雌激素替代治疗与冠状动脉钙化——来自妇女健康研究（WHI）的最新研究结果

雌激素替代治疗与冠状动脉钙化——来自妇女健康研究（WHI）的最新研究结果 雌激素替代治疗与冠状动脉钙化——来自 妇女健康研究(WHI)的最新研究结果 国际内分泌代谢杂志2O07年7月第27卷第4期 InternJEndocrinolMetab,Julv2007,Vol27,No.4 雌激素替代治疗与冠状动脉钙化 —— 来自妇女健康研究(WHI)的最新研究结果 郑少雄杨小清 新英格兰医学杂志于2007年6月21日发了 妇女健康研究(Wil1)和Will一冠状动脉钙化研究 (CACS)研究组Manson和Allison等署名的文章,题 目是"雌激素治疗与冠状动脉钙化",该杂志还同时 刊登了编者Mendelsohn和Karas的述评LlJ.在雌激 素治疗后平均7.4年和l临床试验结束后1.3年, Will—CACS研究者对子宫切除术治疗的1046名妇女 (50,59岁)进行了心脏CT检查并检测冠状动脉钙 化分数.结果表明,接受雌激素?台疗妇女的冠状动 脉钙化分数(83.1)显着低于接受安慰剂治疗的妇女 (123.1)(P=0.02).调整冠状动脉危险因素后,与 安慰剂组相比,冠状动脉钙化分数>0,?10和?100 的雌激素治疗组的优势比(OR)分别为0.78(95% 1.04),0.74(95%C10.55,0.99),0.69 C10.58, (95%C10.48,0.98).具有至少80%依从性的妇 女中,雌激素治疗组与安慰剂组相比,OR值分别为 0.64(P=0.01),0.55(P<0.001)和0.46(P: 0.001).在意向性处理(Intention—to.treat,I1rr) 中,冠状动脉钙化评分大于300者,其OR值为0.58 (P=0.03),在具有80%依从性的妇女中为0.39 (P:0.004).该文的结论认为,入选的50,59岁服 用雌激素的妇女,其冠状动脉钙化的斑块负荷较服 用安慰剂者降低.但是研究者强调,雌激素具有复 杂的生物学作用,可能通过多种途径影响心血管事 件的危险因素_2j. 众所周知,Will是一项大样本,随机,安慰剂对 照的由美国国立卫生研究院(NIH)资助的l床试 验,长达15年,试验的目的是研究雌激素替代治疗 对达到l临床终点的绝经后妇女心脏病,乳腺疾病,结 肠癌和骨折的影响.该项研究纳入了50,79岁的 161000名妇女.试验分为两组,一组使用雌激素加 孕激素治疗,另一组单独应用雌激素.因为服用雌 激素加孕激素比对照组发生更多的心血管事件,中 作者单位:300211天津医科大学第二医院内分泌代谢病科 ? l临床热点话题? 风和静脉栓塞,第一组试验在5.6年时提前终止. 该项研究结果令人吃惊,因为多数l临床研究结果表 明,激素替代治疗可使心血管获益.然而这项试验 并没有带来预期的心血管受益的结果.激素替代治 疗对心脏病有害还是有益,在医学界引起了广泛的 置疑和争议.更令人注目的是,2004年Will一结合马 雌激素(CEE)试验显示,仅应用雌激素并不增加心 血管事件的发生,同时提示雌激素对年龄50,59岁 妇女的心脏病有益,但是在确切答案出来之前研究 就过早的终止了.2007年4月,Rossouw等l3J对Will 研究的结果进行再分析,10739例接受子宫切除的 妇女随机服用CEE和安慰剂,16608例没有接受子 宫切除的妇女随机服用CEE+甲基孕酮和安慰剂. 结果表明,绝经后10年内开始激素替代治疗者,冠 心病的风险比(HR)为0.76,95%C10.50,1.16;绝 经后10,19年开始治疗的妇女,HR为1.10,95%C1 0.84,1.45;绝经20年后开始治疗者,冠心病的HR 为1.28,95%CI1.03,1.58(P=0.02).该研究结 果提示,绝经后即给予激素替代治疗,可减少冠心病 的风险.在W/-//的两组试验中,50,59岁的妇女与 安慰剂相比,雌激素或雌激素加孕激素治疗会减少 任何原因的死亡.NIH在2007年4月3日还为此发 布新闻指出,雌激素治疗在绝经后应用越晚,冠心病 的风险就越大.但还强调,雌激素有增加中风和血 凝的风险.即使在绝经后10年内服用雌激素加孕 激素治疗,还有增JJH~L腺癌的风险. Will—CACS进一步明确了WHI—CEE研究中提到 的在50,59岁妇女中雌激素替代治疗的潜在心血 管益处.WHI—CACS的研究清晰并且惊人:随机给 予雌激素治疗的妇女与给予安慰剂的妇女相比,冠 状动脉钙化的发生明显减少.Will—CACS研究的 1046名妇女的平均年龄55岁,在11年前接受外科 手术导致绝经,并且应用雌激素治疗平均7.4年. I1TI1分析的结果显示雌激素治疗使冠状动脉钙化减 少42%(P=0.03),并且在信赖雌激素治疗的患者 附录4—5 国际内分泌代谢杂志2007年7月第27卷第4期InternJEndocrinolMetab,J山 2007,Vol27,No.4 中减少更加显着(61%,P=0.OO4).此研究结果支 持了较年轻绝经妇女应用雌激素有保护心脏的作 用,与基础和动物实验的结果相一致.WHI—CACS 的研究也与最近WHI的分析相一致,即绝经年龄为 5O一59岁或绝经小于1O年的妇女与绝经大于1O年 的妇女相比,激素替代治疗会导致更少的冠心病的 发生.更值得重视的是,最近的WHI研究中,年轻 时即给予激素替代治疗的女性总的死亡率明显减少 (达30%),而且并没有明显的不良反应. WHI—CACS和其他最近的WHI研究都支持激素 替代治疗的"时问假说"(timinghypothesis),在动脉粥 样硬化发展到晚期之前给予激素替代治疗可以阻止 粥样硬化进一步发展.但随着血管的老化和粥样斑 块的增多,血管对激素替代治疗的反应发生改变. 随着动脉粥样硬化的进展,雌激素受体在血管中的 表达水平可能不同.WHI—CACS的研究结果提示, 激素替代治疗可以抑制血管钙化.这就使人联想 到,早年曾有报道服用雌激素加孕激素的绝经后妇 女,糖尿病的患病率低于未用激素替代治疗的妇女. WHI的研究结果表明,单独应用雌激素的妇女糖尿 病的患病率(8.3%,97/4787)低于安慰剂组(9.3%, 455/4887).服用雌激素1年后,血糖和胰岛素水平 低于安慰剂组,但无统计学意义【引. 雌激素的血管效应非常复杂,多年来人们一直 认为雌激素的心血管效应是通过改变系统性因素发 挥作用的.雌激素受体维持正常的血管功能,同时 保护血管免受损伤和粥样硬化的发生.WHI—CACS 研究和WHI研究中的雌激素替代治疗的时间分析 证实,应用激素替代治疗来缓解绝经症状完全可行. 在早期WHI试验结果中应用激素替代治疗来减少 冠心病事件出现的失败结果主要缘于研究对象为年 龄较大的女性,而这些老年女性在临床实践中很少 考虑应用激素替代治疗.WHI—CACS和其他最近的 研究支持雌激素能降低5O一59岁妇女冠心病风险 的假设,这个结果澄清了人们的疑惑. 尽管有上述的结果,但是应该强调的是,激素替 代治疗还不能作为阻止女性心血管疾病进展的手 段,其对心血管疾病的作用还有待进一步研究证实. 参考文献 1MendelsohnME,KarasRH.HRTandtheyoungatheart.NEndJMed, 2007.356:2639.2641. 2Manson肛,心sonMA,Rossouw肛,eta1.Estrogenther~yandCOrO. nary.artreycaleifieation.NEnglJMed,2007,356:2591.2602. 3Rossouw肛,PrenticeRL,Ma/Ison肛,eta1.Postmenopausalhormone therapyandriskofcardiovasculardiseasebyageandyearssince menopause.JAMA,2007,297:1465.1477. 4BondsDE,I丑sserN,QiL,eta1.neeffectofconjugatedequineoestro— genondiabetesincidence:theWomenSHealthInitiativerandomisedtri. a1.Diabetolo~ia,2006,49:459_468. (收稿日期:2007一Cr7.o5) 2007年糖尿病新进展学习班将举办 ? 消息? 2007年全国糖尿病新进展学习班由中华医学会主办,拟于2007年8月22日至8月26日在北京举办,共 5天,学习期满授予学员中华医学会工类继续教育学分. 内容:糖尿病病因;发病机制;诊断标准与分型;糖尿病和妊娠;老年糖尿病;儿童糖 尿病;营养及饮食治 疗;口服降糖药;胰岛素治疗;胰岛素泵的应用;急性并发症;视网膜病变;糖尿病肾 病;神经系统并发症;大血 管病;糖尿病足;糖尿病合并高血压,高血脂的诊断与治疗. 主讲人:陆菊明,潘长玉,杨文英,迟家敏,巩纯秀,郭晓蕙,吕肖峰,许樟荣,尹士男,叶平教授等. 报名办法:请将详细的通讯地址填写清楚后寄到:北京市东城区东四西大街42号中华医学会网络部 丛凤娟包文婕收,邮编:100710,信封请注明:"糖尿病班". 电话:(010)86063275,86063573,85158413传真:010—86063573 E—mail:congfj@ciila.org.cn或cmawlb@163.corn.(可电话报名索取正式通知). 附录4—6 中华医学会网络部 二oo七年六月一日