【疾病名】马方综合征

【疾病名】马方综合征 【疾病名】马方综合征【英文名】Marfan syndrome【缩写】【别名】Marchesani 综合征;马凡综合症;先天性中胚层发育不良;肢体细长症;蜘蛛指征;Marfan’s syndrome;马凡综合征;马方综合症【ICD 号】I77【概述】 马方综合征也有先天性中胚层发育不良、Marchesani 综合征、蜘蛛指征、肢体细长症之称。其特征是周围结缔组织营养不良、骨骼异常、内眼疾病和心血管异常，是一种以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病。最早是由Marfan1896报道 1 例 5 岁女孩，生有特殊纤细且长的四肢。至 1902 年，Achard 将这种体征称为蜘蛛指。Salle1921曾解剖 1 例患有本综合征的婴儿，发现新言部孜幢铡,?1931 年，Weve 确认本综合征为显性遗传性疾病，并认为系中胚层组织发育异常所致。1943 年 Baer 报道指出，本综合征多合并有各种先天性心血管畸形，并认为成年人也可发生本综合征。【流行病学】 1955 年 McKusick 报道和分析 50 个家系 105 名病人的骨骼、眼及心血管损害，强调为遗传性疾病。其特征是外显率高，现度不一，主要累及骨骼、眼、心血管系统及硬脊膜膨出的结缔组织常染色体显性遗传病。此病在欧美国家的患病率约为 40/100 万,60/100 万，按此推算美国就有 2.5 万,3 万名患者;按人群调查，在中国的发病率为 127/100 万，较欧美国家高，推算我国就有 16.5 万患者。【病因】 本病呈常染色体显性遗传，Dietz 等1991通过家族的连锁分析，将本病 ?基因定位于 15q ,q 。在人体很多组织如心内膜、心瓣膜、大血管、骨骼等处，均有硫酸软骨素 A 或 C 等黏多糖堆积，从而影响了弹力纤维和其他结缔组织纤维的结构和功 1982提出，主动脉弹性蛋能，使相应的器官发育不良及出现功能异常。Abraham 等 白有异常，桥粒蛋白和异桥粒蛋白减少，而赖氨酰残基相应增加，是该病的主要改变。病人尿中羟脯氨酸排泄量有增高，血中黏蛋白和黏多糖也增高。【发病机制】 通过家族的连锁基因定位显性遗传，可以从病人尿中羟脯氨酸排泄量增多来证明，本病为弹力纤维缺损，亦即胶原代谢异常。结缔组织纤维是机体组织结构中很重要的成分，因此，当它发生异常时，便会影响全身的脏器中胚层组织，尤以骨骼和心血管系统更为显著。在蜘蛛指以及凹陷的胸部或舟状胸部都表示了四肢管状骨、手指和肋骨纵轴过度增长，可能是由于骨膜纤维成分缺陷的结果。在主动脉和肺动脉中层有酸性黏多糖沉积。本病有家族倾向，呈常染色体显性遗传。 病理:肉眼改变有眼的异常，升主动脉扩张，慢性主动脉夹层瘤形成，心脏瓣膜呈黏液性水肿性改变，瓣膜呈气球形，腱索增粗，心脏肥大和二尖瓣钙化以及皮纹异常等。本综合征的病理改变以心血管系统最显著，并具有代表性。显微镜下可见有主动脉中层弹力组织稀疏和碎裂，伴平滑肌呈不规则的螺纹状改变，胶原量增加，并可见有异染性物质呈囊状空泡散在分布于中层。主动脉夹层瘤形成者，显示为囊状中层坏死和弹力纤维中度变性，伴以平滑肌束紊乱。主动脉瓣的组织病理改变为正常结构破坏和丧失，囊状变性和组织纤维细胞丧失。皮肤的病理改变表现为有空泡状退行性变及弹力纤维排列紊乱。关节滑膜改变也是弹力纤维变性、胶原增多及异染性物质呈散在性囊状分布。【临床表现】 1.骨骼病变 是主要的病变，而且是易提示诊断的表现，发生率 80,97.2。 1身材瘦高，四肢细长，尤其是前臂和大腿:?身高多,180cm;?指距,身高双手平伸，两中指距离,身高,7.6cm，有诊断价值;?下半身从耻骨联合到足底,上半身从头顶至耻骨联合，其比值,0.92正常人?0.92。 2蜘蛛指/趾样改变:?指趾特别长，呈典型蜘蛛样改变，手与身高之比,11、足与身高之比,15;?拇指征thumb sign:拇指内收，其余 4 指握拳，拇指尖端超出手掌下侧缘，占一 半左右本病病人具有此征;?腕征wrist sign:用一只手握住另一只手的桡骨茎突下方，拇指与小指在不加压条件下可接触，具有此征者占 82;?掌骨指数及指骨指数均增大，正常人掌骨指数metacarpal index,8，本病患者掌骨指数,8.48.4,10.5。?其他指趾异常:可有杵状指、指趾蹼、手掌薄、扁平足。 3头颅骨病变:?头长、面窄、凸腭;?头颅指数,75.9;?双眼距过宽或过窄、下颌长;?齿列不齐、缺智齿等;?双耳前伸或下垂，耳轮菲薄，形似老人。 4胸、脊椎畸形改变:?鸡胸、扁平胸、漏斗胸;?驼背、脊椎侧突或脊椎裂。 2.眼部病变 其发生率在 63.8,68.3。 1双侧晶状体脱位或半脱位，其发生率占眼部病变 83,86.8，全脱位者伴高度近视。 2视网膜剥离、虹膜震颤、白内障发生于病变晚期、斜视、瞳孔缩小、继发性青光眼等。 3.心血管病变 是本病主要临床特征之一。可早至 5 岁、迟至 60 岁发病，呈进行性。临床发生率 38.5,60;病理检查发现的发生率为 95,100，主要病变为主动脉中层坏死、囊样扩张。 1主动脉病变:按其发生率依次为主动脉根部扩张伴主动脉瓣闭锁不全、升主动脉瘤、主动脉夹层分离等。Bowers 认为，伴或不伴有主动脉瓣反流的升主动脉扩张是诊断马方综合征的特征之一;而有主动脉瓣关闭不全者，多为男性，其舒张期杂音与风湿性主动脉瓣关闭不全者的部位不同，多位于胸骨右缘第 2,4 肋间。近年有学者指出，妊娠妇女夹层分离多为马方综合征。 2二尖瓣脱垂:由于二尖瓣黏液样变性，使瓣叶变薄、过长或腱索伸长致二尖瓣脱垂。严重者并发二尖瓣闭锁不全。 3冠状动脉受累:造成心绞痛或心肌梗死。 4其他先天性心血管畸形:如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脐狭窄及扩张等。 5心脏增大、心律失常等。 心血管病变是马方综合征主要死亡原因，占本病死因 70,90。 4.中枢神经系统病变 1硬脊膜膨出:是本病特征之一，以腰骶部硬脊膜膨出为多见，其特点为:?发病率高63,66.7;?与其他三征骨骼畸形、晶状体脱位、主动脉病变的严重程度无一定关系;?多无症状;?需靠 X 线照片、CT/MRI 等检查方可发现;?同时可合并脑膜瘤，系细胞外基质缺陷所致。 2蛛网膜下腔囊肿。 3盆腔脊膜膨出。 5.其他部位 1皮下脂肪稀少，肌肉发育不良。 2关节松弛、膨胀性萎缩纹或皱纹。 3腹股沟疝、脐疝、横膈疝等。【并发症】 1.心血管最可能并发主动脉特发性扩张、主动脉瓣狭窄，主动脉夹层动脉瘤和二尖瓣异常等。 2.眼部病变可并发晶体脱位或半脱位，高度近视、青光眼、视网膜剥离、虹膜炎等。 3.神经系统病变可并发蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤，癫痫大发作。此外，马方综合征病人还可发生脊柱裂、脊柱脊髓膨出、脊髓空洞症。【实验室检查】 基础代谢率低，血清黏蛋白低于正常，尿排羟基脯氨酸增加、黏多糖增加，特别是硫酸胶质 A 或 C 增多，尿中透明质酸过多。 关于 24h 尿羟脯酸的测定有些学者建议作为一项诊断指标，国内同济医科大学的资料 24h 尿羟脯酸正常成人和小儿的结果为24.41?17.02mg，患者包括成人、小儿为44.84?36.12mg 两者差异非常显著。本试验虽特异性较差、敏感性较低，但在除外可影响尿羟脯氨酸检查值的疾病和其他因素的前提下，若其值明显增高对诊断有意义。【其他辅助检查】 1.X 线检查 1指骨细长。 2掌骨指数测定，即右手第 2,5 掌骨长宽之比。正常为 5.5,8.0;8.1,8.3 提示可能诊断，?8.4 确诊本病。 3指骨指数测定，即右手环指近端指骨长宽之比，女,4.6、男,5.6，可以诊断本病。 4主动脉根部宽度明显扩张。主动脉逆行造影示升主动脉呈花瓶样扩张、左室增大。 2.超声心动图 国内报道诊断符合率 92.3。 1主动脉根部扩张:按 Brown 等的:?主动脉宽度,22mm/m 体表面积;?实测 主动脉内径,37mm;?左房主动脉内径,0.7cm;具备 3 项中的 2 项者可诊断本病。 2主动脉瓣关闭不全征象。 3二尖瓣脱垂征象及二尖瓣闭锁不全征象。 4有主动脉夹层分离者可发现相应征象。 5其他心血管畸形。 3.CT 和或 MRI 检查 可以明确发现有无主动脉病变、血管壁厚度、主动脉夹层分离及撕裂、管腔内闭塞等。 4.裂隙灯检查 可以发现晶状体脱位。【诊断】 1.本综合征的诊断依据为 1特殊骨骼变化，即管状骨细长，尤以指、掌骨为著。骨皮质变薄、纤细，呈蜘蛛指样改变。 2先天性心血管异常。 3眼部症状。 4家族史。 以上临床 4 项标准中有 3 项者即可确诊，在前 3 项中仅出现 2 项改变即可诊断为不完全型马方综合征。 2.Mckusick1995将马方综合征的心血管异常列为 1主动脉扩张升主动脉、降主动脉，主动脉夹层瘤，主动脉瓣狭窄，动脉导管未闭。 2肺动脉异常肺动脉扩张、肺动脉瘤。 3间隔缺损房间隔缺损、室间隔缺损。 4瓣膜异常和伴有亚急性细菌性心内膜炎。【鉴别诊断】 本病须与以下疾病相鉴别:?同型胱氨酸尿症;?风湿性主动脉瓣关闭不全;?家族性二尖瓣脱垂或主动脉瓣脱垂;?家族性主动脉瓣环扩张;? 治疗原则 防治心血管并发症，内科先天性挛缩性蜘蛛样指趾等鉴别。【治疗】 1. 对症支持治疗，有条件时外科治疗。 2.治疗措施 目前尚无特殊治疗方法。 1一般治疗:?避免剧烈运动;?防治感染;?补足大量维生素 C，这对脯氨酸、赖氨酸羟化形成胶原有益。 2内科防治并发症:?同化雄激素，以促进蛋白合成，防止结缔组织损害。可口服去氢甲基睾丸素methandrostenolone5mg，1 次/d，长期使用。?无心力衰竭者可用 β 受体阻滞药，以减轻升主动脉压力、防治 Q-T 间期延长和室性心律失常。口服普萘洛尔propranolol10mg/次，3 次/d;口服美托洛尔betaloc12.5,50mg/次，2,3 次/d。?积极防治心力衰竭和心律失常。?防治眼部病变。 3外科手术治疗:手术指征:?严重主动脉瓣闭锁不全或二尖瓣闭锁不全者，?主动脉夹层分离或动脉夹层分离者，?合并其他先天性畸形者，?眼部病变等，可酌情纠正或争取早期手术。【预后】 马方综合征的自然经过，尽管病变发展速度个体差异很大，但总体看来预后险恶。据 Mardoch 等调查，有 1/3 的马方综合征患者死于 32 岁以前，2/3 死于 50 岁左右。1995 年 Sileveman 马方综合征平均年龄仅 40 岁。死亡的主要原因绝大多数是心血管病变造成的。最常见的是主动脉瘤破裂、心包压塞或主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂而致的心力衰竭或心肌缺血、严重的心律失常。【预防】 1.马方综合征的药物治疗，主要目的是减缓或推迟心血管病变的发生，防治室性心律失常。 2.定期的随访复查，终身应用 β 受体阻滞药。 3.限制大运动量的体育活动可以减缓和延迟心血管病变的发生和发展。