派罗欣说明书

派罗欣说明书 派罗欣说明书 篇一: 聚乙二醇干扰素α-2a注射液说明书药品名称: 通用名称: 聚乙二醇干扰素 α-2a 注射液 英文名称: Pegasys (Peginterferon alfa-2a Solution for Injection) 商品名称: 派罗欣 成份: 主要成份名称: 聚乙二醇干扰素 α-2a 活性成份来源: 本品系通过 DNA 重组技术由含有高效表达人干扰素 α-2a 基因的大肠杆 菌经发酵、分离和高度纯化，并与聚乙二醇 PEG 化而成。辅料名称: 氯化钠、苯甲醇(10.0mg/ml)、吐温 80、醋酸、醋酸钠、注射用水 适应症: 1(慢性乙型肝炎 本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。患者不能处于肝病失代偿期，慢性乙型肝炎必须经过血清标志物(转氨酶升高、HBsAg， HBVDNA)确诊。通常也需获取组织学证据。2(慢性丙型肝炎 本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证(抗 HCV 抗体和 HCVRN A)。通常诊断要经组织学确证。治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者‎‎进行本 品单药治疗的研究。作用机制: 聚乙二醇干扰素 α-2a(以下称该品)是聚乙二醇(PEG)与重组干扰素 α-2a(以 α 受体下称普通干扰素)结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性 结合，触发 细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录， 调节多种生物效应， 包括抑制感染细胞内的病 毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。该品具有非聚乙二醇结合的 α-干扰素(普 通干扰素)的体外抗病毒和抗增殖活性。药效学: 该品的药效学特点与天然的或普通的人 α-干扰素相似，而药代动力学差别很大。40 KD 的 PEG 部分的结构直接影响临床药理学特点，因为 PEG 部分的大小和支链结构决定 了药物的吸收、分布和消除特点。健康人单次皮下注射该品 180 ug 后 3-6 小时， 抗病毒活性指标即 (2 5,-oligoadenylate,synthetase )血清 2，5-寡腺苷酸合成酶(2，5-OAS)活性迅速升高。该品所诱导的 2，5-OAS 血清活性可维持 1 周以上，且比单次皮下注射 3 或 18 MIU普通干扰素的活性高。与年轻人相比，62 岁以上的老年人单次皮下注射该品 180 ug，所产 生的血清 2，5-OAS 活性强度和持续时间降低大约 25%。对明显肾功能不全的患者(肌酐清除率为 20-40 mL/分) ，单次皮下注射该品 90 ug 后对 2， 5-OAS 活性的反应弱于肌酐清除率在 40-100 mL/分以上的患者，尽管两组的药物暴露量 (AUC 和 Cmax)类似(见 注意事项 和 药代动力学 ) 。慢性丙型肝炎患者接受该品 180 ug 治疗会出现双相的 HCV RNA 滴度下降。在表现为持续 病毒应答的患者及一些无持续病毒应答的患者中，第一相出现在开始用药后 24-36 小时。第 二相出现在接下来的 4-16 周内。与普通 α-干扰素相比，该品 180 ug 治疗增加了病 毒清除和 提高了治疗的病毒应答率。 篇二: 派罗欣-显著提高慢性丙型肝炎的转阴率派罗欣-显著提高慢性丙型肝炎的转阴率派罗欣就是 PEG-IFN 的一种，由 IFNα-2a 与聚乙二醇共价结合而成，每周只需注射 1 次，不但减少了注射次数，而且提高了疗效，降低了毒副反应。单用派罗欣每周注射 1 次，持久 HCV 应答率达 39%;如联合 RIBA 治疗 1 年，HCV 持 久应答率达 61%。对易耐药的 HCV RNA 1 型感染者 SVR 达 51%，而对基因非 1 型者， SVR 可达 78%，疗效显著提高。经国家食品药品监督管理局(SDA)批准，派罗欣多中心、随机临床试验在北京、天津、 重庆、广州等地的 14 所医院共 208 例慢丙肝患者中进行。106 例应用派罗欣，1/w;102 例应用罗荛愫 300 万 IU，3/w，共 24 周。治疗结束时，派罗欣组 HCV RNA 阴转率达 77. 36%，而罗荛愫组为 3 1.3%，派罗欣的疗效远优于罗荛愫。两组都没有发现严重不良反应， 皆能耐受。停药半年后持久应答率，派罗欣组为 34.0%，而罗荛愫组为 14.6%。临床研究 结果充分显示了派罗欣在治疗慢丙肝中的优越性， 派罗欣疗效突破了以前任何普通干扰素的 疗效。派罗欣的不良反应和普通 IFN-α 相似， 并有减轻的趋势， 如明显发热反应在 IFN-α 组为 56%，而派罗欣组为 43%;中性粒细胞下降幅度也较轻，患者生活质量明显提高。派罗欣的这些特点，使其成为当前治疗慢性丙型肝炎的理想药物。派罗欣在中国上市， 是中国丙肝患者的福音，它给患者带来了更多的治愈机会。派罗欣适用于: 慢性乙型肝炎 : 派罗欣适用于治疗成人慢性乙型肝炎。患者不能处于肝病失代偿期， 慢性乙型肝炎必须经过血清标志物(转氨酶升高、HBsAg，HBV DNA)确诊。通常也需获 取组织学证据。慢性丙型肝炎 : 派罗欣适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。患者 必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证(抗 HCV 抗体和 HCV RNA)。通常诊断要经组织学确证。治疗本病时派罗欣最好与利巴韦林联合使用。在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用派 罗欣单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行派罗欣单药治疗的研究。派罗欣须由有经验的治疗慢性乙型和丙型肝炎的内科医师开始治疗。与利巴韦林联合 使用时请同时参阅利巴韦林的说明书。慢性乙型肝炎 用于慢性乙型肝炎患者时派罗欣的推荐剂量为每次 180 ug，每周 1 次， 共 48 周，腹部或大腿皮下注射。其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。慢性丙型肝炎 派罗欣单药或与利巴韦林联合应用时的推荐剂量为每次 180 ug，每周 1 次，腹部或大腿皮下注射。联合治疗时同时口服利巴韦林。与派罗欣联合治疗的利巴韦林的剂量取决于病毒的基因型 : 基因型 2 或 3 型剂量为每 日口服 800 mg ;基因型 1 型剂量为根据体重每日口服 1000-1200 mg。利巴韦林应在进餐时服用。慢性丙型肝炎的治疗疗程 : 与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎的疗程决定于病毒基因 型。HCV 基因型 1 型不论病毒载量如何均应治疗 48 周，HCV 基因型 2/3 型不论病毒载量 如何应治疗 24 周。丙型肝炎患者联合治疗的推荐剂量和疗程 : 基因型 1 型 : 派罗欣每周剂量为 180 ug ;利巴韦林剂量为 75 kg=1000 mg/日，? (gre ater than or equal to) 75 kg=1200 mg/日 ;疗程 48 周。基因型 2/3 型 : 派罗欣每周剂量为 180 ug ;利巴韦林剂量为 800 mg/日，疗程 24 周。 篇三: 达沙替尼说明书【商品名】扑瑞赛 Sprycel,【通用名】达沙替尼,【英文通用名】dasatinib,【汉语拼音】dashatini 【主要成分】达沙替尼 【性状】本品为白色或类白色、双凸椭圆型薄膜衣片。【关键字】达沙替尼,达沙替尼价格, 达沙替尼说明书,扑瑞赛,扑瑞赛价格,白血病 【药理毒理】本品为多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 BCR-ABL、SRC 家族(SRC、LCK、YES、 FYN)、c-KIT、EPHA2 和 PDGFRS 等激酶。在体外，本品对多种不同的伊马替尼敏感或耐药的 白血病细胞株有活性，可抑制 BCR-ABL 来表达的 CML 和 ALL 细胞株的生长。【药代动力学】本品的最大血药浓度(Cmax)出现在口服后 0.5-6 小时。在一日 15-240mg 范围 内，AUC 及体内消除参数与剂量存在线性相关，总体平均终末半衰期(t1/2)为 3~5 小时。本品的 表观分布容积为 2505L，显示本品纠纷分布广泛。题外试验中，本品与积极其活性代谢物血浆蛋 白结合率为 96%和 93%，在 100~500ml 浓度范围内基本恒定。本品在人体内被广泛代谢，主要 代谢酶为细胞色素 P450(CYP)3A4. 【适应症】本品适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗耐药或不能耐受的慢性髓细胞 样白血病(CML)所有病期(慢性期、加速期、淋巴细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。另外， 本品可用于对以往治疗药物耐药或不能耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+All) 成年患者。【用法用量】口服慢性粒细胞性白血病慢性期: 100 mg，每天 1 次，可增加至 140 mg，每天 1 次。慢性粒或淋巴细胞性白血病 Ph 染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病: 进展期或 初始剂 量: 70 mg， bid，可增加至 100 mg， bid。【服药与进食】 服药不受进食影响 (整吞) 【不良反应】本品最常见不良反应包括体液潴留(胸腔积液)、胃肠道反应(包括腹泻、恶心、 腹痛和呕吐)及出血事件。最常见严重不良反应包括发热(9%)、胸腔积液(6%)、肺炎(6%)、血小 板减少症(5%)、发热性中性粒细胞减少症(7%)、胃肠道出血(6%)、血小板减少症(5%)、呼吸困难 (4%)、贫血(3%)和腹泻(2%)等。【禁忌 】 妊娠期妇女禁用。【注意事项】 本品可导致严重的血小板减少症、 中性粒细胞减少和贫血。骨髓抑制在晚期 CML 或 PH+ALL 患者中发生率较慢性期 CML 患者高。此外，本品在体外还可导致血小板功能不良， 在接受本品治疗的患者中约有 1%发生严重中枢神经系统出血，甚至死亡。【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期妇女禁用 【药物相互作用】 吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗菌素、HIV-蛋白酶抑制剂或萘法唑酮会导 致本药的血浆浓度升高。卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、利福平、抗酸剂和质子泵抑 制剂会导致本药的血浆浓度降低。【规格】70mg*60 片,20mg*60 片,50mg*60 片 【批准文号】 【生产厂家】百时美施贵宝公司 【上市时间】本品由美国百时美施贵宝公司开发，于 2017 年 2 月首次在美国上市。【临床】 项单组多中心临床研究考察了本品对伊马替尼或不耐受的 CML 或 PH+ALL 患 4 者 78 例及髓细胞急变期患者 74 例。大部分患者有很长的病史并经过大量药物治疗(包括伊马替 尼、细胞毒化疗药物、干扰素和干细胞移植等)。经过本品治疗的所有患者均获得了血液学和细 胞遗传学反应。慢性期 CML 患者的显着细胞遗传学缓解率(McyR)为 45%。完全缓解率为 33%; 急变期 CML 患者的显着血液学缓解率(MaHR)为 59%; 髓细胞急变期、 淋巴细胞急变期及 Ph+All 患者的 MaHR 率分别为 32%、31%和 42%。【肿瘤药房】格列卫.易瑞沙.特罗凯.揩莱.多吉美，甲基苄肼,赫赛丁,开普拓.康士得.替吉奥 胶囊.施捷因.乐沙定.思美泰.美罗华、泰能、派罗欣、日达仙、爱必妥.善龙.善宁.密盖息.希罗达、 健择.骁悉.新山地明.新赛思平.普乐可复.邦罗力、氟铁龙、泰索帝.利他林.择思达.匹莫林.专注达. 莫达非尼.等等抗癌药物巴西多吉美|印度易瑞沙 | 吉非替尼 | 印度格列卫 | 印度特罗凯 | 秘鲁 多吉美品牌药房， 值得信懒: 主营销售印度易瑞沙,吉非替尼,印度格列卫,印度特罗凯,巴西多吉美, 阿瓦斯丁,来那度胺,马法兰等进口特效肿瘤; 印度易瑞沙 售价:1500 元 印度特罗凯 售价:4100 元 印度格列卫 售价:1500 元 秘鲁多吉美 售价:5200 元 篇四: 乙肝文章医学科普] 方清医生致乙肝病友的请战书(病友必读): 建立稳定的医患合。 12-05-13 14:13 [医学科普] 方清医生关于乙肝抗病毒治疗问题的若干理解和建议 12-05-13 23:35 [医学科普] 方清医生网站乙肝病友学习指南(20170418 版) 12-05-14 00:19 [医学科普] 方清医生解读乙肝病友固定医生长期随访的重要性与可行性(一。 12-05-13 20:12 [医患沟通] 乙肝病友简单测试(适用网站咨询乙肝新病友) 12-05-12 10:31 [医学科普] 方清医生网站乙肝病友咨询指南(20170501 版) 12-05-14 00:20 [医学科普] 方清医生解读: “乙肝-肝硬化-肝癌”三部曲是否是乙肝患者的。 12-05-06 08:48 [医学科普] 方清医生提醒: 乙肝控制要趁早并不等于抗病毒治疗要趁早 12-05-06 14:15 [我的思想分享] 方清医生解读当前医疗环境下慢乙肝防控失败的关键环节 12-05-07 11:21 [我的经验分享] 方清医生门诊病友和好大夫咨询病友看病常识缺乏的几点具体表。 12-05-06 14:19 [医学科普] 方清医生解读方清医生健康加油站目前宗旨和需求 12-05-12 10:24 [医患沟通] 方清医生解读医患互信不是一句空话而是一个需要彼此均要努力。 12-05-12 10:27 [医学科普] 方清医生关于健康教育的新解读 12-05-12 10:19 [医学科普] 方清医生解读为什么要主动寻找 780 位一辈子的乙肝朋友 12-05-13 11:15 [我推荐认同的好文章] 对疾病的态度，敌人还是朋友, 12-05-09 15:54 [我推荐认同的好文 12-05-09 15:58 [医学科普] 方清医生解读慢性乙章] 全面健康管理的关键是什么, 肝病友定期复查并不等于定期随访管理 12-05-13 16:13 [医学科普] 慢性乙肝病友必须了解的看病与咨询基本常识 12-05-13 23:36 [医学科普] 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DNA 为延长正链 以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状 DNA (cccDNA);然后以 cccDNA 为 模板，转录成几种不同长度的 mRNA，分别作为前基因组 RNA 和编码 HBV 的 各种抗原。cccDNA 半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除，是慢性乙型肝炎 难以治愈和容易复发的根源。HBV 感染呈世界性流行，但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大。据世 界卫生组织报道，全球约 20 亿人曾感染过 HBV，其中 3.5 亿人为慢性 HBV 感 染者，每年约有 100 万人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞 癌。2017 年全国乙型肝炎流行病学调查表明， 我国 1-59 岁一般人群 HBsAg 携带 率为 7.18%， 5 岁以下儿童的 HBsAg 仅为 0.96%。据此推算，我国现有的慢性 HBV 感染者约 9300 万人，其中慢性乙型肝炎患者约 2017 万例。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感 染 HBV 者中，分别有 90%和 25%~30%将发展成慢性感染，而 5 岁以后感染者 仅有 5~10,发展为慢性感染。婴幼儿期 HBV 感染的自然史一般可人为地划分为 4 个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期。但 青少年和成年时期感染 HBV，多 中的大部分可自发清除 HBV 无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们 (约 90,~95,) ， 少数 (约 5,~10,) 发展为 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎。在临床上接受抗病毒治疗者一般为免疫耐受期和再活动期的 患者，共同特点是 HBV DNA 在 104 拷贝/ ml 以上、ALT 在正常值上限 2 倍以上 和/或肝组织有中度以上炎症和/或纤维化。 1、抗乙型肝炎病毒药物 目前公认的抗 HBV 药物包括两大类，即?干扰素和核苷(酸)类似物(见 表 1) 。1 表 1. 抗乙型肝炎病毒药物 通用名 商品名 生产商 上市时间重组干扰素 ɑ -2b甘乐能?Schering Corporation1992拉米夫定贺普丁?GlaxoSmithKline1999阿德福韦酯贺维力?Gilead Sciences2017聚乙二醇化干扰素 α-2a派罗欣?Hoffmann Inc.La-Roche2017恩替卡韦博路定?Bristol-Myers Squibb2017聚乙二醇化干扰素 α-2b佩乐能Schering-Plough2017替比夫定素比伏?Idenix/Novartis2017替诺福韦*VireadGilead Sciences2017* 替诺福韦尚未在中国上市。 (1)?干扰素 我国已批准普通干扰素?(2a，2b 和 1b)和聚乙二醇化干扰素?(2a 和 2b) 用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者， HBeAg 血清转换率、HBsAg 清除率、肝硬化发生率、HCC 发生率均优于未经干 扰素治疗者。有关 HBeAg 阴性患者的 4 项随机对照试验表明，治疗结束时应答 率为 38%~90%， 但持久应答率仅为 10%~47% (平均 24%)。有研究认为，普通2 IFN-? 疗程至少 1 年才能获得较好的疗效。国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者，聚 乙二醇化干扰素 ?-2a(PegIFN-?2a)治疗(87%为亚洲人) 48 周，停药随访 24 周 时 HBeAg 血清学转换率为 32%;停药随访 48 周时 HBeAg 血清学转换率可达 43%。国外研究显示，对于 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰 素 ?-2b(PegIFN-?2b)也可取得类似的 HBVDNA 抑制、HBeAg 血清学转换、 HBsAg 消失率。对 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用 PegIFN-?2a 治疗 48 周，停药后随访 24 周时 HBV DNA 2?104 拷贝/mL(相当于 2017 IU/mL)的患 者为 43%， 停药后随访 48 周时为 42%; HBsAg 消失率在停药随访 24 周时为 3,， 停药随访至 3 年时增加至 8,。一些宿主和病毒学因素有助于干扰素抗病毒疗效的预测。如有下列因素者常 可取得较好的疗效: (1) 治疗前 ALT 水平较高; (2) HBV DNA 2?108 拷贝,ml; [ 4?107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短; (5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死 较重，纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无 HCV、HDV 或 HIV 合并 感染; (9)HBV 基因 A 型; (10)治疗 12 或 周时，血清 HBVDNA 不能检出。其中治疗前 ALT、HBV DNA 水平和 HBV 基24 因型，是预测疗效的重要因素。有 研究表明，在 PEG IFN-?2a 治疗过程中，定量检测 HBsAg 水平或 HBeAg 水平 对治疗应答有较好预测作用。在干扰素治疗前需对患者进行一系列检查， 以了解患者是否适合接受干扰素 治疗。干扰素治疗的绝对禁忌证包括: 妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能 控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝 硬化、 有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括: 甲状腺疾病、 视网膜病、 银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 1.0 ×109/L 和(或)血小板计数 50×109/L，总胆红素〉51 umol/L(特别是以间接 胆红素为主者) 。以及在干扰素治疗过程中， 需定期监测患者的血常规、 肝功能、 甲状腺功能， 定期评估患者的精神症状等。可根据外周血中性粒细胞、血小板减少程度，调整 干扰素的剂量，外周血中性粒细胞、血小板减少严重时，需暂停干扰素治疗。‎‎对3 出现明显抑郁症‎‎和有自杀倾向的患者， 应立即停药并密切监护。干扰素的不良反 应及其处理可参见说明书。 (2)核苷(酸)类似物药物 目前已应用于临床的抗 HBV 核苷(酸)类似物药物有 5 种，我国已上市 4 种。1) 拉米夫定(lamivudine， LAM) 成人剂量为每日 1 次口服，每次 100 mg。国内外随机对照临床试验结果表明，拉米夫定可明显抑制 HBV DNA 水平; HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗 1、 2、 3、4 和 5 年时分别为 16%、17%、23%、28,和 35,;治疗前 ALT 水平较高者，其 HBeAg 血清学转 换率较高。随机双盲临床试验表明， 慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬 化患者经拉米夫定治疗 3 年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生 率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。国外 研究结果显示， 拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似， 安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐 药突变的发生率增高 (第 1、 2、 年分别为 14%、38%、49%和 66%)。2) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, 3、4 ADV) 成人剂量为每日1次口服， 每次10 mg。国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福 韦酯可明显抑制HBV DNA复制、 促进ALT复常、 改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗 1、 2、3年时，HBV DNA 1000 拷贝/mL者分别为28%、 45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、 1.6%和3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA 1000 拷贝/mL者为67%、 ALT复常率为69%;治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别 为83%和73%; 治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、 病毒学耐药发 生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制 HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多 项研究结果显示， 对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者， 联合阿 德福韦酯治疗均有效。4 3).恩替卡韦 (entecavir, ETV)成人初治患者的剂量为每日 1 次口服，每次 0.5 mg。一项随机双盲对照临床试验表明，对于 HBeAg 阳性慢性乙肝患者， 恩替卡韦治疗 48 周时 HBV DNA 下降至 300 拷贝/mL 以下者为 67%、ALT 复常 者为 68%、 有肝组织学改善者为 72%， 均优于接受拉米夫定治疗者; 但两组 HBeAg 血清转换率相似(21%和 18%) 。对于 HBeAg 阴性患者，恩替卡韦治疗 48 周时 HBV DNA 下降至 PCR 检测水平以下者为 90%、ALT 复常率为 78%、肝组织学 改善率为 70%。长期随访研究表明， 对达到病毒学应答者， 继续治疗可保持较高的 HBVDNA 抑制效果。日本一项研究显示恩替卡韦 3 年累积耐药率为 1.7,~3.3,。研究结 果还提示， 拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日 1.0mg 亦能抑制 HBV DNA、 改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再 提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。4)替比夫定(telbivudine，LdT) 成人剂量为每日 1 次口服，每次 600 mg。一项为期 2 年的全球多中心临床试验表明， HBeAg 阳性患者治疗 52 周时，替 比夫定组 HBV DNA 下降至 PCR 法检测水平以下者为 60.0%、ALT 复常率为 77.2%、 、耐药发生率为 5.0%、肝组织学应答率为 64.7%，均优于拉米夫定治疗 组，但其 HBeAg 血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg 阴性患者治疗 52 周时，其 HBV DNA 抑制、ALT 复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗 2 年时，其总体疗效(除 HBeAg 消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米 夫定组。我国 夫定。国内外临的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米 床研究提示，基线 HBV DNA 109 拷贝/mL 及 ALT?2ULN 的 HBeAg 阳性患者，或 HBV DNA 107 拷贝/mL 的 HBeAg 阴性患者，经替比夫 定治疗 24 周时如达到 HBVDNA，300 拷贝/mL，治疗到 1 年、2 年时有更好的 疗效和较低的耐药发生率。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗 52 周和 104 周时 发生 3-4 级肌酸激酶(CK)升高者为分别 7.5% 和 12.9%，而拉米夫定组分别为 3.1%和 4.1%。5) 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF) TDF 与阿德福韦酯 结构相似， 但肾毒性较小， 治疗剂量为每日 300mg。本药在我国尚未被批准上市。5 在一项随机双盲对照临床试验中， TDF 或 ADV 治疗 HBeAg 阳性患者 HBV DNA , 400 拷贝 /mL者分别为 76 ,和 13 ,， ALT 复常率分别为 68% 和 54% ;对 HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBV DNA,400 拷贝/mL者分别为93%和63%; 该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患 者血清HBVDNA,400 拷贝/mL，亦未发现耐药变异。 (3)其他药物 免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段， 但目前尚缺乏疗效确 切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α 1可增强机体非特异性免疫功能、不良 反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核 苷 (酸) 类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α 1 1.6mg，每周2次，皮下注 射， 疗程6个月。胸腺肽α 1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机 对照临床研究验证。中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛， 对于改善临床症状和肝功能 指标有一定效果， 但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证 其抗病毒效果。 2、抗病毒治疗疗效评估相关的术语及其定义 (1) 病毒学应答 (virological response) 指血清 HBV DNA 检测不到(PCR法) 或低于检测下限(完全病毒学应答，plete virologic response)，或较 基线下降?2 log IU/mL(部分病毒学应答，partial virologic response)。 (2) 血清学应答 (serological response) 转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 (3) 生化学应答 (biochemical response) (4) 组织学应答 (histological response) 度改善达到某一值。 (5) 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下，用 指血清ALT和AST恢复正常。指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学核苷(酸)类似物治疗3个月时下降小于1log IU/mL或6个月时HBV-DNA下降小 于2 log IU/mL (6) 病毒学突破 (virological breakthrough)6在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT 升高。(7) 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后，表现为ALT或/和AST复常后， 在未更改治疗的情况下再度升高， 但应排除由其他因素 引起的ALT和AST升高。 (8) 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。 (9) 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 清学、生化学或组织学应答。 (10) 持续应答 (sustained response) 疗效维持不变，无复发。 (11)复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答，但停药后HBV DNA重新 治疗结束后随访6个月或12个月以上， 治疗结束时的病毒学、血升高或阳转，伴有ALT和AST升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。(12) 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相 关的基因突变， 称为基因型耐药(Genotypic resistance) 。体外实验显示抗病毒 药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药( Phenotypic resistance) 。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药， 称为交叉耐药(Cross resistance) 。 3、慢性乙型肝炎治疗的总体目标和抗病毒治疗的一般适应证 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是: 最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎 症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生， 从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和 对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范 的抗病毒治疗。抗HBV治疗一般适应证包括: (1) HBeAg 阳性者， HBV DNA ?105 l (相当于2017 IU/mL) ; HBeAg阴性者， HBV DNA ?104 拷贝/m拷贝/m l (相当于2017IU/mL) ; (2) ALT ?2×ULN;如用干扰素治疗，ALT应?10×ULN，血清总胆 红素应 2×ULN; (3) ALT 2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ?4，或炎7 症坏死?G2，或纤维化?S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应 考虑给予抗病毒治疗 (1)对ALT大于正常上限且年龄 40岁者，也应考虑抗病毒治疗 。 (2)对ALT持续正常但年龄较大者( 40岁) ，应密切随访，最好进行肝活 检;如果肝组织学显示Knodell HAI ?4，或炎症坏死?G2，或纤维化?S2，应 积极给予抗病毒治疗。 (3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学 检查，必要时给予抗病毒治疗。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应 用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物 类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。 4、抗病毒治疗推荐意见 (1) 慢性 HBV 携带者和非活动性 HBsAg 携带者 暂时不需抗病毒治疗。但应每 3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗 适应证，可用 IFN-? 或核苷 (酸) 类似物治疗 。对年龄 40 岁，特别是男性或 有 HCC 家族史者，即使 ALT 正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定 其是否抗病毒治疗。非活动性 HBsAg 携带者一般不需抗病毒治疗， 但应每 6 个月进行一次生化、 HBVDNA、AFP 及肝脏超声显像检查。 (2) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 可选用?干扰素或核苷(酸)类似物治 疗。普通 IFN-?的剂量为 3~5 MU，每周 3 次或隔日 1 次，皮下注射，一般疗程 为 6 个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至 1 年或更长。可根据患者的应 答和耐受情况适当调整剂量及疗程; 如治疗 6 个月仍无应答， 可改用或联合其他 抗病毒药物。聚乙二醇 IFN-? 2a 的剂量为 180 ?g，每周 1 次，皮下注射，疗程 1 年。聚乙二醇 IFN-? 2b 的剂量为 1.0~ 1.5μg/kg，每周 1 次，皮下注射，疗程 1 年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。如患者接受核 苷(酸)类似物治疗，在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血8 清学转换后，再巩固至少 1 年(经过至少两次复查，每次间隔 6 个月)仍保持不 变、且总疗程至少已达 2 年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。 (3) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。普通 IFN-?的剂量用法 同前，疗程至少 1 年。聚乙二醇 IFN-?2a 的剂量用法同前，疗程至少 1 年，具 体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。如选择核苷 (酸) 类似物治疗， 剂量用法同前，但疗程应更长: 在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 正常后， 至少在巩固 1 年半(经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月)仍保持不变、且总疗 程至少已达到 2 年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。 (4) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg 阳性者的治疗指征为 HBV DNA?104 拷贝/mL，HBeAg 阴性者为 HBV DNA ?103 拷贝/mL，ALT 正常或升高。治 疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和 HCC 的发生。因需要较长期治疗，最好选 用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有 必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 。 (5) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论 ALT 或 AST 是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用 核苷(酸)类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需 要 耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药， 一旦长期治疗，应好选用 发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似 物 。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。 5、 特殊患者的处理 (1) 干扰素治疗失败者 经过规范的普通干扰素 α 或聚乙二醇化干扰素α 治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再 治疗。 (2)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少 6 个月时血清 HBV DNA 下降幅度,2 log10，应改变治疗方案继续治疗。 (3) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查 HBsAg;若为阳性，即使 HBV DNA 阴性和9 ALT 正常，也应在治疗前 1 周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒 药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时，应密切监测HBV DNA和 HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 : 对于基 线HBV DNA,2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续 治疗6个月;对于基线HBV DNA水平较高(,2 000 IU/mL)的患者，应当持续 治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准。对于预期疗程?12个 月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定;对于预期疗程更长的患者，应优先选 用恩替卡韦或阿德福韦酯。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发， 甚至病情恶化， 应予以高度重视。干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。 (4)HBV/HCV 合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者 HBV DNA?104 拷贝/mL，而 HCV RNA 测不 到，则应先治疗 HBV 感染。对 HBV DNA 水平高且可检测到 HCV RNA 者，应 先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗 3 个月， 如 HBV DNA 无应答或 升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 (5)HBV 和 HIV 合并感染患者的治疗 对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗;对一过性或轻微 ALT 升高(1~2× ULN)的患者， 应当考虑 HAART 治疗和近期不需要进行 HAART 治疗的患 者(CD 4肝活检;对于未进行 ,500,mm3) ，应选用无抗 HIV 活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗， 例如聚乙二醇化干扰素 α 或阿德福韦酯; 对于正在接受有效 HARRT 治疗的患者， 若 HARRT 方案中无抗乙型肝炎病毒药物， 则可选用聚乙二醇化干扰素 α 或阿德 福韦酯治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗;当需要改变 HAART 方案时，除非患者已经获得 HBeAg 血清转换、并完成了足够的巩固治 疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物。 (6)乙型肝炎导致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病 毒治疗。HBV 感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭， 只要 HBVDNA 可检出，均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。10 (7)肝移植患者对于拟接受肝移植手术的 HBV 相关疾病患者，如 HBVDNA 可检测到，最好于肝移植术前 1~3 个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服; 术中无肝期给予 HBIG; 术后长期使用拉米夫定和小剂量 HBIG (第 1 周每 日 800 IU，以后每周 800 IU 至每月应用 800 U)，并根据抗-HBs 水平调整 HBIG 剂量和用药间隔 (一般抗-HBs 谷值浓度应大于 100~150 mIU/mL，术后半年内最 好大于 500 mIU/mL)， 但理想的疗程有待进一步确定。对于发生拉米夫定耐药者， 可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外，对于复发低危 者(肝移植术前 HBVDNA 阴性，移植后 2 年 HBV 未复发) ，可考虑采用拉米夫 定加阿德福韦酯联合预防。(8) 妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者， 若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措 施避孕。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者， 若应用的是拉米夫定或 其它妊娠 B 级药物(替比夫定或替诺福韦) ，在充分告知风险、权衡利弊、患者 签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分 告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比 夫定或替诺福韦治疗。(9)儿童患者 对于 12 岁以上(体重?35kg)慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-? 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为 3~6 MU/m2，最大剂 量不超过 10 MU/m2 。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫 定治疗，或阿德福韦酯。 6、核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗 (1).严格掌握治疗适应证: 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的 患者(如 ALT 正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期) ，特别是当这些患者,30 岁时， 应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。 (2)谨慎选择核苷(酸)类药物: 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒 作用强和耐药发生率低的药物。 (3)治疗中密切监测、及时联合治疗: 定期检测 HBV DNA，以及时发现 原发性无应答或病毒学突破。对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应11 答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。 (4)一旦发现耐药，尽早给予救援治疗: 对于接受拉米夫定治疗的患者， 一旦检出基因型耐药或 HBV DNA 开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗， 抑制 病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。关于其他药物耐药患者的治疗临床研 究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果。对于替比夫定、恩替 卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加 拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替 卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗， 但应避免替比夫定和 PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。 (5)尽量避免单药序贯治疗: 有临床研究显示，因对某一核苷(酸)类发 生耐药而先后改用其它核苷(酸)类药物治疗，可筛选出对多种核苷(酸)类耐 药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。 7、乙型肝炎的预防 1)乙肝疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV 感染的最有效方法。 (1) 接种对象: 主要是新生儿，其次为婴幼儿，15 岁以下未免疫人群和高危 人群 (如医务人员、经常接触血液的人员者等)。 (2) 乙型肝炎疫苗接种程序: 全程需接种 3 针，按照 0、 1、6 个月程序， 即接种第 1 针疫苗后， 间隔 1 个月及 6 个月注射第 2 及第 3 针疫苗。新生儿接种 乙型肝炎疫苗要求在出生后 24 h 内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部 外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。 (3)母婴传播的阻断: 阻断率为 87.8%。对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应 在出生后 24 h 内尽早(最好在出生后 12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)， 剂量应?100 IU，同时在不同部位接种 10 μ g 重组酵母或 20μ g 中国仓鼠卵母 细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗， 在 1 个月和 6 个月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝 炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后 12 h 内先注射 1 针 HBIG，1 个月后再注射第 2 针 HBIG，并同时在不同部位接种一针 10 μ g 重组 酵母或 20μ g CHO 乙型肝炎疫苗，间隔 1 和 6 个月分别接种第 2 和第 3 针乙型 肝炎疫苗。新生儿在出生 12 h 内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg12 阳性母亲的哺乳。对 HBsAg 阴性母亲的新生儿可用 5μ g 或 10μ g 酵母或 10μ g CHO 乙型肝炎疫苗免疫。 (4)免疫功能低下或无应答者: 应增加疫苗的接种剂量(如 60μ g)和针 次。对 3 针免疫程序无应答者可再接种 3 针， 并于第 2 次接种 3 针乙型肝炎疫苗 后 1-2 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针 60μ g 重组酵母乙型肝 炎疫苗。 (5)加强免疫: 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可 持续 12 年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群 可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs 10 mIU/mL，可给予加强免疫。2)切断传播途经 大力推广安全注射 (包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准 防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和 纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生， 不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为 HBsAg 阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安 全套; 在性伙伴健康状况不明的情况下， 一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其 他血源性或性传播疾病。对 HBsAg 阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分 娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。3)意外暴露后 HBV 预防 在意外接触 HBV 感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理: (1)血清学检测 应立即检测 HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HB c、ALT 和 AST，并在 3 和 6 个月内复查。 (2)主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗 -HBs ? 10mIU/mL 者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝 炎疫苗，但抗-HBs 10 mIU/mL 或抗-HBs 水平不详，应立即注射 HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20ug)，于 1 和 6 个月后分别接 种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗 (各 20ug)。参考文献: 1、 Lok A and McMahon B. Chronic Hepatitis B: Update 2017. Hepatology 2017,50 (3):1-36.13 2、 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2017年版) ， 中华肝脏病杂志 2017，19 (1) : 13-24。14