拭，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。 ?将擦拭好的棉签剪下放入标记好的试管中，并用硅胶盖盖紧密封，避免外来污染。取样必须尽快完成以免溶剂挥发和污染物沉积到样品表面。 ?对所有的取样位置进行取样，程序同上。微生物检测取样在理化检测取样之前进行，应与理化检测取样在不同的取样点取样。 ?将样品送到QC部检验。 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 18 页 共 31 页 9.6.1.2最终淋洗水、浸泡液取样法:对于布袋、毛刷，先取最终淋洗水作为微生物样，再取浸泡冲洗液作为化学残留样。取样对象的取样点代号为: 18(布袋表面)、33(行星盘刷表面)、34(滚刷表面)。 22它们的表面积分别是:布袋的一个支袋为3600?，整个行星盘刷的表面积为1200?，整个滚刷的 2表面积为1800?。用已灭菌的蓝盖瓶分别取各取样点的最终淋洗水200ml，及时贴上标签，标明样品编号，用薄膜过滤法检查表面微生物。化学残留样在清洁结束后干燥前，取浸泡冲洗液:我们分别选取布袋的一个支袋、整个行星盘刷、整个滚刷为浸泡冲洗对象，浸泡液为60?纯化水。将已清洁的布袋的一个支袋、行星盘刷、滚刷分别置于不锈钢桶内，用60?纯化水反复浸泡冲洗5分钟，浸泡体积分别为3600ml、1200ml、1800ml(同表面积的数值)。用具塞锥形瓶各取浸泡冲洗水100ml，检查外观，应无色、澄清;照紫外分光光度法检测盐酸小檗碱残留量。 另外选取不同材质取样点为代表，用具塞锥形瓶各取最终淋洗水100ml检测电导率，样品电导率与现场水源(纯化水)样电导率比较，电导率值相差不得大于0.5μs/cm。取样点为:部件15(刮粉轴表面)、 强迫加料器装置)、34(滚刷表面)。 18(布袋表面)、26( 9.6.1.3擦拭取样后的设备部位用75%乙醇溶液擦拭2遍。 9.6.2检验方法: 9.6.2.1理化检测取样:样品用紫外分光光度法进行检测。 生产盐酸小檗碱片后，按各设备清洁标准操作规程对设备进行清洁后，取无菌棉签用60?左右纯化水湿润后，将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，严格按照擦拭取样方法，1支棉签擦拭一个取样点， 2每支棉签擦拭取样25 cm 。将棉签头剪下放入标记好的空试管中(样品上标签应注明样品编号、取样目的、取样人及取样日期)。 供试品的制备(或直接取浸泡冲洗水样):在装有棉签的试管中加入10ml沸水，充分振摇，使残留的盐酸小檗碱全部溶于沸水中，并根据需要进行适当的稀释。 操作步骤:打开紫外分光光度仪，待仪器稳定后，用空白溶液校正测试溶液的吸收值，通过公式A= 1%1%EE1cm1cmCL，按CHCINO?2HO的吸收系数为724，即可算出测试溶液中含盐酸小檗碱201842 6 2(CHCINO?2HO)的浓度。计算公式为:擦拭样残留量=[A/(724×1×100×F)]×10×10μg/25cm201842 6 2(注:A为样品吸光度;F为取样回收率81%)。淋洗液残留量=[A/(724×1×100)]×10μg/25cm。 9.6.2.2棉签擦拭法微生物取样(或直接取最终淋洗水样):取样液用薄膜过滤法进行检测。 生产盐酸小檗碱片后，按各设备清洁标准操作规定对设备进行清洁后(应在化学残留检测取样前取样)，用无菌棉签1支，分别用0.9%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，严格 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 19 页 共 31 页 2按照擦拭取样方法，1支棉签擦拭一个取样点，每支棉签擦拭取样25?。将棉签头剪下放入装有10ml 0.9%无菌氯化钠溶液的无菌试管中(样品上标签应注明样品编号、取样目的、取样人及取样日期)。将取样液振摇2min直接过滤入滤膜中，将滤膜剪成两份，一份放入营养琼脂培养基中，置30-35?培养72h计数，另一份放入玫瑰红钠琼脂培养基中，置23-28?培养120h计数。 9.6.2.3 取部件15(刮粉轴表面)、18(布袋表面)、26(强迫加料器装置)、34(滚刷表面)的最终淋洗水各100ml检测电导率。 9.7 取样位置 棉签擦拭法应擦拭取样最难清洗的部位(取样点)。我们根据设备构造、设备与物料接触的表面以及实际经验列出了风险识别，并通过详细的风险风析(附件7)，确定了所有关键设备最难清洗的部位。此次清洁效果验证的取样点根据盐酸小檗碱片产品工艺及取样计划从中选择(见下表)。 设备名称 取样点 难清洗部位图例(箭头位置) 样品编号 (所在房间) 简略图如下: 12 出料口 高效湿法混合制切粒刀片、 13 粒机 垫圈 [制粒室(一)] 14 搅拌桨叶 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 20 页 共 31 页 设备名称 取样点 难清洗部位图例(箭头位置) 样品编号 (所在房间) 简略图如下: 刮粉轴 15 (七棱轴) LY-160D 摇摆式颗粒机 简略图如下: 上料斗 16 设备名称 取样点 难清洗部位图例(箭头位置) 样品编号 (所在房间) NTG-100B提升 出料蝶阀 17 机 设备名称 取样点 难清洗部位图例(箭头位置) 样品编号 (所在房间) 简略图如下: 干燥物料 18 过滤用布袋 LGL-120流化床 制粒干燥机 从湿颗粒到沸腾19 干燥的物料管道 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 21 页 共 31 页 简略图如下: 流化床料车 20 LGL-120流化床制 粒干燥机 简略图如下: 沸腾内腔 21 设备名称 取样点 难清洗部位图例(箭头位置) 样品编号 (所在房间) 22 整粒刀 NTFZ-300B固定提 升整粒转料机 筛网 23 设备名称 取样点 难清洗部位图例(箭头位置) 样品编号 (所在房间) 出料口24 蝶阀 简略图如下: 25 HZD1000自动提 升料斗混合机 (1000L) 料斗腔25 体 24 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 22 页 共 31 页 设备名称 取样点 难清洗部位图例(箭头位置) 样品编号 (所在房间) 简略图如下: 强迫加 料器装26 置(包括 叶轮) ZP3049旋转式压 片机 转盘 27 模孔 28 设备名称 取样点 难清洗部位图例(箭头位置) 样品编号 (所在房间) 筛片机 筛网 29 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 23 页 共 31 页 设备名称 取样点 难清洗部位图例(箭头位置) 样品编号 (所在房间) 31 包衣滚筒 30、31 内壁 BGB-150C高效包衣 机 搅拌器 32 32 30 设备名称 取样点 难清洗部位图例(箭头位置) 样品编号 (所在房间) 行星盘刷 33 DPH-220AS全自动 高速泡罩包装机 滚刷 34 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 24 页 共 31 页 设备名称 样品编号 取样点 容器具的取样部位图例(箭头位置) (所在房间) 简略图如左: 不锈钢桶内35 壁 简略图如下: 容器具 半圆撮 36 9.8 取样计划 在盐酸小檗碱片生产后按清洁规程实施清洁。 清洁完成后按取样位置图的指示取表面理化残留物样和表面微生物样、电导率样，擦拭取样应先取微生物样，后在邻近位置取残留物样。且标识明确。取样计划如下表(记录填写见附件4)。 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 25 页 共 31 页 固体制剂车间第一次清洁效果验证取样计划 已取样 样品编号 设备型号设备编号 取样点(编号) (A表示微生物样、 取样人 (打“?”) 取样日期 名称 B表示残留物样) A B 12-1A 12-1B LSH-250出料口内表面12 SC-0202-003 型湿法混切粒刀片、垫圈表面13 13-1A 13-1B 合制粒机 搅拌桨叶表面14 14-1A 14-1B LT-160D15-1A 15-1B 刮粉轴表面15 SC-0202-004 摇摆式制 上料斗内表面16 16-1A 16-1B 粒机 NTG-100B SC-0202-003-01 提升加料出料蝶阀表面17 17-1A 17-1B 机 18-1A 18-1B LGL-120布袋表面18 19-1A 19-1B 型流化床进料管道内表面19 SC-0202-005 制粒干燥料车内表面20 20-1A 20-1B 机 沸腾内腔内表面21 21-1A 21-1B NTFZ300B 22-1A 22-1B 固定提升整粒刀表面22 SC-0202-005-01 整粒转料筛网表面23 23-1A 23-1B 机 HZD1000 24-1A 24-1B 自动提升出料口蝶阀表面24 SC-0202-008 料斗混合料斗腔体内表面25 25-1A 25-1B 机 26-1A 26-1B ZP3049旋强迫加料器装置26 SC-0202-010 转式压片转盘表面27 27-1A 27-1B 机 模孔内表面28 28-1A 28-1B ZWS137筛SC-0202-010-01 筛网内、外表面29 29-1A 29-1B 片机 30-1A 30-1B BGB-150C包衣滚筒内壁30、31 SC-0202-011 高效包衣 31-1A 31-1B 搅拌器表面32 机 32-1A 32-1B DPH-220AS 全自动滚33-1A 33-1B 行星盘刷表面33 SC-0202-012 板式高速 滚刷表面34 34-1A 34-1B 泡罩包装 机 35-1A 35-1B 不锈钢桶内壁内表面35 ------- 容器具 半圆撮内、外表面36 36-1A 36-1B 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 26 页 共 31 页 固体制剂车间第二次清洁效果验证取样计划 已取样 样品编号 设备型号名设备编号 取样点(编号) (A表示微生物样、 取样人 (打“?”) 取样日期 称 B表示残留物样) A B 12-2A 12-2B LSH-250型出料口内表面12 SC-0202-003 湿法混合制切粒刀片、垫圈表面13 13-2A 13-2B 粒机 搅拌桨叶表面14 14-2A 14-2B 15-2A 15-2B LT-160D摇刮粉轴表面15 SC-0202-004 摆式制粒机 上料斗内表面16 16-2A 16-2B SC-0202-003-NTG-100B提出料蝶阀表面17 17-2A 17-2B 01 升加料机 18-2A 18-2B 布袋表面18 LGL-120型19-2A 19-2B 进料管道内表面19 SC-0202-005 流化床制粒 料车内表面20 20-2A 20-2B 干燥机 沸腾内腔内表面21 21-2A 21-2B NTFZ300B固22-2A 22-2B SC-0202-005-整粒刀表面22 定提升整粒 01 筛网表面23 23-2A 23-2B 转料机 HZD1000自24-2A 24-2B 出料口蝶阀表面24 SC-0202-008 动提升料斗 料斗腔体内表面25 25-2A 25-2B 混合机 26-2A 26-2B 强迫加料器装置26 ZP3049旋转SC-0202-010 转盘表面27 27-2A 27-2B 式压片机 模孔内表面28 28-2A 28-2B SC-0202-010-ZWS137筛片筛网内、外表面29 29-2A 29-2B 01 机 30-2A 30-2B BGB-150C高包衣滚筒内壁30、31 SC-0202-011 31-2A 31-2B 效包衣机 搅拌器表面32 32-2A 32-2B DPH-220AS33-2A 33-2B 全自动滚板行星盘刷表面33 SC-0202-012 式高速泡罩滚刷表面34 34-2A 34-2B 包装机 不锈钢桶内壁内表面35-2A 35-2B ----------- 容器具 35 36-2A 36-2Bd 半圆撮内、外表面36 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 27 页 共 31 页 固体制剂车间第三次清洁效果验证取样计划 样品编号 已取样 设备型号(打“?”) 设备编号 取样点(编号) (A表示微生物样、 取样人 取样日期 名称 B表示残留物样) A B 12-3A 12-3B LSH-250出料口内表面12 SC-0202-003 型湿法混切粒刀片、垫圈表面13 13-3A 13-3B 合制粒机 搅拌桨叶表面14 14-3A 14-3B LT-160D15-3A 15-3B 刮粉轴表面15 SC-0202-004 摇摆式制 上料斗内表面16 16-3A 16-3B 粒机 NTG-100B SC-0202-003-01 提升加料出料蝶阀表面17 17-3A 17-3B 机 18-3A 18-3B LGL-120布袋表面18 19-3A 19-3B 型流化床进料管道内表面19 SC-0202-005 制粒干燥料车内表面20 20-3A 20-3B 机 沸腾内腔内表面21 21-3A 21-3B NTFZ300B22-3A 22-3B 固定提升整粒刀表面22 SC-0202-005-01 整粒转料筛网表面23 23-3A 23-3B 机 HZD100024-3A 24-3B 自动提升出料口蝶阀表面24 SC-0202-008 料斗混合料斗腔体内表面25 25-3A 25-3B 机 26-3A 26-3B ZP3049旋强迫加料器装置26 SC-0202-010 转式压片转盘表面27 27-3A 27-3B 机 模孔内表面28 28-3A 28-3B ZWS137筛SC-0202-010-01 筛网内、外表面29 29-3A 29-3B 片机 30-3A 30-3B BGB-150C包衣滚筒内壁30、31 SC-0202-011 高效包衣31-3A 31-3B 搅拌器表面32 机 32-3A 32-3B DPH-220AS 全自动滚33-3A 33-3B 行星盘刷表面33 SC-0202-012 板式高速 滚刷表面34 34-3A 34-3B 泡罩包装 机 不锈钢桶内壁内表面35-3A 35-3B ----------- 容器具 35 36-3A 36-3B 半圆撮内、外表面36 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 28 页 共 31 页 固体制剂车间清洁效果验证电导率检测取样计划 样品编号 已取样 (D、d表示电导率样) (打“?”) 验证次数 取样点(编号) 取样人 取样日期 最终 现场水源(纯D d 淋洗水D 化水)d 15-1D 15-1d 刮粉轴表面15 布袋表面18 18-1D 18-1d 第1次 强迫加料器装置26 26-1D 26-1d 滚刷表面34 34-1D 34-1d 15-2D 15-2d 刮粉轴表面15 布袋表面18 18-2D 18-2d 第2次 强迫加料器装置26 26-2D 26-2d 滚刷表面34 34-2D 34-2d 15-3D 15-3d 刮粉轴表面15 布袋表面18 18-3D 18-3d 第3次 强迫加料器装置26 26-3D 26-3d 滚刷表面34 34-3D 34-3d 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 29 页 共 31 页 固体制剂车间设备、容器待清洁时间确认取样计划 样品编号 (A表示未清洁微生已取样 设备编号 设备型号名称 取样点 物样，下标1、2、4、取样人 取样日期 (打“?”) 6表示待清洁1、2、 4、6小时) 半圆撮1 36-1A 1 7个半圆撮半圆撮2 36-1A 2半圆撮 内外表面36 半圆撮3 36-1A 4半圆撮4 36-1A 6半圆撮5 36-2A 1 7个半圆撮半圆撮6 36-2A 2半圆撮 内外表面36 半圆撮7 36-2A 4半圆撮1 36-2A 6半圆撮2 36-3A 1 7个半圆撮半圆撮3 36-3A 2半圆撮 内外表面36 半圆撮4 36-3A 4半圆撮5 36-3A 6 容器、设备清洁保留时间(清洁有效期)确认取样计划 样品编号 (A表示微生物样，已取样 设备编号 设备型号名称 取样点 下标24、48、72、取样人 取样日期 (打“?”) 96表示清洁后存放 时间) 35-1A 24 1个不锈钢35-1A 48504 不锈钢桶 桶内表面35 35-1A 72 35-1A 96 35-2A 24 1个不锈钢35-2A 48505 不锈钢桶 桶内表面35 35-2A 72 35-2A 96 35-3A 24 1个不锈钢35-3A 48506 不锈钢桶 桶内表面35 35-3A 72 35-3A 96 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 30 页 共 31 页 10(验证时间安排 拟将生产三批盐酸小檗碱片产品( 批、 批、 批)，每批各工序生产结束后按照各设备清洁操作规程对片剂生产设备进行清洁，清洁结束后按照验证方案取样进行检查。时间进度如下: ID 任务名称 品种规格 批号 生产时间 取样开始时间 盐酸小檗碱片1 第一次验证 100mg 盐酸小檗碱片2 第二次验证 100mg 盐酸小檗碱片3 第三次验证 100mg 11(偏差处理 验证过程发现的所有偏差执行《偏差处理管理规程》， 并由验证小组提出解决方案，由验证委员会审核和批准偏差解决方案及其实施。 12(变更控制 将验证过程发现的所有变更按照《变更管理规程》执行， 并由验证小组提出解决方案，由验证委员会审核和批准变更解决方案及其实施。 13(风险的接收与评审 对判断的关键性风险和非关键性风险，采取的初步风险控制措施，若经检查确认符合要求，则其相应的风险可降至为可接受风险，确认结果记录在验证报告中。若对验证措施进行评估后，达不到要求的项目进行重新评估，重新验证。 14(再验证计划 在出现以下情况之一时，须进行清洁规程的再验证: 14.1引入新产品。 14.2设备、生产工艺或清洁规程的改变。 14.3清洁/污染设备保留时间的改变。 14.4清洁剂的改变。 14.5产品处方的改变。 湖北荆江源制药股份有限公司 题目: 文件编号:VP-EC-2012-006 固体制剂车间盐酸小檗碱片生产线设备清洁验证方案 第 31 页 共 31 页 15.附件 附件1.相关程序拟定情况 附件2.人员培训检查记录 附件3.验证所需试验条件 附件4.相关的验证情况 附件5.目测、取样记录 附件6.检测结果记录 附件7.设备(盐酸小檗碱片)清洁效果检测记录 附件8.培训记录表 附件9.固体制剂车间关键设备与药品接触表面积计算过程 附件10.风险评估表