盐酸氯丙嗪片工艺规程.doc

盐酸氯丙嗪片工艺规程.doc 文件系统——技术 1/25 文件编码 TS-MMD004-00 题 目 盐酸氯丙嗪片工艺规程 文件类别 生产管理 制定部门 生产技术科 审核人 批准人 制定日期 年 月 日 审核日期 年 月 日 批准日期 年 月 日 颁发部门 GMP办公室 生效日期 年 月 日 印制份数 4份 分发部门 生产技术科、口服固体制剂车间、质量监督科 1、品名、剂型、规格 1.1 品 名:盐酸氯丙嗪片 英 文 名:Chlorpromazine Hydrochloride Tablets 汉语拼音:Yansuan Lübingqin Pian 1.2 剂 型:片剂 1.3 规 格:25mg 2、批准文号: 国药准字 3、处方与依据 3.1 处方(1万片): 品名 规格 每片含量(g) 批投料量(kg) 备注 盐酸氯丙嗪 药用标准 0.025 0.25 直投 淀粉 药用标准 0.015 0.15 直投 糊精 药用标准 0.06 0.6 直投 乙醇 药用标准 适量 适量 25% 硬脂酸镁 药用标准 0.0002 0.002 外加 3.2 处方依据: 中国药典2010版二部 4、产品概述 4.1 产品特点:本品为糖衣片，去糖衣后显白色。 GMP文件 技术标准 TS 2/25 4.2 适应症:1、对兴奋躁动、幻觉妄想、思维障碍及行为紊乱等阳性症状 有较好的疗效。用于精神分裂症、躁狂或其他精神病性障碍。 2、止呕，各种原因所致的呕吐或顽固性呃逆。 4.3 用法用量:口服。用于精神分裂症或躁狂症，从小剂量开始，一次25-50mg, 一日2-3次，每隔2-3日缓慢逐递增至一次25-50mg，治疗剂量一日 400-600mg。用于其他精神病，剂量应偏小。体弱者剂量应偏小，应缓 慢加量。用于止呕，一次12.5-25mg，一日2-3次。 4.4 贮藏:遮光,密封保存。 4.5 有效期:暂定二年 GMP文件 技术标准 TS 3/25 5)生产工艺流程及环境区域划分示意图 为D级区 为一般生产区 原辅料 称量配料 粘合剂 混合制粒 湿润剂 沸腾干燥 润滑剂 总 混 崩解剂 中 转 包衣浆 压 片 中 转 包 衣 晾 片 分 装 暂 存 包装材料 包 装 去 皮 入 库 内包装材料 GMP文件 技术标准 TS 4/25 6)片剂在生产与贮藏期间均应符合以下规定 6.1 片剂生产所用原、辅料应按照工艺要求进行处理。 6.2 配料时应检查原、辅料的颜色、臭味等，发现异常现象应及时向有关人 员反映，研究处理。 6.3 片剂生产中所用原、辅料，均应为药用。 6.4 生产过程中原、辅料应混合均匀。 6.5 片剂溶出度，应符合药典检查的规定。 6.6 片剂外观要完整光洁，色泽均匀，应有适宜的硬度，以免在包装、贮运 过程中发生碎片。 6.7 片剂应贮存于干燥、洁净、密闭的容器内，防止受潮发霉、变质。 6.8 配方中批用量的粘合剂等赋形剂的用量供操作人员参考，重要的是根据 药品的物理性状和实践经验及适应压片的颗粒合理使用。 7)常用辅料的要求 7.1 片剂所用辅料均应符合药典规定的或经卫生部门批准的质量标准，并按 处方规定量投料，某些易降低药效的原料，应根据实际情况适当增加投 料量，以保证药品质量。 7.2 片剂所用的辅料、附加剂等均应符合药典规定的质量标准或经卫生部门 批准的质量标准，并且必须具有稳定的理化性质，不与主药产生配伍变 化，不影响主药规定的释放、吸收，对人体无害。其用量应适宜，以保 持片剂的稳定性，适应片剂工艺的需要，并且不影响主药的含量测定。 7.3 几种常用辅料 7.3.1 淀粉 7.3.1.1 本品为白色粉末，无臭、无味，不溶于冷水与乙醇。 7.3.1.2 本品应采用以玉米为原料制得的淀粉。 7.3.1.3 本品含水量不得超过14%。 7.3.1.4 细度应达到全部通过100目筛的要求。 7.3.2 硬脂酸镁 7.3.2.1 本品为白色，轻松、无砂性的细粉，微有特臭，与皮肤接触有滑腻感。 GMP文件 技术标准 TS 5/25 7.3.2.2 本品含水量不得超过5%。 7.3.2.3 游离脂肪酸不得超过4%。 7.3.2.4 细度全部通过60目筛。 7.4 水质要求: 7.4.1 纯化水工艺流程: 饮用水?原水箱?加药装置?石英砂过滤器?活性炭吸附器?软化过 滤器?精密过滤器?二级反渗透?紫外灭菌器?精密过滤器?用水点 ? 给药系统 7.4.2 打浆用水、包衣浆、设备、容器具的终洗均用纯化水。 8)操作过程及工艺条件 8.1 称量和预处理 8.1.1 从质量部门批准的供货单位购进原辅材料。原辅料须检验合格由质量部 门放行后，方可使用。原辅料生产商的变更应通过小样试验，必要时须 通过验证。 8.1.2 物料应经缓冲区脱外包装或经适当清洁处理后才能进入备料室。原辅料 配料室的环境和空气洁净度与生产一致，并有捕尘和防止交叉污染措 施。 8.1.3 原辅料使用前应目检，核对毛重。 8.1.4 称量用的衡器应定期校验，做好校验记录，并在已校验的衡器上贴上合 格证，称量衡器使用前应由操作人员进行校正。 8.1.5 筛网每次使用前后，应检查其磨损和破裂情况，发现问题要追查原因并 及时更换。 8.2 配料 8.2.1 配料前应按领料单先校对原辅料品名、规格、批号、生产厂家、包装情 况。 8.2.2 按处方量将盐酸氯丙嗪、淀粉、糊精分别称量，盛放在清洁的容器内， 容器内外都应有标签，写明物料品名、批号、重量、日期各操作者姓名。 8.2.3 将称量好的原辅料加入三维运动混合机内，充分混合15分钟。 GMP文件 技术标准 TS 6/25 8.2.4 按处方量配制25%的乙醇，盛放于不锈钢桶内。 8.2.5 处方计算、称量及配料、投料必须复核，操作者及复核者均应在记录上 签名。 8.3 制粒 8.3.1 采用高速混合制粒机制粒。 8.3.2 使用的容器、设备和工具应洁净，无异物。 8.3.3 将混合好的原辅料加入到高速混合制粒机中。按工艺要求设定干混时间 2分钟。 8.3.4 加入25%的乙醇，设定湿混时间4分钟，乙醇要分次加入，不要一次加 完，要经常观察颗粒的软硬程度。 8.3.5 搅拌桨和制粒刀的速度要由低速到高速，严格进行控制，一个批号制的 颗粒松紧度要一致。 8.3.6 当混合制粒结束时，彻底将混合器的内壁和盖子上的物料刮擦干净，以 减少损失，消除交叉污染的风险。 8.3.7 清场:制粒岗位按清场SOP进行清场，并填写清场记录。 8.4 干燥 8.4.1 在沸腾干燥机中进行干燥。 8.4.2 干燥温度控制在70?，颗粒水分控制在2%-3%之间。否则，高了易粘冲， 低了易裂片。 8.4.3 严格控制干燥温度，防止颗粒融熔、变质，并定时记录温度。 8.4.4 采用沸腾干燥时所用的空气应净化除尘，排出的气体要有防止交叉污染 的措施。操作中随时注意沸腾温度、颗粒流动情况，应不断检查有无结 料现象。更换品种时必须洗净或更换滤袋。 8.4.5 应定期检查干燥温度的均匀性。 8.4.6 清场:制粒岗位按清场SOP进行清场，并填写生产，清场记录。 8.4.7 干燥过程中可能发生的问题及处理: 8.4.7.1 湿粒制成后，应立即进行干燥，放置过久，易受压变形或结块。 8.4.7.2 干燥进程中应特别注意控制干燥温度，过高可引起颗粒变色和药物变 GMP文件 技术标准 TS 7/25 质。 8.4.7.3 干燥进程中温度应逐步升高，否则颗粒表面干燥后结成一层硬膜，而影 响内部水份的蒸发，使颗粒表面变黄，造成颗粒片面有斑点。 8.5 整粒、混合 8.5.1 在整粒机用16目不锈钢网整粒，其颗粒要大小均一，颗粒率要求在 70%-85%。 8.5.2 如果颗粒过硬或过大，可重新再过一遍。 8.5.3 干粒加硬脂酸镁混匀，采用二维混合机进行总混，每混合一次为一个批 号。 8.5.4 混合机内的装量一般不宜超过该机总容积的三分之二。 8.5.5 混合好的颗粒装在洁净的容器内，容器内、外均应有标签，写明品名、 规格、批号、重量、日期和操作者等，及时送中间站贮存，填写半成品 进站记录及半成品请验单监测规定项目。 8.5.6 清场:按清场SOP进行清场，并填写生产记录。 8.6 中间站 8.6.1 中间站必须有专人负责验收、保管半成品。按品种、规格、批号明显标 志，加盖分区存放。并按作业向各工序发放，做好记录。 8.6.2 颗粒存放在颗粒中转站，外包装为不锈钢桶，内套无毒塑料袋，袋口扎 紧，不锈钢桶加盖。 8.6.3 统一管理车间半成品的各种周转容器及盛具。各工序使用后的容器及盛 具退回中间站后要检查，清洗并烘干后才能再使用。 8.7 压片 8.7.1 用Ф6.5mm的深凹冲压片，理论片重为0.1g。 8.7.2 压片室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除。 8.7.3 压片工段应设冲模室，由专人负责冲模的核对、、维修、保管和发 放。建立冲模使用档案和冲模清洁保养#管理#，保证冲模质量，提高 冲模使用率。 8.7.4 冲模使用前后均应检查品名、规格、光洁度，检查有无凹槽、卷皮、缺 GMP文件 技术标准 TS 8/25 角、爆冲和磨损，发现问题应追查原因并及时更换。为防止厚度、片重 差异，必须控制冲头长度。 8.7.5 压片前应试压，并检查片重、硬度、厚度和外观，测含量、崩解度和均 匀度。符合要求后才能开车，开车后应定时(每隔15分钟)抽样检查 平均片重，确保片重差异在允许范围内。 8.7.6 压片机的加料宜采用密闭加料装置，减少粉尘飞扬。压片机应有吸尘装 置，除去粉尘。 8.7.7 压制好的半成品放在清洁干燥的容器中，容器内、外都应有标签，写明 品名、规格、批号、重量、操作者和日期，然后送中间站贮存，填写半 成品进站记录。 8.7.8 清场:压片岗位按清场SOP进行清场，并填写生产记录。 8.7.9 压片过程中取出供测试或其他目的之药片不应放回成品中。 8.7.10 压片时可能发生的困难及处理方法: 8.7.10.1 松片: 松片在压片操作中时常发生，片剂置于中指与食指之间，如用拇指轻压 即碎裂，或放入空瓶内，轻轻振摇即碎裂者称之为松片，究其原因可分 以下几点: 8.7.10.1.1 压片时压力不足。由于压片时压力不足，不能使颗粒互相密切粘结，如 适当加大压力，即可克服松片现象，但压力不可过大，以免导致片剂崩 解困难或产生裂片，故压力必须适宜。 8.7.10.1.2 因颗粒不合要求所引起的松片 8.7.10.1.2.1 粘合剂或湿润剂用量不足或选择不当导致所制得的颗粒质松，细粉较 多，压片时即使加大压力亦不能克服，只有另选粘性更加强有力的粘合 剂或湿润剂重制颗粒。 8.7.10.1.2.2 颗粒过于干燥。 8.7.10.1.2.3 操作不当，例如由于粉末堵塞下冲而不能动，装的颗粒少。 8.7.10.2 裂片:裂片亦称顶裂，即片剂压成后，一经震动或放置后，即自片腰中 部分裂成二片或三片的现象。 GMP文件 技术标准 TS 9/25 8.7.10.2.1 压力过大:压力过大，颗粒受压力增加，膨胀程度亦增加，粘合剂的结 合力，能抑制其膨胀，故造成裂片，应减低压力处理。 8.7.10.2.2 上冲与模孔不合要求。使用日久的冲模，日渐磨损，导致上冲与模孔吻 合不正直，上冲带有尖锐向内的卷边，压力便不匀使片子的部分受压过 大，而造成顶裂或模圈走样变形，其情况大致有三种: 8.7.10.2.2.1 模孔内部倾斜，形成上大下小。 8.7.10.2.2.2 模孔内径中部稍大，而两端小，则在片剂顶击模孔时裂片。 8.7.10.2.2.3 模孔内径中部较小而两端较大，则不易裂片。 8.7.10.2.3 压片机转速过快，片剂受压时间过短，使片子突然受压而紧缩，接着又 突然发生膨胀而裂片。 8.7.10.2.4 粘合剂或湿润剂选择不当，制粒时粘合剂及湿润剂过少，粘性不足则颗 粒干燥后，细粉较多，若粘性太大则干颗粒太坚硬，可造成崩解困难， 片面麻点，故加入粘合剂要适当，如细粉过多，可筛出少许，颗粒太硬， 应返工重新制粒并追加崩解剂。 8.7.10.2.5 颗粒不合要求，质地疏松，细粉过多而造成裂片，改进方法应调整粘合 剂的浓度与用量，改进制粒方法或将结晶体粉碎制粒，加以克服。 8.7.10.3 粘冲:一般发生在上冲，冲头或模孔粘有粉末或细粒时所压出之片剂表 面有凹痕或边缘现缺口，非但影响片子外观，亦常使主药含量不足，其 原因为: 8.7.10.3.1 新制冲头在用时表面不光滑或因冲头长久使用，或在保存及装入机体时 不慎，而使冲头表面发生碰撞，倒致冲头遭受损坏，易在压片过程中产 生粘冲现象，故应将新用冲头仔细磨光。表面刻有图案或字体的冲头在 压片时，及时清涮纹路或适当涂润滑剂，减少粘冲现象。 8.7.10.3.2 颗粒中润滑剂用量不足。润滑剂的主要作用，即为避免粘冲现象，故用 量不足即可发生粘冲现象。可加入足量的润滑剂，并应混合均匀。如加 过多也发生裂片刻现象，所以用量要适当。 8.7.10.3.3 颗粒不干或受潮:颗粒干燥至一定程度，如其中水分过多则出现粘冲， 干颗粒受潮后可使润滑作用减低而发生粘冲现象，尤其是原料中含有易 GMP文件 技术标准 TS 10/25 吸水或粘性物质，或含有多量细粉者，更易吸潮、发粘。故烘干颗粒应 密闭保存。处理方法:可将湿颗粒再烘干后压片。若再粘冲时，可再在 机械上酌加润滑剂。 8.7.10.4 片重差异增加:压片过程中，重量差异不能超出药典所规定的限度方为 合格，但在压片过程中，常发现片重差异增加，其原因为: 8.7.10.4.1 加料斗与刮粉器不平衡:在使用多冲双轨旋转式压片机时，其前后各装 有一只加料斗与刮粉器，如装时不平衡，则可造成一只加料斗中颗粒落 下的速度快，而刮粉器上堆积的颗粒多;另一只加料斗中颗粒，落下的 速度较慢，而刮粉器上堆积的颗粒少，故易造成颗粒加入模孔时不平衡， 而造成片重差异增加。处理方法是:可调整加料斗与刮粉器的位置，使 两加料斗中颗粒相似，使颗粒能均匀地加入模内。 8.7.10.4.2 加料斗中颗粒过少，或颗粒落下不匀:加料斗中颗粒装量的多少，可影 响其中颗粒落入刮粒器上颗粒的多少，如填入模孔中的量不足，致压出 片重量减轻，故加料斗中的颗粒应保持一定数量。 8.7.10.4.3 加料斗堵塞。在压片时如所用的颗粒细小，有粘性或过湿，可能系因加 料斗装得过满，易使加料斗饲粒器堵塞，流动不畅，使填充模孔的数量 不等，导致片重差异增加。处理方法:可将加料斗饲粒管稍加扩张，并 在加颗粒时避免过满，防止堵塞。 8.7.10.4.4 刮粉器堵塞。颗粒中偶有棉纱头或药料等异物，混入颗粒而落于刮粉器 时，亦能使加入模孔的颗粒减少，影响片重，若遇片重突然减轻时，应 立即停车检查。 8.7.10.4.5 颗粒引起片重变化。颗粒过湿，细粉过多，颗粒粗细相差过大，以及颗 粒中润滑剂不足，亦均能引起片重差异的变化，应予注意。产生片重变 化的原因，绝大多数系由于压片机产生故障，或工作上疏忽所造成;故 在压片过程中，应该做好机件保养工作，详细检查机件有无损害，并每 隔一定时间(15分钟)称片重一次，使含量准确。 8.7.10.5 变色或表面有斑点: 片剂制成后，有时发生变色或表面出现斑点，不仅有碍美观，且影响质 GMP文件 技术标准 TS 11/25 量和疗效，此种情况的产生多系主药发生变化所致，其原因如下: 8.7.10.5.1 颗粒污染:压片时，上冲与下冲多涂以油类润滑剂，用时，因上冲加油 过多，则油垢可因冲头的上下移动而流下，使颗粒污染，致片剂表面发 生油斑或其它斑点，故操作时应随时注意颗粒中有无异物，一经发现立 即停车检查。 8.7.10.5.2 润滑剂的选择不适当:在采用滑石粉时，应注意颜色，以微黄色或纯白 色为佳，如用青白色者，压成片后，易发生黑色斑点，影响美观，故不 宜采用。 8.7.10.5.3 冲头与模圈发生磨擦，装置模圈位置不正时，在压片过程中，由于冲头 与模孔内壁相磨擦，致有金属油屑落下，附着药片边缘四周，发生黑色 条纹或黑斑，需立即停车调整位置。 8.7.10.5.4 主药结晶过大可产生斑点，处理方法:先将原药粉碎制粒烘干后压片。 8.7.10.5.5 湿颗粒干燥不当，颗粒本身也存在颜色不同，压出的片子也会有斑点。 8.7.10.5.6 刮粉器底部与转合平面发生磨擦:如果刮粉装置过低，易使其底部与转 台平面接触而发生磨擦，由于磨擦，而有细的金属粉末随颗粒填入模孔 中，则压出的药片表面即发现黑纹或斑点，应将刮粉器装置的位置略加 提高，即可克服。 8.7.10.6 叠压现象: 正常压片时，下冲每次下降时所填颗粒经上冲压制成片后，必须推出方 可填充新颗粒，如因机件发生故障，在第一片尚未推出，即继续填充颗 粒，即发生叠压现象，此时上冲即陷入模孔中不能移动，须将下冲调节 器放松，减低压力后，取出再调整片重，发生叠压现象，须立即停车调 整，否则常使机件损坏。 8.7.10.7 不易崩解: 片剂压成后，如崩解时限不合格，多因压力过大，粘合剂、润滑剂、崩 解剂等用量不适当或颗粒过硬过干等因素所致，已于前述。应根据原因 加以处理。 8.8 包衣 GMP文件 技术标准 TS 12/25 8.8.1 包装操作室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除。 8.8.2 使用有机溶剂的包衣室和配制室必须符合防火、防爆要求，禁止使用明 火。 8.8.3 包衣锅内干燥用空气应经过滤，所含微粒应符合规定要求。 8.8.4 包衣用的糖浆须用纯化水配制，煮沸、滤除杂质。食用色素须用纯化水 溶解、过滤，再加入糖浆中搅匀，并做好包衣液的配制记录。 8.8.5 包衣准备 8.8.5.1 将化验合格素片验证无误后进行包衣，每锅称取50 kg素片，17.5kg 滑石粉，17.5kg白糖，150g明胶，规定量色素，50g川蜡。 8.8.5.2 糖浆制备:按比例取100kg蔗糖，加入40kg水熬成浓度约为70%的糖浆。 8.8.5.3 胶浆的制备:按比例取明胶12kg碎成小块，取水约10 kg浸泡3-4小 时，使其吸水膨胀然后加热搅拌形成明胶溶液，再加入熬好的糖浆约78 kg制成10-15%的明胶糖浆溶液。 8.8.5.4 色浆的制备:根据片色的要求取适量食用色素，溶于熬好的糖浆中，每 锅约用糖浆3000-5000ml。 8.8.5.5 川蜡的制备:取川蜡加热至80-100?，熔化后过100目筛，除去悬浮杂 质，并掺入2%的硅油混匀，冷却后制成80目的细粉。 8.8.6 包糖衣: 程序:素片?隔离层?粉衣层?糖衣层?打光 8.8.6.1 隔离层:取素片50kg过8目筛，除去粉粒，加入糖衣锅，第一遍兑入 2000ml胶浆充分搅匀，加入滑石粉适量，以均匀为度(约2kg)搅拌均 匀。开始闷罐，2分钟后开盖吹热风，开电炉控制温度40-50?，干燥 约30分钟(以干为度)，一般包3-5层。 8.8.6.2 粉衣层:在隔离层的基础上再交替加入糖浆和滑石粉的方法包一层粉衣 层，至消除片子的棱角为止，操作时加入约1000ml糖浆、约2-3kg过 100目的滑石粉，加一次糖浆撒一次粉，热风干燥(控制温度在40-55?) 20-30分钟。然后重复15-18次，至片子棱角消除为止。 8.8.6.3 糖衣层:糖衣层表面比较粗糙、疏松，为使片子表面光滑、平整、细腻、 GMP文件 技术标准 TS 13/25 结实，继续加入少稀一点的糖浆，逐次减少用量(湿润片面即可)低温 40?以下缓缓吹风至干燥，一般重复10-15层。 8.8.6.4 上光:均匀加入川蜡，闷盖抛光一小时后开盖，再转5分钟，以光亮为 度。即可取出，放入晾片间晾片15-20小时，晾好后装入内衬洁净塑料 袋的桶内放上标签，注明药品名称、批号、操作人。 8.8.7 包衣过程中，随时取样检查包衣片质量和控制包衣片增重量。 8.8.8 装有包制好的半成品的盛器内、外应有标签，写明品名、规格、批号、 重量、日期和操作者等。按规定时间干燥后送中间站，填写半成品交接 单及请验单检查规定项目。 8.8.9 清场:包衣岗位按清场SOP进行清场，并填写生产记录。 8.8.10 包衣过程中发生的问题及处理方法: 8.8.10.1 褪色或色泽不匀: 8.8.10.1.1 褪色的原因，可能由于包衣片较长时间暴露在光线中，或因片子及包衣 层不够干燥，有微量水分存在，致使包衣层的颜料透入内部而褪色。 8.8.10.1.2 颜色不匀或包衣片面斑点的原因: 8.8.10.1.2.1 糖衣层与糖衣层包得不匀，片面即凹凸不平，包色衣层后，表面颜色即 不均匀，在凹陷的地方则较浅，凸起的地方颜色为深。 8.8.10.1.2.2 颜色糖浆调配不精确，颜色不匀，致使制品浓淡不一;或颜色糖浆加入 时，未使片剂搅拌均匀;加入颜色糖浆量过少致使部分片剂未曾着色; 或每批片剂包色衣层的层数不同，亦能造成片剂颜色不匀。 8.8.10.1.2.3 包糖衣片后未得适当干燥，即行加蜡打光，致使片剂片面形成斑状薄膜。 8.8.10.1.2.4 包颜色衣时温度较高，干燥过快，使糖在片剂表面析出的结晶粗糙，形 成白色雾状薄斑。 8.8.10.1.2.5 打光不够，表面未能完全平滑。 如发现糖衣片剂有褪色，颜色不匀，表面发生斑点等现象，只要衣内的 片形未变及药物质量不变时，可以经过充分干燥 ，洗去表面蜡脂，必 要时甚至洗去一部分包衣，再重新按照前述包粉、糖色衣以克服之。 8.8.10.2 龟裂与爆裂: GMP文件 技术标准 TS 14/25 包衣过程中各层的糖浆与滑石粉的用量不适宜特别是由粉衣层包至糖衣过程中，滑石粉用量递减过快，或操作时温度过高，糖干燥过快，使糖浆析出粗糙结晶，而留有裂隙。或包衣所用糖中全无转化糖之存在，所得糖衣易于脆裂;或所得糖衣在干燥箱中干燥过甚等，均有可能引致糖衣片发生龟裂与爆裂。此种情况除注意操作过程中掌握糖浆与滑石粉的用量及干燥温度外，可在糖浆中加入约0.2%枸椽酸，使小部分糖转化而增加糖浆的柔软性以防止包衣片的龟裂现象。 此外，酸性药物包衣，由于应用不纯净的滑石粉发生二氧化碳以致爆裂。如先用树胶浆包以隔离层，则能有所改善。 8.8.10.3 膨胀脱壳: 包衣未完全干燥，使糖浆水分内渗，片剂受潮而膨胀，致糖衣脱落，所以包糖衣时，每层次必须充分干燥，不但可以防止糖衣的脱落，同时可以长时间保存，含多量崩解剂的片剂尤其注意上第一次胶衣或糖衣时，胶浆或糖的用量必须而不宜过多。 8.8.10.4 片缘露边高低不平: 包衣材料用量不当，使用的温度过高或吹风过早，也能影响包衣片面的平滑，甚至发生露边现象。糖浆与粉料投入的比例，一般以糖浆能够均匀湿润片剂为度，不宜过多。所用粉料也不宜过量，基本上能够使片剂均匀粘附即可，加入糖浆时，最好不加温，否则糖浆干燥过速，片剂表面产生皱皮现象。 8.8.10.5 打不光、擦不亮: 由于糖的结晶太粗，片面粗糙则难以打光，如果最后一次颜色糖浆采取略干后，盖上糖衣锅盖闷闭片刻，使缓缓吸干，则可使糖析出细微结晶，片面即较平滑，然后加入一定量的虫蜡粘附表面，带有白色斑点。 8.8.10.6 双片与贴锅: 此现象常发生在包粉衣层之前，由于开始使用的包衣锅温度低，或者由于糖浆太浓，粘性强以致片面粘贴锅壁，或片剂粘结成双片。 防止方法:即在配制糖浆时加热不宜过久，以免糖浆浓度增加而产生较 GMP文件 技术标准 TS 15/25 在粘性，一般浓度约在70%左右，在寒冷季节糖浆应加微温，防止糖浆 遇冷凝结不易均匀，造成双片及贴锅现象。 在包衣过程中，由于锅内个别片剂粘贴叠一起后复又脱开，以致落下粒 屑，同时锅壁上粘着的糖果粉垢亦可能有粒屑落下，此种粒屑在包衣过 程中，亦被层层包大，此时应将包衣片自包衣锅中取出，筛去粒屑，并 将包衣锅洗刷除去糖粉垢后，再继续包衣。 8.8.11 有关制浆配方 8.8.11.1 单糖浆配方: 蔗糖 100kg 水 40kg 8.8.11.3 胶糖浆配方: 蔗糖浆 78kg 明胶 12kg 水 10kg 8.9 包装 8.9.1 包装基本要求: 8.9.1.1 待包装药品在贮存、运送过程中，应有妥善的防尘、防潮、防菌和安全 措施。 8.9.1.2 待包装或已包装的药品，应按品种，批量的不同，分别贮存，一个包装 间不可同时包装两种药品(包括不同规格)，每批包装结束时应保证做 好清场工作，防止混药，交叉污染。 8.9.1.3 包装材料的选用应符合国家药品监督管理局《药品包装用材料)容器管 理办法》(暂行)的规定，在使用前应经预处理: 8.9.1.3.1 棕色玻璃瓶、白色塑料瓶 8.9.1.3.2 直接接触药品的内包装材料应与药品不起作用，并采取适当方法清洁消 毒后干燥密闭保存。 8.9.1.4 瓶盒内所用衬垫物应起防震、防潮保护作用。 8.9.1.5 各类包装必须加封口、封签以示原装，标签必须准确。 GMP文件 技术标准 TS 16/25 8.9.2 数片用具应专人检查、清洗、保管和发放。 8.9.3 包装瓶)瓶盖除去外包后，消毒处理进入内包间，包装瓶内填充物(纸 )脱脂棉)干燥剂)，经处理进入内包间。装好片子的塑料瓶塞纸旋盖 后，计数通过传递窗传递到外包装室。外包装室贴签)装小包)大包放 入装箱单)打包)捆扎。 8.9.4 对包装标签的品名、规格、批号、有效期等必须复核校对。包装结束后， 应准确统计标签的实用数、损坏数及剩余数，与领用数相符。剩余标签 和报废标签按规定处理。 8.9.5 包装全过程QA监督员应随时检查包装质量。要求贴签端正、批号正确、 封口纸平整严密、装箱数量准确及外箱文字内容清晰正确。 8.9.6 入库 管理员根据批包装记录，减去取样数填写产品入库单，入库待验，交仓 库初验，指定地点按批号、品种分开堆放。 8.9.7 清场:现场生产在换批号或更换品种、规格时，需按清场SOP进行彻底 清场，并填写生产记录。清场合格后应挂标示牌，清场合格证应纳入批 记录。 9、物料平衡的计算及其平衡限度 项 目 物料平衡的计算方法 平衡限度 成品数量(片)，平均片重，百分含量(%)97.5%?限度? ，100%原料(g) 102.5% 领用数量(g),退回数量(g) 成品数量(片)，退回数量(片)，破损数(片)，废品数(片)97.0%?限度? ，100%压片 领用数量(片)102.0% 装箱数量(件)，每件瓶数(张/件)，零头数量(张)，污损数(张)标签、说明书 ，100%限度,100% 领用数量(张),退回数量(张)(张) 装箱数量，零头产品箱数，污损箱数 ，100%纸箱(套) 限度,100% 领用数量(套),退回数量(套) 装箱数量(张)，污损数(张)，100% 合格证(张) 限度,100% 领用数量(张),退回数量(张) GMP文件 技术标准 TS 17/25 10)片剂质量控制要点)项目)频次及检查方法 10.1 质量控制要点)项目及频次 工序 质量控制点 质量控制项目 标准 频次 原辅料 异物 符合规定 每批 粉碎 粉碎过筛 细度、异物 符合规定 每批 配料 投料 品种、数量 符合规定 1次/班 颗粒率 符合规定 随时 制粒 颗粒 含量、水分 符合规定 1次/班、批 粘合剂温度、浓度 符合规定 滤袋完好、清洁度 符合规定 1次/班、批 干燥 沸腾床 温度 符合规定 30分钟 应压片重 符合规定 1次/批 片重差异 符合规定 1次/15分钟 崩解度 符合规定 ,次/班 压片 片子 脆碎度 符合药典规定 1次/批 外观 符合规定 随时 含量 符合药典规定 每批 外观 符合规定 随时 包衣 片子 增重 符合规定 1次/锅 在包装品 装量、密封性、填充物 符合规定 随时 包装 装盒 数量、说明书 符合规定 随时 包装 数量)装箱单)印刷内容 符合规定 每箱 10.2 检查方法: 10.2.1 外观检查: 取样品100片，平铺于白底板上，置自然光线或75W光源下60厘米， 距离片剂30厘米，以目力观察30秒钟，应符合如下规定: GMP文件 技术标准 TS 18/25 10.2.1.1 一般压制片: 片重一致，片面光洁，边缘整齐，色泽均匀，经包装后所产生的缺陷不 超过以下各项规定:黑杂点(小于100目的)不超过3%，缺角不超过 1%，不允许有斑点(有色片可稍有深色花斑)麻点、粘冲、裂片、松片、 厚薄片等。 10.2.2 片重差异:按中国药典2010年版二部规定检查 10.2.2.1 片重差异限度如下: 平均片重重量差异限度: 0.3克以下: ?7.5%; 成品内控标准 ?6.5%。 10.2.2.2 计算方法: 片剂的实际重量,片剂的平均重量 片重差异 =×100% 片剂的平均片量 10.2.3 溶出度检查:按中国药典2010年版二部规定检查 10.2.4 水分检查:按中国药典2010年版二部规定检查 计算方法: 未烘前颗粒重,烘后颗粒重 颗粒含水量 =×100% 未烘前颗粒重 11、原辅包装材料、半成品、成品质量标准和检验方法 11.1 原辅包装材料、半成品、成品质量标准 (详细内容参见各文件目录项下之规定) 序号 质 量 标 准 编 号 1 盐酸氯丙嗪质量标准 TS-JY004-00 2 淀粉质量标准 TS-JF001-00 3 糊精质量标准 TS-JF003-00 4 25%乙醇质量标准 TS-JF004-00 5 硬脂酸镁质量标准 TS-JF014-00 6 盐酸氯丙嗪片半成品内控质量标准 TS-JI004-00 GMP文件 技术标准 TS 19/25 7 盐酸氯丙嗪片成品内控质量标准 TS-JC004-00 8 标签质量标准 TS-JB001-00 9 说明书质量标准 TS-JB002-00 10 包装纸箱质量标准 TS-JB003-00 11 棕色玻璃瓶质量标准 TS-JB004-00 12 白色塑料瓶质量标准 TS-JB005-00 11.2 原辅包装材料、半成品、成品检验方法 (详细内容参见各文件目录项下之规定) 序号 检 验 操 作 规 程 编 号 SOP-QCY004-00 1 盐酸氯丙嗪检验操作规程 2 淀粉检验操作规程 SOP-QCF001-00 3 糊精操作规程 SOP-QCF003-00 SOP-QCF004-00 4 25%乙醇检验操作规程 5 硬脂酸镁检验操作规程 SOP-QCF014-00 6 盐酸氯丙嗪片半成品检验操作规程 SOP-QCI004-00 SOP-QCC004-00 7 盐酸氯丙嗪片成品检验操作规程 8 标签检验操作规程 TS-JB001-00 9 说明书检验操作规程 TS-JB002-00 TS-JB003-00 10 包装纸箱检验操作规程 11 棕色玻璃瓶检验操作规程 TS-JB004-00 12 白色塑料瓶检验操作规程 TS-JB005-00 12、原辅料、包装材料消耗定额 GMP文件 技术标准 TS 20/25 12.1 原辅料消耗定额 原辅料名称 规格 万片定额(kg) 消耗率% 万片用量(kg) 产品名称 盐酸氯丙嗪 80目 0.25 0.5 0.2513 淀粉 120目 0.15 1 0.1515 盐酸氯丙 嗪片 糊精 100目 0.6 1 0.606 硬脂酸镁 60目 0.002 1 0.002002 12.2 包装材料消耗定额 12.2.1 100片/瓶×360瓶/箱 包装材料名称 单 位 万片定额 损耗率 万片用量 产品名称 1% 101 塑料瓶 个 100 标签 张 1001% 101 盐酸氯丙嗪片 纸箱 套 0.2780 0.278 说明书 张 1001% 101 合格证 张 0.278 0 0.278 13)设备一览表 编号 设备名称 材料 规格型号 生产能力 数量(套) 1 高速混合制粒机 不锈钢 GHL-250 100kg/次 1 2 GFG-300 1 高效沸腾干燥机 不锈钢 50-100kg/批 3 旋转压片机 不锈钢 ZP37A 15.9万片/小时 4 4 旋转式数片灌装机 不锈钢 XSG 48瓶/分 1 5 SYH-600 300kg 1 三维运动混合机 不锈钢 6 二维运动混合机 不锈钢 EYH-4000 1000kg 1 7 快速整粒机 不锈钢 KZL-200 100-500kg/小时 1 8 ZS-650 1 旋振筛 不锈钢 180-2000kg/小时 9 万能粉碎机 不锈钢 30B 100-300kg/小时 1 10 高效糖衣机 不锈钢 BY-1000G 50-70kg/锅 6 GMP文件 技术标准 TS 21/25 11 回转式自动塞纸机 不锈钢 SZ45 45瓶/分 1 12 自动理瓶机 不锈钢 LPJ-? 80瓶/分 1 13 铝箔封口机 不锈钢 LBF-? 60瓶/分 1 14 圆盘定位式旋盖机 不锈钢 XS-? 60瓶/分 1 14、劳动组织与岗位定员 岗 位 定 员 主 任 1 1 技术副主任 3 QA监督员 2 化验员 2 称量配料 混合制粒、干燥整粒 6 8 压 片 4 包 衣 中间站 2 内 包 12 外 包 16 管 理 3 洗 衣 1 保 洁 2 电 工 1 空 调 2 机 修 1 15、技术安全及劳动保护 15.1 技术安全 15.1.1 严格按照工艺规程规定进行生产，熟练掌握标准操作规程的每个操作要 GMP文件 技术标准 TS 22/25 领，不得任意更改。 15.1.2 新产品投产时，生产技术质量监督部门应在场对关键岗位进行指导和监 督生产人员的操作，车间主任和技术负责人参加全过程的操作，并对监 控点进行核对。 15.1.3 生产设备在使用前应先检查，必要时作空机试验，正常后再进行生产， 生产结束后，要把设备清洁干净，摩擦部件要按规定加油拆洗。 15.1.4 压力容器、管道、阀门要小心操作，不可使压力超过规定，要按规定定 期检查容器，做耐压测试，并做记录。 15.1.5 各车间要设有安全小组、义务消防队，车间及仓库配备消防器材及泡沫 灭火器。操作室内严禁烟火。 15.1.6 机器旋转部位应有防护罩。 15.1.7 电器设备要定期检查，电线开关不得裸露，管道破损时要及时修理或更 换，不得受潮，不得用湿手去碰电器开关。本厂设有变压器，车间内应 设总空气开关，不准车间内的电线外漏，以防操作人员触及。 15.1.8 加热容器，管道要有隔热保温设施，防止烫伤。 15.1.9 禁止用铁锤或类似工具敲打包装机、管道等。 15.1.10 发生安全事故后，要立即报告有关领导，事后写出详细的事故报告。 15.1.11 新工人上岗位操作前，要经过培训，并有上岗证。 15.1.12 生产过程中各工序必须层层严格把关，不合格的半成品不得流入 下工序;未取得检验合格报告的成品不准出厂。 15.1.13 换批号或更换生产品种规格前，应按要求认真进行清场，取得“清 场合格证”后方可转入下一品种或规格的生产;清场合格证随生 产记录一起保存。 15.1.14 检修的设备，如果需要用电焊气割时，对易燃物品(如汽油等)应予以 分离隔绝，妥善安放。周围场地用水冲等，要切实做好防范措施。 15.2 劳动保护 15.2.1 紫外灯或臭氧发生器必须在下班后灭菌，不准在上班时间灭菌。 15.2.2 要按GMP规定，定时开动空调机，使车间内的湿度、温度等环境条件符 GMP文件 技术标准 TS 23/25 合规定。 15.2.3 防尘设备:粉碎等高尘工序应安装吸尘装置以降尘。 15.2.4 岗位操作人员每年体检一次。 15.2.5 按不同工种，每半年进行一次劳动安全教育。 15.2.6 按不同工种，及时发放劳动保护用品，对高温作业岗位的劳动保护，按 有关规定执行。 15.2.7 企业的安全生产组织每月对生产车间的安全生产检查一次，每年考核班 组的情况。 16、工艺卫生 执行的管理规程及清洁规程编号如下表:(具体内容参见各项目下规 程) 文 件 目 录 序号 编 号 厂区环境卫生管理制度 1 SMP—WS001--00 一般生产区环境卫生管理制度 2 SMP—WS005--00 一般生产区个人卫生管理制度 3 SMP—WS006--00 一般生产区工艺卫生管理制度 4 SMP—WS007--00 洁净区环境卫生管理制度 5 SMP—WS010—00 洁净区个人卫生管理制度 6 SMP—WS011—00 洁净区工艺卫生管理制度 7 SMP—WS012—00 工作服管理制度 8 SMP—SC048—00 清洁工具管理制度 9 SMP—WS024—00 10 状态标记管理制度 SMP—SC028--00 11 洁净区设备卫生管理制度 SMP—WS013--00 12 异常情况清洁管理制度 SMP—WS015--00 13 一般生产区清洁规程 SOP—WS001--00 14 洁净区清洁规程 SOP—WS004--00 15 洁净区地漏使用清洁规程 SOP—WS006--00 GMP文件 技术标准 TS 24/25 16 洁净区容器具清洁规程 SOP—WS012--00 17 洁净区更衣室清洁规程 SOP—WS011--00 18 物净室清洁规程 SOP—WS003--00 19 互锁传递窗标准操作规程 SOP—SC005--00 20 洗衣岗位规程标准操作规程 SOP—SC006--00 21 一般生产区工作服、鞋、帽更换清洗制度 SMP—WS023--00 22 洁净区工作服、鞋、帽更换清洗制度 SMP—WS022--00 23 清洁剂与消毒剂使用管理制度 SMP—WS016--00 24 非生产人员进入生产区管理制度 SMP—SC044--00 17、综合利用与三废处理 17.1 严格执行本厂制度及各种标准操作规程，保证生产用料得以充分利用。 17.2 加强管理，降低物料及水电汽的消耗，减少损失率。 17.3 对本车间的废料、废渣，及时进行处理。 17.4 对废品，按指定地点和要求进行清洁和回收。 17.5 对含酸碱成份的溶液进行中和后及时放入地漏，清洁处理(酸碱量小)。 18、技术经济指标的计算 未烘前颗粒重,烘后颗粒重×100% 颗粒含水量 =未烘前颗粒重 干颗粒重量，压片前加入的辅料重量 片重 = 应压片数 每片主药含量 片重 = 测得的颗粒主药百分含量 实际所得片数 片剂收率=×100% 理论所得片数 GMP文件 技术标准 TS 25/25 19、 附表:工艺规程变更登记表 版次 变更的内容 变更的依据 变更实施时间 变更批准人 备 注 20、附页(标签、说明书样稿)