【word】 别嘌呤醇在心血管疾病中的应用

【word】 别嘌呤醇在心血管疾病中的应用 别嘌呤醇在心血管疾病中的应用 别嘌呤醇在心血管疾病中的应用 李静潘宏彬 (广西壮族自治区第二人民医院,广西桂林541002) 2011年6月第1卷第12期 【摘要1随着现代医学的发展,近年来高尿酸血症与心血管事件之间的关系受到人们的高度关注,别嘌呤醇在心血管疾 病治疗中的被重视程度Et益彰显.本文主要综述别嘌呤醇的药理机制,与心血管疾病如慢性心力衰竭,冠心病及高血压 的病理生理及别嘌呤醇药物治疗作用中的关系等方面的研究进展. 【关键词】别嘌呤醇;心血管疾病 【中图分类号】R541【文献标识码】A【文章编号】2095—0616(2011)12-42-02 别嘌呤醇是体内次黄嘌呤的异构体,可作为黄嘌呤氧化酶 (XO)的底物抑制XO,而且产生的活性代谢物羟嘌呤醇同样是 一 种XO抑制剂(XOI).别嘌呤醇通过这一药理作用阻断了次 黄嘌呤代谢产物尿酸(UA)的生成,起到降尿酸的作用,同时阻 断氧自由基(OFR)的生成;并通过减轻氧化应激反应,改善血 管内皮功能.原发性高尿酸血症是一种嘌呤代谢紊乱性疾病, 近年来患病率明显升高[1-21.高尿酸血症可引起心血管事件的 发生,并与代谢综合征的肥胖,高血脂,高血压及胰岛素抵抗, 糖尿病等密切相关【3J.临床和流行病学研究发现,高尿酸血症 与高血压,心血管疾病及慢性肾脏疾病的病死率是相关的[41. 别嘌呤醇在心血管疾病中的应用日益受到国内外学者的广泛 关注.现将其在相关心血管疾病中的应用作一综述. 1别嘌呤醇与慢性心力衰竭 别嘌呤醇可改善慢性心力衰竭患者的心功能,目前普遍认 为的主要机制在于:(1)通过抑制XO减少氧化应激及其生成 的OFR,并降低血浆uA水平,从而改善血管舒张功能;并通过 抑制氧化应激调节细胞外基质合成和降解从而抑制心室重构; (2)通过增加心肌纤维对钙离子的反应而增加心肌收缩性【51, 同时并不增加心肌耗氧量. 在心血管疾病中氧化应激引起内皮功能失常:因超氧自 由基易于使内皮一氧化氮(NO)失去功能,从而损害血管舒张 功能.因此在许多疾病状态下氧化应激超过抗氧化剂保护能 力,导致内皮功能失常.别嘌呤醇是体内次黄嘌呤的异构体, 可作为一种XOI,阻断OFR的生成,并通过减轻氧化应激反应, 改善血管内皮功能.别嘌呤醇具有扩血管作用,能改善心衰患 者心肌内钙分布不平衡,增强心肌收缩力[61.近年研究发现, 尿酸与心血管病理生理相关,细胞外尿酸能够导致内皮功能障 碍,而内皮细胞内尿酸浓度与内皮细胞功能障碍的程度相关[71. 慢性心力衰竭患者由于体液储留和大剂量利尿剂的使用,进一 步导致血尿酸水平的增高,尿酸可能还产生某种毒物或通过其 他途径导致心衰的发生与发展l8】.目前有两项前瞻性研究显示, 高尿酸血症可作为急慢性心力衰竭死亡的独立预测目标[9-Jo]. 因此,别嘌呤醇作为一种XOI,也可通过降低尿酸给心力衰竭 患者带来益处.实验证明,过多OFR的产生或机体抗氧化功 [基金项目】广西壮族自治区卫生厅科研立项(编号:Z20091’92) 42十一’药舛荸CHINAMEDICINEANDPHARMACY 能的损害均可影响心肌细胞的功能,抑制心肌收缩性,引起心 肌组织受损,也可诱导心肌细胞凋亡…j.别嘌呤醇通过抑制 这一病理过程,从而改善心功能.Perez等[121在研究中证实别 嘌呤醇这种提高心肌收缩力的这种效果主要和它作用于肌丝 水平而不是作用于钙循环有关,即提高了心肌肌丝对Ca2敏 感性以及对B肾上腺素的反应能力,在提高心肌收缩力的同 时并不提高心肌的耗氧量.Cappola等[131证明别嘌呤醇改善 心力衰竭患者机械能量偶联效应,在减少氧耗时基本不降低每 搏功(SW),产生了一个心肌机械效率的净增长,因此不会对心 脏的收缩功能产生负面影响.心室重构是心力衰竭发生发展 的基本机制,Siwik等041实验认为氧化应激可以通过调节细胞 外基质合成和降解改变其质和量而促进心室重构的发生发展. Stull等I]的研究显示,长期应用别嘌呤醇不仅能明显改善心 肌梗死后大鼠的心功能,而且显着的增加生存率,同时,别嘌呤 醇有效的阻止了蛋白的氧化修饰.别嘌呤醇的长期应用可以 通过减少大量活性氧(ROS)的生成并清除已生成的ROS,并通 过改变心肌细胞的蛋白氧化修饰,有效的抑制氧化应激从而抑 制心室重构,给心衰患者带来益处.2005年英国Ninewella医 院Gavin和Struthers,别嘌呤醇治疗有助于降低慢性心衰 (CHF)患者的B型钠尿肽(BNP)水平,但并不能有效改善其 运动功能.Sakai等『l6】研究也明血尿酸与N末端B型利钠 肽原NT—proBNP相结合更有助于指导心衰患者的临床治疗和 预后的判断. 2别嘌呤醇与冠心病 尿酸是高血压和动脉粥样硬化发病机制中的一个潜在的 复杂的直接原因,可能导致血管中c反应蛋白的表达以及生化 细胞的表达并激活RASS系统,还可以促进细胞因子生成[171. MONICA研究『l8]校正传统心血管危险因素和利尿剂使用后发 现,无论男性还是女性,高尿酸是普通人群全因死亡和冠心病 死亡的独立危险因素.别嘌呤醇可通过抑制XO而降低血UA 水平,降低UA水平意味着血管炎性物质减少,因而阻断通过经 典和旁道激活补体并而激活血小板和凝血过程,改善冠脉血流 及循环,改善心肌功能l19】,并因其可改善血管内皮功能,从而起 到防治冠心病的作用.近年来认为,纠正能量代谢失衡是冠心 病治疗的新举措,黄嘌呤氧化酶活性上调导致心肌能量代谢异 常,黄嘌呤氧化酶抑制剂提高三磷酸腺苷水平,别嘌呤醇作为 2011年6月第1卷第12期 黄嘌呤氧化酶抑制剂,能改善黄嘌呤氧化酶介导的能量代谢障 碍,逆转一氧化氮合酶抑制剂引起的心肌机械能量失耦联左心 功能降低[201.2004年,Engberding等[211在实验性心肌梗死的 动物研究中发现别嘌呤醇治疗组心肌梗死鼠中XOR活性增高, 活性氧的产生减少,左心室扩张和功能失调减轻.Guan等【22】在 急性心肌梗死进行冠状动脉成形术患者的研究中发现,别嘌呤 醇可治疗组织缺血再灌注引起的心肌损伤,那些在术前接受别 嘌呤醇者术后即刻和术后6个月左心室功能都有明显的改善. 以上证据表明别嘌呤醇可能在冠心病的预防和治疗上起着一 定的积极作用. 3别嘌呤醇与高血压 高血压时靶器官微血管病变发生于小动脉硬化之前,在小 动脉硬化之后则更为严重,是影响靶器官受损的关键血管段. 高血压患者即使无冠脉狭窄,其冠状动脉血流储备(CFR)减少 30%,50%,且常合并冠脉微循环病变.动物实验和临床研究 均已证实,高血压患者往往由于存在冠脉动脉阻力血管床的病 变,即便是高血压心肌肥厚不伴有冠心病,同样可以发生心肌 梗死,心性猝死,心力衰竭等心血管事件.而高血压与冠心病 并存时,冠状动脉各级血管CFR能力均下降,心肌氧的供求失 衡更为严重,恶性心血管事件的发生率更高.有证据表明尿酸 水平也与血压相关,这种作用独立于黄嘌呤氧化脱氢酶(XOR) 活性之外.原发性高血压患者血尿酸水平常常高于血压正常 者,约30%的原发性高血压患者合并高尿酸血症[231.Mazzali 等l24】在鼠用尿酸氧化酶抑制剂氧离子酸诱导出轻度高尿酸血 症,发生的高血压能被别嘌呤醇和促尿酸排泄药预防,并可逆 转肾素和内皮功能等的改变.一旦血压升高,也可以通过别嘌 呤醇等治疗使血压降低.故从理论上分析,别嘌呤醇可以通过 改善血管内皮功能及降低血尿酸水平对高血压及其相关不良 心血管事件起到预防和治疗的积极作用. 4结论 别嘌呤醇作为一种传统的XO抑制剂,主要应用于痛风 患者降低尿酸的治疗,是一种价廉的传统老药.而近年来一 系列的动物及人体实验研究均证实,别嘌呤醇阻断了次黄瞟 呤代谢产物尿酸(UA)的生成,同时阻断了氧自由基(OFR) 的生成,并通过减轻氧化应激反应,改善血管内皮功能.它 可以改善慢性心力衰竭患者的心功能,有助于降低慢性心衰 (CHF)患者的B型钠尿肽(BNP)水平;并可改善冠脉血流及 循环,也可以改善急性心肌梗死患者PTCA术后由于组织缺 血再灌注引起的心肌损伤;可以通过降低血尿酸水平,逆转肾 素和内皮功能等的改变,对高血压起到预防和治疗的积极作 用.别嘌呤醇在心血管疾病治疗中的应用愈来愈广泛,被重 视的程度日益彰显,其老药新用的某些具体的作用机制尚待 进一步研究. 【参考文献1 [1]DohertyM.Newinsightsintotheepidemiologyofgout[J].Rheumatology (Oxf0rd),2009,48(Suppl2):112—118. 【2]MiaoZ,LiC,ChenY,eta1.Dietaryandlifestylechangesassociatedwithhish prevalenceofhypernrieemiaandgoutintheShandongcoastalcitiesofEastern China[J].JRheumatol,2008.35:1859—1864. 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