双磷酸盐药理及临床应用

双磷酸盐药理及临床应用 天津药学n蛆j_山Pim..-macy1997年第9卷第l期.21 中药制剂[a】.现代医学认为.肝纤维化的原 因之一是肝脏的截循环障碍,类同于祖国医 学中所说的血密症.,血庸逐密汤"的作用 即针对于此.另据<中国药典)1977年版记 袭.银杏叶有扩张血管平滑肌作用哪;而冬 虫夏草经研究,除补益肝肾外,还有激活 肝脏桔否氏细胞.增强其吞噬功能的作 用m.本实验结果证实了抗纤丸对肝纤维 化有明显的治疗效果,为其临床试验提供了 有力的依据. 参考文献 1壬宝恿.肝歼维化研究现状.垒田第四屠促肝鲴 ?卜z ,……? ;?综,……'. 盥生长素学术会议论文忙嫡,1995.5 2事诛如.吴儡怙.刘如曼.等.甘草中差向异构休 对D—G|l蕺太曩肝掼怕治疗作用的肝组织学和 亚截结持研究.中西医结合肝庸奢枣,1996,6:l 3壬怕祥.中医肝里扁学.1g93 4中田药典1盯7 5^m|g-5.nII.&棚p_呻武lldsthe st町氍锄e巧ofB【henicaddon血t一n- flammlto~7acti.JPh口?..b.1984.7: 923 双磷酸盐药理及临床应用 天肆医.一,/,/](天肆医辩天鼍r天肆3oo2?)/, 层,. 提要瑕磷娃是一娄量暖收抑倒荆.用于治疗代坩性量,l|.奉文对萁茹理作用,体内 过程,临床应用及不蔓反应作一概违. 美麓调瑕磷酸盐变形性量毙量质麓捂代谢性量扁 1鼍述 瑕磷酸盐是一粪新的合或化合格,迄今饿娄化 合格在垒世界的数量已超过300种.其中有9种田 内外用于冶疗代蕾}性量,l|.根据萁作用强主不同分 为三代:第一代出眦协:第二代~.drm.ee dI'弛_tep-d删怔:第三代印dn掰D山m^协 dplr删l-胂,6辣d1artI和ib-D山口n_h【I,. 化学结构0'R0' |ll o—P—c—P--0 . 一 .D尺O f=一OH =一H :一a 吐协R;-{C),-N=一OH d舢怔R?{C)l-N=一OH ,I.,? ,.,述 22一天津药学TianjinPharmacy1997年第9眷第1期 nendronateR:?(cn2)5?N=一OH d瑚dmnneR??(CHDs?N(c}ltR'-一OH 8te:.CH2-=一OH ib~mdronate(:一OH 前5种已临床应用.后4种正在临床试用中. 2葑鼓学 双礴酿盐用于治疗各种代谢性骨宿.包括恶性 高再血,变形性骨炎,鲍经后骨质琉捡和皮质类墨辞 引起的骨丢失等. 上述疾病的出现.系骨更新过程的莱一环节发 生障碍所引起当线性骨生长结束后.骨t建便成 为成人一生中重要的骨活.骨t建是一循环过 程.开始于骨溶解.结束于骨形成,这对于人体内再 平衡与维持骨骼弹性至关重要.骨组织古三种细 胞:成骨细胞,破骨细胞和骨细胞.成骨细胞通过蛋 白基质物(类骨质)的沉积作用形成骨并进一步矿 化:破骨细胞的功能是再嗳收骨.当骨需要t建耐, 破骨细胞分解骨基质它分泌两类物质,氢离子和 各种蛋白水解膏.促使骨破坏;骨细胞存在于骨基质 的蛋白纤维中.人们对骨细胞了解甚步,可醴参与 体内血浆钙平青.骨t建循环失调(骨暖收增加 或骨形成降低).造虚量量搪少.最终使骨髂衰退. 抑翻骨暖收是治疗变形性骨炎(以骨暖收明曼加快 为特征)和退行性骨质琉捂(表现骨驶收加快)的重 要手段而双礴酸盐就是通过降低骨嗳收,使骨溶 解与骨形成t新选到平撕面发挥作用的. 早期研究证实.焦磷酸盐能与礴酿信牢固结合, 它不仅良抑翻礴酿信晶体的形成,也抑翻晶体的藩 解.为了解决焦礴酸盐在体内被焦礴酿膏水解问 题.在防止蘸分解的焦礴酿盐同系物的研究上进行 丁努力,最终证明双礴藏盐中的P—C—P健良抵抗 焦礴酿膏分解".关于双礴酿盐作用机理尚不 清,可能是:0直接押翻破骨细胞功能;0进入骨基 质妨碍骨嗳收:0对成骨细胞介导的细胞园子有直 接抑制作用"】.Sam等认为双礴酿盐与悻内羟礴 灰石晶体结合.当骨暖收时.硅骨细胞藩解晶体.游 离出双礴酸盐.反过来抑制破骨细胞的暖收作用. 最近Sahrd等旧提出.双磷酸盐对破骨细胞的部分 抑翻作用是通过成骨细胞作用的介导,这种假设用 成骨细胞克陆CRP10/30证实丁这种连带关系.这 两种作用中对破骨细胞的直接作用或是通过成骨细 胞的间接作用.在件内哪一十更为重要仍不清楚. 3葑代动力学 双磷酸盐吸收,丹布和排泄相对恒定.口服吸 收很少.食橱中古饿或钙更限制吸收.最佳状苍下 的生蜘利用度范暖为1%,lO%血浆半衰期仅l5 , 6o分钟.太部分被迅速清豫,估计口服吸收量的 20%,50%剜选骨矿化部位.其采由肾排出研究 表明.双磷酸盐不靛代谢,肾脏是唯一的消除途 径【翻.而骨中半衰期相当长.根据种属夏骨更新事 不同,双磷酸盐在骨的漪冒时间为1—10年(表1). 衰1飘蔫鼍盐在^体中的药代动力学? 双跚盐荆专m惜e/药ke(蜮mL/m清1.篙(m黼l/minkg=血期生度(),')-)(/fllin)(h)(%) etidronate15/eO2.25?1.13 0.015/?2261l71.091.5— 30/eO一一一一7.2 clodxonate25/[V1.4l?0.21l5土0.270.3?0.221.4?0.2一 e/eo一一一一1.9?O.4 口|卿id舢te0.4/[V4.210322.5— 4/Po一一一一0.48 eJe~te0.15/PO一一一一075 0.15/[V2.96?0.211.05?0.131.go?023一一 天津药学TiinjPhm'macy1997年第9卷第1期'23' 4临床应用 4I变形性骨炎(Paget'5disease) 变形性骨炎是一种发生在中老年的代谢性骨 崭,其特征是局部骨瑕收和骨形成加快艋床表现 为弓形肢螭,听力障碍,颅底骨变形,神经损伤,下胜 疼痛等.生化指标麦化为血清碱性磷酸酶(SAP)升 高,尿羟肭氨酸(OHP)和脱氧一吡啶诺椽(d?xr pyndinohne)排出明显增多. 双磷敲盐是治疗此病最常用的药4蚵.第一代 eficL~nate屋外应甩巳越过15年.口鼹5,20mg/kg? , 一 年中给药6十月,后6十月停药.这种描疗方 案可使60%宿人疼宿减轻,SAP—F降.40%病人经 一 次6十月治疗后得到长期缓解(SAP恢复至正 常),但太剂量连续拮疗可引起矿化不全与正常骨骨 折.面反复使用疗效下降.需换药(如降钙紊)或用 新一代双磷酸盐治疗ed瑚与降钙崇比较,前 者蹿骨更新的生化指标(SAP和OHP)改普强于皮 下注射降钙紊,维持时间也长】.二三代中最常用 pamidronate.Chakravarty等治疗26名宿人.单剂 量60mg.静输parmAro~ate越过l2小时92%庸^ 一 月内骨捕改善,75%出上宿人6十月时疼痛消失, 78%宿人6十月时sAP降至正常,77%病凡一年时 SAP正常.美匿FDA批准丁用aie~dronate 4Omg/d6十月疗程冶疗变形性骨炎,尽管这1,卉习量 可能产生臂骑道反应,但抑制骨吸收和埋解盎状作 用相当显着. 42骨质魂橙(.ste.r口出) 骨质琉襁是以骨量减步和骨折发生牢增高为特 征的临床综台症壮. E虹clr.na"是第一十甩于治疗绝经后骨质疏橙 的取磷酸盐.尽管在英国,加拿大及多数欧洲国家 耨到批准并普遗使用.但FDA未批准用于骨,赁瑰 橙.首次使用edr?ate怕疗绝经后骨质疏杜是70 年代,连续给予太剂量(20rag/kg,)能降低骨驳收 和增加钙平衡,但许多庸人发生高爵1裘血癌和骨教 化.以致中断实验B0年代束,夔自和殴刹的两项 随机,双盲研究奠定丁et曲.n怔治艺经后骨质砖 桧的基础.两项研究证瞒etiJ~ronate向默诒矸疗法使 脊柱骨整度(BMD)明显增加0.s和英蓬 多中心研究表明.用药后2年不存在骨软化拽矿优 不良的组织形杏检渊证据,况且I疃访劈料证明同戢 使用e鲥?nate}圭选7年束见矿化不良.照是这些 资料不能证明碱步骨折的发生率[1".随后进行丁 大量研究.长期应用edte对矿化影响?是器而 束解的『可题.遗样更多关注第二三代疆薜酲盐大 量动物实验证实,使用Blendm拙c世后.骨量增加,脊 拄体积和强度增强.以后卫进行了大量收哥究 目前零庞犬脖国多中心职盲,安慰卉习对照寥验结果 于1995年发表[1.参加蜜驻柏有来盘燕匿,涣太利 亚,加牵大,欧洲,以色,墨酉哥,新酉兰及南璺等 994名篼经后骨质魂梧妇女,随机分组,培安慰荆或 给glerJd'~nate(5或10mg/<l3年.或20md2年,随 后5mg/d1年),所有宿人同时补钙500rag.除对比 BMD变化外,还包括身高降低,椎骨壹形指数和骨 折出现多少等指标.结果掘当惊人.BMD显着增 加.身高燮矮艟埋,椎骨变形明显疆解.笫一次据供 丁可预防骨质魂橙性骨折具伴证据,1995年l1月 FDA正式批准alcnd~:oate10mg/d甩予治疗骨质藏 拯?(表z) 袭2双礴强盐冶疗代j|i性骨病的作用比较c fetIdr.n3tecl.dr0natepg!?i.n8tealend?te砒.d?atc 药途径PO/IVPOIivIVPOIIvFO 荆量及用搓 …. … -- 460=," 辫……一骨质琉橙400r 停 ~,/ 7 d 6 x 天 I4天?150?l/d1.?l/d75 天 0~ /每 48 月 0m ,或 g/d 每 x 日 鹾物利用率(%)l一101—101—101—101一10 变形性骨炎H'+/一针幢(iv)卅+ 骨质琉橙卅/一+/一H/一针幢'?? ?潜在的不良反应1『能甘碍其广差使用.血A巳被FDA#堆. 天津药学‰iDpharmacy1997年第9卷第1期 据报道【】".我国市场仅见骨尊(Bone/cs,clo. ~~ozmte),临床试用抬疗骨转移性癌及止痛.疗效明 显. 5不良反应 双磷酸盐不良反应较少.主要表现在胃肠道和 骨矿化方面.口服大剂量efidronate.20%,30%病 人出现恶心,腹挥.小剂量刚少见.口服 pamldronate,cJo~te及大剂量=lea&m~te可见同 样的反应.双磷酸盐中唯一出现骨不晨反应是 eticL-onate.当连续使用时.最重要的反应是骨软化. 选种现象出现于rl服量每日超过800rag的数月后. 而治疗骨质琉梧所用的抬疗量刚无此虞u".这种 矿化不垒,其表现像矿化堆积的娄骨质.组织学类似 维生素D缺乏的骨软化"?,最终固长期抬疗出现 骨痛,骨折机会增多第二三代双磷酸盐发生骨软 化可良很小,直至1995年底还没有证据表明船. c[roDate可引起骨软化,但不管怎么说.包括且len. dzonate在内薪一代双磷酸盐临床经验还不足十年, 使用者须慎重. 6结论 双磷酸盐是一类骨高亲和性药物.能够防止焦 礴酸蔫的分解,在骨帐期静留.骨更新时发挥抗暖 收作用.对这类药物研究有助于寻找新一代双礴酸 盐抗骨吸收时而不影响矿化过程.由于双磷酸盐疗 敢明显.不良反应步.固此.在抬疗代谢性骨病中能 够广眨的应用.但是.I禁etlc;hronate外,还缺乏更长 期(5年以上)的临床经验.今后对双磷酸盐安全性 仍需进一步培予评价. 参考文献 1Clifford,et且1.Dl"ug$.1996,51(4):537,551 2J.H.Lin.B曲e.1996,1s(2):75-85 3F1由cIlH.et且1tm.1966.212:901,903 4FIeischH.et且1.CmJ~J1ueR凹.1968.2(supp1) 10,10A 5toM.etJdinInverst,1991.88(6):2095, 2105 6M.et.JdiDInvest.1993,91(5):2004, 2010 7Dt=nq.et且lug.|gg.1994,6:446~474 8Chak:mvsr~yK.JReumatc1.1994.21:2118,2121 9StomT.et且1.NE喇JMed,1990.322(18):1265 , 1271 i0wattsNB,etNEnglJMed.1990,323(13): 73,79 IIHeischH.BrJchinpharm.1994.48:323,3z6 12LieheramnUA.et.NEaglJMed.1995.333 (22):1437--1443 13AmJhe=lath—systpharm,1995.52(novl5): 2513,2514 l4叶文谰等中国药唐.1996,7(3):135--137 15BceBF.et且lUance~31,1984.IfSaS1):821 16Nagant.et且1.Lancelll,1982.2(8298);607 Pgtrmacologyandtherapeuticuseofbtsphosphonates NieZhiyuan(TianjlnMedicalUniversity,Tianjin300203) A]BS'I'RATThebisphosphonatesareaclassofantiresorptiveagentsusedinthetreatmentof metabolicbonediseases,andtheirpham~codynsndcs,pharmaeokinetics,therapeuticu3eandad. verseeffectsarebrieflyreviewed. KEYWORDSbisphosphonate,Paget'sdisease.osteoporosis,metabolicbonedisease