Levamisole 引起多发性炎性脑白质病变病例报告

Levamisole 引起多发性炎性脑白质病变病例报告 235病例报告 Levamisole 引起多发性炎性脑白质病变:病例报告 吴爵宏 卢璐 国立台湾大学医学院附设医院复健部 Levamisole 长久以来被当做驱虫药物，后来由於其调节免疫的作用，被使用在治疗复发性口腔溃疡、 寻常型天疱疮、恶性黑色素癌及和 5-fluorouracil 并用治疗大肠癌。然而，已有证据显示，levamisole 可 能会引起多发性炎性脑白质病变。Levamisole 引起多发性炎性脑白质病变之致病机转尚未确定，一般认 为是由於 levamisole 使 T 细胞和巨噬细胞活性化，以及其在人类可刺激干扰素和介白素-2 interleukin-2 之制造，诱发免疫反应使脑部白质去髓鞘化而引起临床症状。本病例为一 43 岁男性，因人类乳突病毒 human papillomavirus 感染手部长疣，开始接受 levamisole 治疗约一个月后，逐渐产生口齿不清，步态不 稳，认知功能变差，以及右侧肢体无力的现象。病人并无发烧或其他感染症状，也无特殊旅游史。脑脊 髓液检查无异常。脑部磁振造影显示在两侧脑室旁白质、左额叶白质、右顶叶白质及两侧视丘有多处斑 块。经类固醇脉冲疗法、血浆置换术及复健治疗后，认知功能、言语障碍、步态不稳及运动功能障碍均 有显著进步，追踪半年后病人已可独立行走及上下楼梯。多发性炎性脑白质病变为一极罕见的中枢神经 炎性病变，若未及早诊断给予适当治疗，易留下永久神经学缺损。由於影像上和多发性硬化症及急性弥 散性脑脊髓炎相似，要诊断 levamisole 引起之多发性炎性脑白质病变，仍以正确而详细的病史询问最为 重要。本文为第一次探讨使用 levamisole 治疗人类乳突病毒而引起多发性炎性脑白质病变之报告，介绍 此类病患的症状、鉴别诊断，以及药物和复健治疗，并回顾文献，希望做为临床医师诊断及处理类似病 人的参考。(台湾复健医志 2008;364:235 - 240) 关键词:levamisole，多发性炎性脑白质病变multifocal inflammatory leukoencephalopathy 复发性口腔溃疡recurrent aphthous ulcers，3寻常型天 前 言 疱 疮 pemphigus vulgaris ， 恶 性 黑 色 素 癌 ， 以 及 和 5-fluorouracil 并用於治疗大肠癌。4Levamisole 之副作 Levamisole 结 构 式 : S-2356-tetrahydro-6- 用包括恶心、呕吐、腹泻或口腔内有金属异味等，另phenylimidazo21-b13thiazole ; 商 品 名 Decaris 是 外也有证据显示，levamisole 可能引起多发性炎性脑白tetramisole 的左旋异构物，口服后可使肠道内之虫体麻 质病变multifocal inflammatory leukoencephalopathy。痹 而 使 其 被 肠 道 排 出 ， 因 而 被 当 作 驱 蠕 虫 剂 anti- 5 病程以单相且进行性monophasic and progressive为helminthic agent。后来发现在免疫低下的病人中， 主，临床症状包括步态不稳gait ataxia，呐吃，失语症，levamisole 可刺激被抑制的 T 细胞活性以及提高 B 淋 意识混乱及肢体无力半边轻瘫至四肢瘫痪等。6确实巴球的功能 1在癌症病人身上则可增加血清内介白素 ， 致病机转不明。若早期接受治疗预后甚佳，且无复发-2 interleukin-2受体的程度，2因此根据其调节免疫 病例。本文报告一位 43 岁的男性病患，服用 levamisoleimmunomodulatory的作用，levamisole 也被用来治疗 导致多发性炎性脑白质病变，并探讨其症状、鉴别诊投稿日期:97 年 2 月 18 日 修改日期:97 年 4 月 9 日 接受日期:97 年 5 月 2 日通讯作者:卢璐医师，国立台湾大学医学院附设医院复健部，台北市 100 中正区中山南路 7 号电话:02 23123456 转 67190 e-mail:lu21447gmail.com236 台湾复健医志 2008 364: 235 - 240断，以及药物和复健治疗，希望做为临床医师诊断及 为正常。处理此类病人的参考。 由於病人认知功能不佳，复健初期即安排心智评 估，当时发现病人在空间视觉推理，日常生活警觉力 病例报告 及讯息处理速度较差，另外其作业智商 63，比语言智 商 89 要来得差，和一般右侧肢体瘫痪的病人相反，推 病人是一位 43 岁男性，除左肾因结石接受过体外 测可能原因之一是由於病人为左撇子除了用右手拿震波碎石术外，无其他重大疾病。他在 2006 年 10 月 筷子及写字外，优势大脑半球在右侧的缘故。经过初因手部长疣至皮肤科求诊，被诊断是人类乳突病毒 心智复健，病人的 MMSE 在出院前为 30/30。针对构感染，开始接受 levamisole 治疗levamisole 50mg 3 qd 音障碍，我们安排语言治疗，并鼓励病人在病房时大x3 days x 4 courses 共 1800mg。服药当中病人有头晕现象但仍继续服用药物直到疗程结束。在 11 月 1 日病人突然口齿不清并感到右侧肢体麻，接著右侧无力及反应变慢的现象也逐渐发生，这些症状持续恶化，在11 月 8 日病人已无法行走及由口进食，至区域医院求诊。脑部磁振造影图 1显示在两侧脑室旁白质、左额叶白质、右顶叶白质及两侧视丘有多处斑块，怀疑是急性弥散型脑炎或多发性硬化症，於是转至本院做进一步检查。理学检查发现无发烧现象，血压140/74mmHg，病人反应迟钝，无法清楚理解口语及手势，无法由口进食，严重呐吃，仅能发出「ba」声，有右侧颜面麻痹现象，右上肢肌力 2 分，右下肢肌力 3分，左侧肌力正常，右侧肢体深部肌腱反射增强但无巴宾斯基徵象Babinski sign。血球计数及一般生化检查均正常。脑脊髓液检查亦无异常无恶性细胞，无白血球，蛋白质 39.5mg/dL，葡萄糖 51mg/dL，电泳检查仅少量的多株带免疫球蛋白。由於病人在发病前三个月内并无发烧、感冒症状，没有疫苗及动物接触史，也没有特殊旅游史，再加上病人有服用过 levamisole，故诊断为 levamisole 引起之多发性炎性脑白质病变。给予三天的类固醇脉冲疗法methylprednisolone 每日静脉滴注一克共三天后，反应及构音有部份改善，但吞咽及运动功能并无好转。於 11 月 20 日追踪的脑部磁振造影图 2显示比之前的影像有稍微恶化。因此，病人在 11 月 22 日，11 月 24 日，11 月 27 日，11 月29 日，12 月 1 日接受了血浆置换术plasma exchange，治疗过程中病人的反应、构音、吞咽及运动功能均有进步，在 12 月 2 日拔除鼻胃管并可正常由口进食，也开始可以进行简单的日常对话。病人在 12 月 5 日转复健病房，当时 Mini-Mental Status Examination MMSE为 17/30，已可进行简单的日常对话，经语言治疗师评估无明显失语症但有找字困难及混合型呐吃mixedspastic and ataxic dysarthria，根据布朗斯壮中风后动作能力分期Brunnstrom stage，右侧近端上肢为第三期、 图 1. 病患脑部磁振造影T2 FLAIR显示在两远端上肢为第五期，右下肢则为第三期，finger-nose- 侧脑室旁白质、左额叶白质、右顶叶白质finger test 发现左侧有轻微 dysmetria 现象 ，膀胱功能则 及两侧视丘有多处斑块 多发性炎性脑白质病变 237 病人出院后在门诊持续复健，半年后以电话追踪 病人状况，并无再发神经学症状，四肢肌力正常，日 常生活已可自理，也可独自上下楼梯。 讨 论 Levamisole 引起多发性炎性脑白质病变之发生率 并不高，最常发生在使用 levamisole 治疗大肠癌的病 人，其次是治疗口腔溃疡及恶性黑色素癌，C 型肝炎 及寻常型天疱疮。6就现有文献记载，本篇病例是第一 次探讨使用 levamisole 治疗人类乳突病毒感染而引起 多发性炎性脑白质病变的报告。一般来说 levamisole 是否引起多发性炎性脑白质病变和剂量并无相关，表 示 levamisole 引起多发性炎性脑白质病变可能是异质 性的idiosyncratic。7而开始服药后到症状发作之潜伏 期约为 2 周至 16 周。8临床症状包括步态不稳、失语 症、意识混乱、肢体无力半边轻瘫至四肢瘫痪、认知 功能障碍、脸部麻痹及呐吃、复视、大小便失禁等， 偶尔也会出现感觉异常的症状，病人 可能会有一个或 一个以上的症状。6病程以单相且进行性monophasic and progressive 为主。 目前对 levamisole 引起多发性炎性脑白质病变的 确实机转并不十分清楚。有研究指出，levamisole 会专 一地抑制脑部微血管内皮细胞的碱性磷酸酵素活性， 而 这 是 表 现 正 常 血 脑 障 壁 显 型 blood-brain barrier phenotype必须的酵素活性，910因此 levamisole 造成 的生化改变可能在脑部微血管内皮细胞导致血脑障壁 的功能异常。将 levamisole 注射至正常老鼠体内，对 髓鞘并无直接毒性，但是注射至感染 Theiler’s virus 一 种会引起神经去髓鞘反应的病毒的老鼠体内，则会加 强且加速去髓鞘化及发炎反应;可能的解释为 levamisole 引发了对新抗原的破坏性免疫反应此抗原图 2. 12 天后追踪之脑部磁振造影T2 FLAIR显 一直存在但未引起症状，造成感受性强susceptible的 示较为恶化的多发性斑块 人体内产生去髓鞘反应。11而在正常老鼠体内不会引 起毒性的事实，可能暗示了基因的重要性及无临床症声念出书报文字，病人在出院时除口语速度较慢，已 状的去髓鞘现象。6无明显呐吃。另外病人的巴氏量表Barthel index分数 在病理学变化方面，脑部生检显示 85 分，仅在穿脱衣服，洗澡及上下楼 化加上血管周活跃的去髓鞘由 30 分进步至 围的淋巴球及巨噬细胞浸润，512-14通常没梯等项目未达满分。至於运动功能，住院过程中，布 有轴索破坏的现象，也不会发现病毒的颗粒。6在部份的朗斯壮中风后动作能力分期逐渐进步到右侧近端上肢 病 人 脑 部 则 可 发 现 许 多 肥 大 的 星 细 胞 hypertrophic为第五期、远端上肢为第六期，右下肢则为第五期， astrocytes加上显著的胶质细纤维glial fibrils。15由於我们加强病人右侧肢体的肌力训练，协调训练，动态 在脑部生检可看到淋巴球浸润，服药后到发病约两个站立平衡训练及步态训练，病人在出院时已可使用单 礼拜或以上的潜伏期，加上临床上病人对免疫抑制治拐在旁人照看下平地行走 200 公尺，也可用左手扶扶 疗的反应良好，都说明 levamisole 引起多发性炎性脑手上下楼梯。 白质病变的机制可能和免疫相关。238 台湾复健医志 2008 364: 235 - 240 电脑断层在发病初期通常是正常的，随著病程进 疫球mononuclear cell聚在脑部血管周边的发炎调节展可看到多发的低亮度病灶hypoattenuating lesions。 物质等。18198 在磁振造影，典型的表现是在 T2 加权影像及 FLAIR 本病例为第一个探讨以 levamisole 治疗人类乳突fluid attenuated inversion recovery sequence看到多处 病毒感染而引起多发性炎性脑白质病变的报告，病人的讯号增强病灶，这些圆形或卵圆形病灶大多分布在 由於自觉没有新症状，没有意愿接受脑部磁振造影检脑 室 旁 区 域 periventricular areas 及 皮 质 下 白 质 查追踪，是本篇报告不足之处。由於病史明确，脑脊subcortical white matter，通常不影响灰质，另外，胼 液检查无脑膜炎证据，停药并接受治疗后症状明显好胝体corpus callosum及视神经径optic tract也不常被 转，且无再发神经学症状，不需要极侵袭性之检查如侵犯。 68 几乎所有的病灶在注射显影剂gadolinium 脑组织病理切片检查，即可诊断并尽快给予治疗。contrast后都会有增强enhanced的现象。6磁振造影上病灶的消退往往比临床上神经学症状的恢复慢影像 结 论学上的进步一般要六到九个月后才看得到，14可能是由於不完全的再髓鞘化及神经胶质增殖gliosis所致。 Levamisole 可能藉由免疫反应引发多发性炎性脑 就影像学的发现来说，levamisole 引起之多发性炎 白质病变，这是一种极为罕见的中枢神经去髓鞘疾性脑白质病变的鉴别诊断包括多发性硬化症multiple 病。患者在急性期因意识、认知功能改变、无力，可sclerosis 、 急 性 弥 散 性 脑 脊 髓 炎 acute disseminated 能 需卧床休息，适当摆位及被动关节运动可避免关节encephalomyelitis、转移之肿瘤、 多中心神经胶质瘤 挛缩及褥疮。详细的病史询问有助於诊断多发性炎性multicentric gliomas以及中枢神经淋巴瘤等。8而病理 脑白质病变，确诊后最重要是必须先停药， 而早期给上的脑室旁发炎反应及活跃的去髓鞘化，又和急性多 予类固醇治疗或血浆 交换可以使神经功能恢复。急性发性硬化症及急性弥散性脑脊髓炎难以区别。要诊 断 期过后遗留之认知、语言、运动障碍及排便排尿障碍levamisole 引起之多发性炎 性脑白质病变，仍以正确而 等，可经由持续复健改善病人之失能。详细的病史询问 最为重要。急性弥散性脑脊髓炎病人发生神经 学 症状前， 常 有体质性 症 状 constitutional 参考文献symptoms例如发烧、全身倦怠、肌痛或是呕吐的现象，且常 伴随脑膜炎，这些在 levamisole 引起之多发 Kayatas M. Levamisole treatment enhances protective性炎性脑白质病变是不会发生的。16而在跟多发性硬 antibody response to hepatitis B vaccination in hemo-化症的鉴别诊断上，除了药物接触史外， 单相且进行 dialysis patients. Artif Organs 200226:492-6.性的病程，以及停药后不再 复发的特徵，都是支持系 Janik J Kopp WC Smith JW 2nd et al. Dose-relatedlevamisole 引起之多发性炎性脑白质病变的诊断;若病 immunologic effects of levamisole in patients with人有追踪脑部磁振造影，新的病灶暗示病人较像多发 cancer. J Clin Oncol 199311:125-35.性硬化症，而慢慢消失的病灶则暗示为 levamisole 引 Sun A Chiang CP Chiou PS et al. Immunomodula-起之多发性炎性脑白质病变。在本病例中， 有清楚的 tion by levamisole in patients with recurrent aphthous药物接触史，无发烧及 脑膜炎现象，以及治疗后无再 ulcers or oral lichen planus. J Oral Pathol Med 1994发之 神经学症状，都使我们的诊断更加确定。 23:172-7. Levamisole 引起之多发性炎性 脑白质病变治疗主 Moertel CG Fleming TR Macdonald JS et al. Leva-要著眼於压抑 不正常的免疫反应。静脉注射高剂量之 misole and fluorouracil for adjuvant therapy of resectedmethylprednisolone 或 adrenocorticotropic hormone 均可 colon carcinoma. N Engl J Med 1990322:352-8.看到效果， 717 临床上的进步通常在治疗后几天内出 Scully RE Mark EJ McNeely WF et al eds. Case现，大部份的病人可达到部份的神经学 恢复，仅极少 records of the Massachusetts General Hospital. Case数病人可完全无后 遗症，6目前尚未有致死病例报告。 24-1999. Neurologic disorder in a 65-year-old man另外在本病例中，应用了血浆交换治疗而有显著的进 after treatment of colon cancer. N Engl J Med 1999步，一般认为是由於血浆交换治疗可移除体液免疫 341:512-9.humoral immunity在 levamisole 引起之多发性炎性脑 Wu VC Huang JW Lien HC et al. Levamisole-白质病变扮演之角色，包括抗髓鞘抗体anti-myelin induced multifocal inflammatory leukoencephalopathy-antibodies、细胞激素cytokines、以及其 他使单核免 clinical characteristics outcome and impact of treatment 多发性炎性脑白 质病变 239 in 31 patients. Medicine 200685:203-13. Hwang YH Suh CK Park SP. Multifocal inflammatory Kimmel DW Wijdicks EF Rodriguez M. Multifocal leukoencephalopathy: use of thallium-201 SPECT and inflammatory leukoencephalopathy associated with leva- proton MRS. J Korean Med Sci 200318:621-4. misole therapy. Neurology 199545:374-6. Israel ZH Lossos A Barak V et al. Multifocal demy- Liu HM Hsieh WJ Yang CC et al. Leukoencepha- elinative leukoencephalopathy associated with 5-fluoro- lopathy induced by levamisole alone for the treatment uracil and levamisole. Acta Oncol 200039:117-20. of recurrent aphthous ulcers. Neurology 2006671065- Savarese DM Gordon J Smith TW et al. Cerebral 7. demyelination syndrome in a patient treated with 5- Borgers M. The cytochemical application of new potent fluorouracil and levamisole. The use of thallium SPECT inhibitors of alkaline phosphatases. J Histochem Cytochem imaging to assist in noninvasive diagnosis-a case report. 197321:812-24. Cancer 199677:387-94. Meyer J Rauh J Galla HJ. The susceptib.