肾上腺髓质素对心血管系统保护作用机制的研究进展

肾上腺髓质素对心血管系统保护作用机制 的研究进展 ? 502???管病学进展2006年第27卷第4期AdvCardiovascDis,Ju1)2006,Vo127,No.4 肾上腺髓质素对心血管系统保护作用机制的研究进展 薛明郑舒展综述李家富审校 (泸州医学院附属医院心血管内科,四川泸州646000) ProtectiveEffectofAdrenomedullinonCardi0VascularSystem XUEMing,ZHENGShu-zhan,LIJia-fu (eAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China) 文章编号:1004—3934(2006)04-0502—03中图分类号:R335;R331.36文献标识码:A 摘要:肾上腺髓质素是1993年由日本学者Kitamura等从人的嗜铬细胞瘤组织中发现并分离的一种心血管活性多肽,具有多 种生物学活性,广泛分布于全身各系统.其中心血管组织是肾上腺髓质素的重要来源,肾上腺髓质素以自分泌/旁分泌方式抑制心 肌细胞及血管内皮细胞凋亡,抗氧化应激,抑制心血管系统重塑及影响血流动力学等发挥对心血管的保护作用,是一种重要的器官 保护因子.活性肾上腺髓质素由其前体裂解而成,作用于降钙素基因相关肽(CGRP)受体和肾上腺髓质素特异性受体,引起受体活 化后通过多种信号转导通路实现其功能. 关键词:肾上腺髓质素;凋亡;纤维化;心血管系统 Abstract:Adrenomedullin(ADM),amuhifunctionalpeptide,wasfirstextractedbyKitamur afromapheochromocytomain1993in Japan.Adrenomedullinissynthesizedinawiderangeoftissuesincardiovascularsystem,Asa nimportantsourceofADMproduction,Ad— renomedullinhasacloserelationshipwithADM,TheinhibitiveeffectofADMontheapoptos isofcardiocytesandendotheliocytes.thepre— ventionofcardiovascularremodelling.andtheeffectsonhemodynamicshavebeenrecorded inmanystudies.whichindicatesthatADMplays animportantprotectiveroleforcardiovascularsystem.ActiveADMisapartofpreproadreno medullin.TheCGRPreceptorandADMspecific receptorareactivatedbybindingwithADM,andaseriesofsignaltransductionmethodsarein volvedintheprotectiveeffectofADM Keywords:adrenomedullin;apoptosis;fibrosis;cardiovascularsystem 高血压病,冠心病等心血管疾病是成为现代社会 中危害人类健康的最常见的几种慢性流行性疾病,细 胞凋亡坏死和心血管重构参与这些心血管疾病的发生 发展.心室重构是心律失常,心力衰竭的独立危险因 素之一,动脉重构是动脉硬化的基础,因此如何有效地 保护心血管系统已成为当今关注的热点问题.肾上腺 髓质素(adrenomedullin,ADM)是1993年由日本学者 Kitamura等从人的嗜铬细胞瘤组织中发现并分离的一 种心血管活性多肽..对心血管系统有多种生物学 功能.现就.肾上腺髓质素对心血管系统的保护作用机 制研究进展作一综述. 1ADM的生物学特性 1.1结构特点 人ADM前体有185个氨基酸残基,其N端有21 个氨基酸残基组成的信号肽,在内源性内肽酶作用下 裂解为5个片断:(1)信号肽;(2)PAMP(pread. renomedullin-N-20-peptide);(3)ProAM45-92);(4) ADM(ProAM95-146);(5)ProAM153-185(adrenoten- sion)又称.肾上腺髓质紧张素.ADM前体中第95 位至146位氨基酸残基水解后形成ADM,共52个氨 基酸组成,第16位和第12位为半胱氨酸,形成一个二 硫键组成的环状结构,该环状结构是扩张血管的生物 活性不可缺少的部分53.ADM基因位于11号染色体 上,由4个外显子和3个内含子组成. 1.2ADM的受体 目前认为,ADM可以和两类受体结合发挥生物学 效应,即CGRP受体和ADM特异性受体.1998年 McLatchie等发现克隆了一组新蛋白即受体活性修 饰蛋白(receptoractivitymodifyingproteins,RAMPs),并 提出CRLR(calcitoninreceptor—likereceptor)是ADM/ CGRP共同的核心受体,RAMPs与CRLR结合决定了 受体的ADM或CGRP特异性,细胞膜上共同达的 RAMP1/CRLR构成了CGRP受体,RAMP2/CRLR复 合物构成了ADM受体,RAMP3的功能还不清楚, RAMP3/CRLR也可能作为ADM受体.ADM/CGRP 核心受体CRLR的功能需要受体组成蛋白(receptor componentprotein,RCP)参与,RCP作为一种连接蛋白 连接CRLR与ADM/CGRP刺激引起的信号通路中的 下游分子,至于RCP是如何连接的,目前尚不清楚,研 究提示还可能存在其他的ADM受体?. 心血管病学进展2006年第27卷第4期AdvCardiovascDis,July2006,Vo1.27,No.4 1.3分布 ADM广泛分布于嗜铬细胞瘤,肾上腺髓质,肺,血 液,血管内皮细胞,血管平滑肌,肾,脾,十二指肠,脑, 颌下腺,心,胰,腺垂体,脉络丛,成神经节细胞瘤,神经 纤维瘤等多种组织,以肾上腺髓质,腺垂体,胃,脑,肺, 心,肾等浓度较高.血管内皮细胞和血管平滑肌细胞 是血浆ADM的重要来源'".血管内皮细胞,血管 平滑肌细胞,心肌细胞和成纤维细胞都能合成和分泌 ADM…. 1.4ADM生理功能 其主要的心血管生物学效应有扩张血管,强效利 钠利尿,降低血压,抑制血管平滑肌增殖和正性肌力作 用.在其它系统中,ADM可扩张支气管,抑制气道重 塑;可作为神经递质,调质或激素参与神经调节;可抑 制ACTH和胰高血糖素的释放,减弱促肾上腺皮质激 ,增加胰岛素和c肽的分泌; 素释放素(CRH)的效应 ADM还对生殖和骨骼等系统的功能有不同程度的调 节作用". 1.5ADM作用的信号途径 ADM受体活化后通过多种信号转导通路实现其 功能.除主要的由Gs蛋白介导的腺苷酸环化酶/ cAMP系统外"',细胞内钙离子([ca]i)通路,NO 信号途径,丝裂原活化激酶(MAPK)通路和ATP依赖 的K通路等也参与ADM生物学作用的发挥. 2ADM对心血管保护作用 2.1ADM抑制细胞凋亡 近年来,许多证据表明细胞凋亡存在于冠心病,高 血压,心力衰竭及心肌病等多种心血管疾病中.所 以抗细胞凋亡是心血管保护作用机制之一. 2.1.1ADM抑制心肌细胞凋亡:Tokudome等研究 显示ADM有明显的抑制阿霉素(DOX,一种抗肿瘤药 物)诱导新生大鼠心肌细胞凋亡,并初步观察可能是 通过依赖cAMP机制而发挥抑制凋亡的作用.Yin 等研究显示ADM则通过Akt—GSK信号传导路径在 心肌缺血/再灌注(I/R)损伤Wistar大鼠抑制心肌细 胞凋亡的作用.Okumura等也对ADM对sD小鼠 心肌缺血/再灌注损伤抗保护作用的研究,同样表现出 明显的抗凋亡作用,其作用机制为PI3K/Akt信号转导 路径.以上研究其不同的凋亡机制可能与动物种属间 的差异或损伤机制有关. 2.1.2对血管内皮细胞凋亡的保护:Zhou等?结扎 并穿刺成年大鼠盲肠,开始凋亡时静脉输AMBP一120 min,持续给予ADM,在对照组细胞凋亡明显,且Bcl一2 mRNA和蛋白质表达下降,Bax没有变化,而ADM/ AMBP一1组凋亡明显减少,且Bcl一2蛋白水平明显升 ? 503? 高,Bax基因表达显着下降.显示ADM/AMBP一1有效 的抑制败血症导致的血管内皮细胞的凋亡,但是具体 机制还是不明.Kato等研究显示,ADM通过自分 泌/旁分泌对去血浆内皮细胞凋亡起保护作用,其作用 不依赖于cAMP途径,对细胞内钙离子浓度亦无影响. 2.2ADM抑制心血管系统纤维化 在各种心脏疾病过程中,心肌成纤维细胞增生及 心肌间质胶原纤维异常堆积,增加非肌细胞间质的成 分,造成心室壁僵硬,顺应性降低,舒缩功能障碍,最终 引发心力衰竭.冠状动脉及微血管结构的改变,发展 为冠心病.因此,有效抑制心肌及血管成纤维细胞增 殖,是心血管防治的策略之一. Tomoda等报道ADM以自分泌/旁分泌方式作 用于心肌成纤维细胞,成纤维细胞合成分泌具有免疫 活性的ADM(IR—ADM)是心肌细胞的2.8倍,白介素一 1p(IL一1p),地塞米松,肿瘤坏死因子一(TNF—)和脂 多糖(LPS)增加IR—ADM的分泌,转化生长因子一B (TGF—B)则使其分泌减少,ADM通过与CGRP高亲和 力的受体结合激活cAMP/PKA途径发挥生物学活性. ADM降低血管紧张素?(Ang1I)与AT型受体结合 及AT型受体的A亚单位mRNA表达,ADM虽然不 能减少心脏成纤维细胞胶原的基础合成,但却能削弱 AngII诱导的胶原合成.Tsuruda等对成年大鼠 注射AngII建立高血压模型,然后给予ADM进行治疗 的对比研究显示,在给予Ang?诱导高血压大鼠的冠 状动脉周围成纤维细胞明显增生,胶原蛋白大量沉积 及基因表达明显增加,左室一平滑肌肌动蛋白过度表 达.给予ADM14d后以上指标明显减少.表明ADM 对心血管系统重构中有抗纤维化作用. 2.3ADM通过抗氧化应激来对心血管起保护作用 Yoshimoto等研究表明ADM对AngII诱导的 培养大鼠血管平滑肌细胞损伤有显着内源性抗氧化作 用,AngII诱导细胞内的活性氧族的产生,增强氧化还 原敏感c—Jun氨基酸激酶(Redox—sensitivec—Junamino— terminalkinase,JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK1/ 2)活性,ADM结合其受体通过cAMP/PKA机制直接 抑制细胞内源性活性氧(ROS)产生及抑制JNK活性. 提示内源性ADM是血管内皮和血管平滑肌细胞的抗 氧化因子. 2.4ADM在缺血/再灌注骨髓干细胞移植中的作用 Fujii等对大鼠冠脉进行结扎后,分别或联合给 予ADM,骨髓干细胞(MNC)移植,进行血流动力学和 组织学分析,ADM组和MNC组比对照组心肌梗死面 积明显减少,而ADM/MNC联合组更为显着,只是 ADM—MNC组左室随时间压力的最大变化和左室短轴 ? 504?血管病学避堕06第27堂堑塑4d 缩短率有显着改善,这种效应可能为ADM本身有促 进血管的生成,且能诱导MNC分化为内皮细胞,抑制 MNC的凋亡. 1wase等对肢体缺血/再灌注分别或联合给予 ADM,骨髓干细胞移植等研究显示,联合给予ADM/骨 髓干细胞组可以明显增加毛细血管的密度,激光多普 勒指数显示血流量显着增加.研究显示ADM此效应 的机制可能是对促进血管的生成,移植骨髓干细胞的 凋亡,促进其黏附及诱导分化为内皮细胞方面都有明 显的作用. 2.5ADM通过血流动力学的改变来对心血管起保护 作用 Charles等"研究了ADM对绵羊血流动力学的 影响,以1.7pmol/min和17pmol/min的速度滴汪9O minADM后与对照组相比,右心房压,动脉收缩压及 外周阻力均明显下降,心输出量则显着增加. 王新宴等研究结果显示:与对照组比较,高血 压1级组与2级组血浆ADM水平均显着升高;而两 组间血浆ADM水平无显着差异;表明原发性高血压 患者存在血浆ADM水平升高,但与分级无关.原发 性高血压患者血浆ADM水平升高的机制尚不清楚, 有研究表明ADM可以降低自发性高血压大鼠血浆内 皮素水平,抑制离体大鼠主动脉释放内皮素和AngII, 下调肾脏组织和血管内皮细胞表达内皮素mRNA,升 高的ADM通过抑制内皮素和AngII的合成与释放达 到降低血压的目的.因此,ADM水平升高可能是 机体对血压升高的一种代偿. Hirayama等,了68名慢性充血性心力衰竭 (CHF)患者的血浆mADM和iADM浓度,发现CHF 患者的血浆mADM及血浆iADM比对照组明显升高, 并且心功能级别越高,mADM水平升高越明显;12名 严重CHF患者经治疗7d后升高的血浆mADM和 iADM明显下降,而且其浓度与肺毛细血管楔压,肺动 脉压,右房压,心胸比例,心率及血浆ANP和脑钠肽浓 度明显相关,即血浆mADM和iADM的浓度与CHF 严重程度成比例地进行性升高,故认为升高的ADM 可能作为一种防御机制来阻止CHF的进一步恶化,在 CHF中发挥代偿作用. 从以上可见ADM可以通过改善血流动力学来对 心血管起到保护作用. 3结语与展望 ADM作为一种新的血管活性多肽,具有多种有意 义的生物学效应.目前认为ADM主要通过它的强有 力的生物学效应,如抗细胞凋亡,抑制纤维化,抗氧化 应激,扩张血管改善血流动力学等在多种心血管疾病 CardiorascDis.几"2006.!/o1.27.No.4 中起防御,代偿作用,并对内环境稳定有维持作用.目 前ADM已被应用于志愿者并观察到了有意义的作 用,使之有可能为治疗心血管疾病提供新的途径.当 然今后还有很多问题需要解决,如ADM的药物代谢 动力学,在人体内的疗效反应和不良反应,及药物的大 量人工合成等有待研究. 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Keywords:monocyteehemoattractantprotein一1;angiontensionII;CCR2 越来越多的证据表明,炎症反应是一系列心血管 疾病,如高血压和动脉粥样硬化的重要发病机制.其 中,肾素一血管紧张素系统(RAS)是这一炎症过程的重 要介导者.血管紧张素?(Ang?),曾被认为是一 种血管活性物质,可以调节细胞增殖/凋亡和纤维化, 目前认为其也是作为一种炎症前介质参与炎症反应. Ang?通过诱导化学趋化因子,细胞因子和黏附分子 等的产生,吸引炎症细胞迁移至组织损伤部位,进而引 起或加速一系列心血管疾病的进程. 化学趋化因子是分子量接近于8,12kD(0.8, 1.2x10)的小蛋白质,产生于血液有核细胞,是可以 诱导细胞运动的具有趋化性的细胞因子,对各种白细 胞亚类如中性粒细胞,单核细胞,淋巴细胞具有趋化作 用.根据其4个保守的半胱氨酸残基中前两个的位 置,可将他们分成CC,CXC,CXC,C等4个亚家族. 单核细胞趋化蛋白一1(MCP.1)是趋化因子cc亚家族 中的一员,由76个氨基酸残基组成,可由多种细胞分 泌,如成纤维细胞,平滑肌细胞,人血管内皮细胞等. cc受体是专门的化学趋化因子cc家族的受体.其 中,CCR2,MCP一1的受体,是含有7个跨膜区的G蛋 白耦联受体,位于3号染色体上,在各种细胞类型上都 有发现,包括嗜碱性粒细胞,单核细胞,自然杀伤细胞 和T细胞. 已有大量研究表明,MCP.1及受体CCR2在各种