雄性激素的发展简史

雄性激素的发展简史 雄性激素认识历程 济南市槐荫区疾病预防控制中心 迟阿鲁 雄性激素的发现有很久远的历史的背景。在商代甲骨文中就有了阉割动物和人的记载。我国有一味中药叫“秋石”，据专家说始见于宋代沈括的《苏沈良方》著作，英国学者李约瑟曾写的一篇论文中，将中药“秋石”列为中国古代科技的二十六项发明之一。秋石是从尿液中提取的春药，据说服之可以“长生不老”。古代方士常以此药进贡皇上，李约瑟在他的中指出，秋石的作用相当于现代的性激素【1】。无管秋石是否真有性激素样作用，它能世代流传，蕴含了古人补性壮阳的思想。 经过欧洲文艺复兴阶段，实证科学兴起，为雄性激素的发现奠定了充分的基础。1771年英国生理学家和外科医生John.Hunter成功地进行了公鸡自体睾丸移植，也成功地把鸡睾丸移植到母鸡体内【2】。 1849年，德国哥廷根大学的Arnold A Berthold教授注意到公鸡的鸡冠生长发育与睾丸的生长发育有关。把睾丸割掉后，成年公鸡的鸡冠会萎缩，对母鸡没有了兴趣。他用掺有睾丸提取物的饲料持续地喂这种公鸡，公鸡原来的雄性特征又出现【3】。 1889年，已经72岁的哈佛大学Brown-Séquard教授，从猪和狗的睾丸中提取出来组织液注射到自己体内，他称这种物质为“能够恢复青春的灵丹妙药”。他称，注射这种液体后，感到精力和体力暂时恢复【4】。 1918年，美国外科医生Leo.L.Stanley把执行死刑犯的睾丸移植给睾丸缺陷的病人，据说收到满意的疗效【5】。 1927年，美国芝加哥大学生理化学教授Fred.Koch和他的助手从牛睾丸中的提取物分多次地注射到去势公鸡体内。结果阉割的公鸡竟重获雄性特征【6】。 上世纪30年代，有机化学的发展，甾醇物质的研究不断深入，这为先后发现雌性激素和雄性激素提供了条件。1931年春德国化学家Adolf.Frederick.Johann.Butenandt(即Butenandt)从15000升尿液中分离出15mg雄性激素——雄甾酮。1934年瑞士科学家Leopold.Ruzicka(即Ruzicka)合成了化学结构和生物活性类似雄甾酮的物质。因而，证实Butenandt的发现是正确的。1935年，一个叫David的科学家和他的同事从雄牛的睾丸中分离出一种结晶纯的物质取名叫睾酮。同年Butenandt也用化学方法把雄甾酮转化成睾酮。1939年Butenandt和Ruzicka两人共同获得化学诺贝尔奖【7】。 上世纪50-60年代，雄性激素促进机体蛋白质合成的作用被认识。与此同时，雄性激素也在临床得到广泛应用，如睾丸切除后维持性功能、身体虚弱、低蛋白血症、严重烧伤、再生障碍性贫血、乳腺癌、肾病、妇女更年期月经过多和精神抑郁等治疗方面，起到了治疗效果。然而，当时的世界体坛，为了追求运动员的比赛成绩，服用人工合成的雄性激素以增加体能或肌力【8】。 上世纪70年代，科研人员逐渐注意到了雄性激素和免疫功能的关系。试验显示:雄、雌激素均可诱导外周淋巴器官的萎缩，而雄、雌性动物去势后，胸腺和脾脏增生。男人和女人到 青春期，身体内血睾酮浓度、血雌性激素的浓度比之前都迅速增加，此时胸腺萎缩。当时医学界认为，性激素对免疫功能起着抑制作用。之后发现，女性患红斑狼疮、风湿病的人数多于男性，又认为雌性激素有提高免疫功能的作用，而雄性激素仍视为免疫抑制剂【9】。 上世纪80-90年代，人们逐渐认识到性激素对免疫系统作用有三种方式:(1)改变T、B细胞型和细胞功能;(2)影响Ig水平及Ig合成动力学;(3)影响细胞因子的合成，进而增强或削弱免疫应答[10]。性激素发挥作用的共同分子机制为:游离性激素经被动扩散进入靶细胞，与特异性受体结合形成复合物，受体分子激活变构，与能生成生理活性的蛋白质的DNA片段结合，转录相应的信使核糖核酸(mRNA)，进而“翻译”生成相应的功能蛋白质，使靶细胞产生生物效应。 此期，生物和医学界认识到雄性激素对机体的调节作用存在剂量-效应关系。当雄性激素低剂量给予时，动物和人的体重可增加，当大剂量给予时，体重反而降低【11】。然而人们对雄性激素和雌性激素在免疫方面的调节作用的认识仍众说纷纭，莫衷一是。1987年山东大学杨帆和他的导师王龙教授的研究显示:睾酮高剂量时，表现出促进B淋巴细胞产生抗体的作用;睾酮剂量低时，表现T淋巴细胞转化和巨噬细胞功能有明显变化;而切除睾丸后，动物的T淋巴细胞转化率明显提高，B淋巴细胞抗体生成和巨噬细胞的吞噬功能没有变化。他们提出:“不能笼统地说雄性激素对免疫机能有促进作用还是抑制作用，必须注意到使用激素的量以及采用多方面的指标才能说明对免疫机能的确切作用”。 此期，国内有个在乡镇卫生院工作的医生，根据自己多年冷水浴锻炼很少感冒的体会和中医“肾虚”理论的实践，逐渐认识到当人体处于虚弱易感染的状态时，适当补充外源性的雄性激素可能对病人有一定意义。1989年冬天，他采用一种人工合成的雄性激素——甲睾酮治疗各种感冒，普遍反映疗效好。他大胆质疑雄性激素是免疫抑制剂的观点，并且提出了雄性激素对免疫功能的调节作用存在剂量-效应的异质性。1990年他在《医学理论与实践》杂志社召开的学术交流会上了治疗经验。1992年他的治疗报告发表在《山东医药》第10期【12】。国内研究还显示，男性肺心病发作期，体内血睾酮水平降低，而感染控制、症状缓解后，血睾酮水平随之恢复。这一报告支持治疗各种感冒采用雄性激素的必要【13】。 上世纪90年代，随着国外对神经内分泌免疫学研究的深入，雄性激素免疫功能调节的研究逐渐增多，很多研究显示:雄性激素可以抗多种呼吸道病毒[14];可以提高实验老鼠败血症的存活率[15];调高机体CD4细胞数量[16];在治疗艾滋病方面也有一定价值和疗效【17】。 根据国内外的研究显示，雄性激素有类似糖皮质激素抗炎、抗中毒样的作用，而且它还有糖皮质激素没有的直接抗感染作用[18]。根据现有的理论，雄性激素抗感染作用概括为以下几个方面:1.雄性激素促进细胞自身蛋白质合成过程，加固了机体免疫屏障;2雄性激素使细胞内各个合成蛋白质的环节由正常合成过程把控，竞争性阻扰病毒的复制过程;3.病毒感染的细胞由于雄性激素确保自身蛋白质合成量，必然使抗病毒因子增加，如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等抑制病毒DNA、RNA复制;4.雄性激素也通过激活自然杀伤细胞对感染病毒的细胞进行杀伤;5雄性激素使感染机体的特异抗体加快产生。 随着雄性激素广泛使用，甚至在体育、健美方面的滥用，人们对雄性激素的毒副作用也逐渐认识。上世纪60年代，人们开始认识到人工合成的雄性激素在长期、持续和过量的服用下，对肝脏有确切的损害，会导致肝细胞性黄疸发生，也会出现水钠潴留的问。 然而，雄性激素由于在体育界的滥用留下了很坏的名声，使得社会把雄性激素几乎妖魔化了。这也使得医学界对雄性激素的临床价值的研究处于了“休眠”状态。很多医生尤其年轻的医生缺乏对雄性激素全面了解。医生不能原谅自己在雄性激素认识上有类似普通人存在的“大黄治病无功，人参杀人无过”的蒙昧。应当具有“是药三分毒”的基本观念的前提下，熟练把握机体的生理病理状态，对症用好雄性激素药，以求趋利避害的治疗效用。 参考文献略